Brugada综合征3

通过膜去极化激活电压敏感性钙通道会触发关键的细胞反应，例如收缩，分泌，兴奋和电信号传导（Tsien等，1991）。电压敏感钙通道产生的L型电流被1,4-二氢吡啶（DHP）衍生物阻断；因此，负责这些电流的通道称为DHP敏感通道。骨骼肌DHP敏感的钙通道是5个亚基的复合物：α-1，α-2，β，γ和δ。来自心肌和大脑的DHP敏感钙通道具有不同于骨骼肌通道的药理和电生理特性。Powers等（1991）分离了人CCHL1A1基因的克隆并对其进行了部分测序。

细胞遗传学位置：12p13.33
基因座标（GRCh38）：12：1,969,551-2,697,949

电压依赖性钙通道由4个重复域（I至IV）组成，每个域至少包含6个跨膜区域（S1至S6），并且这4个域通过可变长度的接头连接。通过对人心脏进行PCR，然后进行序列分析，Perez-Reyes等人（1990年）确定了CACNA1C的3个变体，他们将其称为CACH2。这些变体在IVS3的序列和IVS3与IVS4之间的接头大小上都不同。

Soldatov（1992）在人类成纤维细胞CACNA1C中鉴定了4个分子多样性位点，他们将其称为HFCC。这些涉及编码跨膜片段IIS6，IIIS2和IVS3的区域中的三个对通道门控非常重要，第四个位于C末端。

舒尔茨等（1993）通过筛选人心脏cDNA文库获得了编码CACNA1C的全长cDNA。推导的2,180个氨基酸蛋白的分子量为243.6 kD。CACNA1C包含5个蛋白激酶A（请参阅176911）磷酸化位点和4个假定的N-糖基化位点。人和兔的CACNA1C在跨膜区域具有几乎100％的同源性。人心脏中的显性同工型包含具有潜在CAMK2（参见607707）共有序列的71个氨基酸插入物。Northern印迹分析在心脏中检测到9.4kb的转录物。

Blumenstein等（2002年）确定了人类心脏中的2个CACNA1C转录本，这些转录本利用其他第一外显子1a或1b。外显子1a编码46个氨基酸的N末端片段，外显子1b编码16个氨基酸的N末端片段。

通过核糖核酸酶保护试验，Saada等（2003）发现所有检查的包含平滑肌的组织（膀胱，胎儿主动脉，肺和肠）利用外显子1b表达CANCA1C转录本。仅膀胱和胎儿主动脉也利用外显子1a表达转录本。结肠肌细胞和冠状动脉平滑肌细胞的原代培养也主要表达外显子1b的转录本。

▼ 基因结构
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Soldatov（1994）通过对基因组和cDNA克隆以及PCR产物进行DNA测序研究了CACNL1A1基因的基因组组织。该基因跨越人类基因组的估计150 kb，由44个不变外显子和6个替代外显子组成。来自人成纤维细胞和海马体的cDNA克隆数据表明，由于CACNL1A1初级转录本的可变剪接位点，存在多个异质性区域。此外，Southern印迹，然后进行部分测序表明，L型Ca（2+）通道至少3个不同的同工型。Soldatov（1994）提出，人类L型Ca（2+）通道是通过产生多个mRNA剪接变体（其中一些以组织特异性方式）以及通过表达不同的基因同工型而受到遗传调控的。

Blumenstein等（2002年）确定了一个替代的5-prime外显子1a，位于CACNA1C基因中替代外显子1b上游约80 kb。Saada等（2003）证明外显子1a和1b具有单独的功能性上游启动子。

▼ 测绘
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通过构建基于人CCHL1A1序列的寡核苷酸，并在PCR中使用它们以在人鼠体细胞杂种中特异性扩增该人基因，Powers等人（1991）将CCHL1A1基因分配给12pter-p12。Powers等人使用二核苷酸重复序列进行CEPH家族连锁分析（1992）将任务范围缩小到12pter-p13.2。数据将CACNL1A1放置在PRB1的远端（180989）。通过研究体细胞杂种，Sun等（1992）同样分配了CACNL1A1基因到12pter-p13。

舒尔茨等（1993）通过研究12p体细胞杂交作图小组和荧光原位杂交将CCHL1A1基因定位于12p13.3。

研究2个含有间皮瘤的der（12）或der（X）的体细胞杂种，其中t（X; 12）（q22; p13）易位是唯一的染色体变化，并基于基因组序列（Aerssens）应用PCR分析等（1994）将CACNL1A1基因定位在12p13断点和VWF的远端（613160）。

▼ 基因功能
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舒尔茨等（1993）发现在非洲爪蟾卵母细胞中表达的CACNA1C在去极化时产生大的内向Ba（2+）电流。通道打开的可能性取决于电压，单通道分析显示出类似天然的药理作用和通道特性。

Soldatov等（1997）在非洲爪蟾卵母细胞中表达了3种人类海马CACNA1C变体。3个变体对DHP高度敏感，但在选通特性上显示出很大差异。在细胞质尾巴中跨越氨基酸1572至1651的片段定义了通道失活率，失活的Ca（2+）依赖性成分和失活的电压依赖性成分。

Klockner等（1997）在非洲爪蟾卵母细胞和人类胚胎肾细胞中表达了3种心脏CACNA1C剪接变体，它们编码具有不同C末端的蛋白质。这些通道在诱导的钙通道电流的动力学和电压依赖性方面显示出不明显的差异。

通过在非洲爪蟾卵母细胞中表达，Blumenstein等（2002年）发现一种蛋白激酶C（参见176960）激活剂增强了含有46个氨基酸N端片段的心脏CACNA1C同工型的通道活性。具有交替的16个氨基酸的N末端片段的CACNA1C被抑制。

钙进入神经元的模式在确定激活哪些信号通路并从而确定细胞对钙的反应中起关键作用。通过L型电压激活通道（LTC）流入的钙对于激活转录因子（例如CREB（123810）和MEF2 ）特别有效（请参阅600660）。Dolmetsch等（2001年）开发了一种功能性敲入技术来研究LTC的功能，这些功能将LTC特异地偶联至调节基因表达的信号传导途径。他们发现LTC C末端的异亮氨酸-谷氨酰胺（IQ）基序与钙钙调蛋白结合（114180）对于将钙信号传导至细胞核至关重要。钙钙调蛋白与LTC的结合对于激活Ras /有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）通路是必需的，该通路将局部钙信号从LTC的口传递到细胞核。钙调蛋白在LTC的口中充当局部钙传感器，激活MAPK途径并刺激神经元存活和可塑性必不可少的基因。

为了理解调节每个L型钙通道的钙调蛋白分子的数量与每个通道的局部钙信号的钙调蛋白分子的数量之间的关系，Mori等人（2004年）融合L型钙通道到单个钙调蛋白分子。这些嵌合分子显示单个钙调蛋白分子指导L型通道调节。类似的融合分子被用于估计钙通道附近的局部钙调蛋白浓度。该估计值表明局部钙调蛋白显着富集，好像附近一堆钙调蛋白已准备好增强局部钙进入多种信号通路的转导。

Gomez-Ospina等（2006年）发现，CaV1.2的C端片段被他们称为“钙通道相关转录调节因子”或CCAT，易位到小鼠和大鼠神经元，大鼠心肌细胞和人胚肾细胞的核中。CCAT的核定位既受发育又受细胞内钙变化的调节。CCAT与核蛋白Nono（300084）结合，该蛋白与内源性启动子相关，并调节了多种内源基因的表达，这些基因对于哺乳动物神经元的神经元信号传导和兴奋性很重要。Gomez-Ospina等（2006年）得出结论，电压门控钙通道可以直接激活转录。

Tiwari等（2006年）研究了来自6名血管外科患者的动脉粥样硬化和非动脉粥样硬化切片的血管平滑肌细胞（VSMC）。在非动脉粥样硬化区域的VSMC中，RT-PCR分析显示，CACNA1C转录本的组成成分以外显子21和41A存在为特征，而在受动脉粥样硬化影响的VSMC中，CACNA1C的表达减少，CACNA1C剪接变体被唯一的外显子22取代。缺少外显子41A的同工型。通道剪接变体的电生理研究表明，与动脉粥样硬化相关的CACNA1C亚基的分子重塑导致失活的动力学和电压依赖性，失活的恢复和Ca（2+）电流的下降。Tiwari等（2006年）提示动脉粥样硬化炎症产生的细胞因子表达的局部变化会影响人动脉中CACNA1C基因的选择性剪接，从而导致CACNA1C通道的分子和电生理重构。

迪克等（2008年）表明，N瓣钙调蛋白（114180）调节的空间钙离子选择性并非始终是全局的，但可以通过通道氨基末端（NSCaTE）中N端空间的新型钙离子/钙调蛋白结合位点来切换钙离子转化元素）。本地Ca（v）2.2通道缺少此元素，并显示具有全局选择性的N瓣调节。在将NSCaTE引入这些通道后，空间钙离子选择性从全局分布转换为局部分布。鉴于这种影响，迪克等（2008年）研究了自然包含NSCaTE的Ca（v）1.2 / Ca（v）1.3通道，发现它们的N瓣选择性确实是局部的。破坏该元素会产生整体选择性，从而确认了NSCaTE的天然功能。因此，迪克等（2008）得出结论，高级Ca（v）1和Ca（v）2通道同工型之间的空间选择性差异可以通过存在或不存在NSCaTE来解释。除了功能作用外，NSCaTE在通道氨基末端的位置表明钙调蛋白可以桥接通道的氨基末端和羧基末端。最后，NSCaTE的模块性为理解整体钙离子选择性的基础提供了实用的手段。

Park等（2010）发现基质相互作用分子-1（STIM1; 605921）是储存液操作的钙通道的主要激活剂，直接抑制去极化诱导的电压门控钙通道Ca（v）1.2的打开。STIM1通过其钙释放激活的钙激活域绑定到Ca（v）1.2的C末端，急性抑制门控，并导致从膜通道的长期内在化。Park等（2010）总结说，他们的结果为STIM1建立了一个未知的功能，并提供了分子机制来解释细胞中这两个通道的相互调节。

Wang等（2010年）揭示了普遍存在的钙敏感STIM蛋白介导的Orai通道（参见610277）和Ca（v）1.2通道之间的调控联系。通过存储耗尽或突变修饰的STIM1激活可在激活存储操作（Orai）通道的同时强烈抑制电压操作钙（Ca（v）1.2）通道。这两个动作均由STIM1的短STIM-Orai激活区（SOAR）介导。STIM1与Ca（v）1.2通道相互作用，并位于同时包含Ca（v）1.2和ORAI1通道的内质网/质膜离散连接处。因此，STIM1与迄今认为可孤立运行的2个主要钙通道相互作用并相互控制。Wang等（2010年） 结论认为，这种对广泛表达的Ca（v）1.2和Orai通道的协调控制对可激发和不可激发细胞中钙信号的产生具有重要意义。

Liu等人使用大鼠心室肌细胞的原代培养（2014）发现人类KCNE2（603796）与Cav1.2共免疫沉淀并与Cav1.2共定位，主要位于横管。KCNE2的过表达降低了Cav1.2的电流强度，并稍微改变了其门控和动力学特性，但对Cav1.2的转运或膜定位没有影响。内源性Kcne2的敲低增加了Cav1.2依赖性钙电流。KCNE2与Cav1.2的N端抑制模块共纯化，并且似乎增加了其抑制功能。

刘等（2020）确定了β-肾上腺素能激动剂刺激电压门控钙通道的机制。刘等（2020）在小鼠心脏中表达与抗坏血酸过氧化物酶缀合的α-1C或β-2B亚基，并使用多重定量蛋白质组学来追踪CaV1.2附近的数百种蛋白质。他们观察到钙通道抑制剂Rad（179503）在CaV1.2微环境中富集，但在β-肾上腺素能刺激过程中被耗尽。Rad上特定丝氨酸残基的蛋白激酶A（参见176911）进行的磷酸化作用降低了其对β亚基的亲和力，并减轻了CaV1.2的组成型抑制作用，这被视为通道开放可能性的增加。Rad或其同源物Rem（610388）在HEK293T细胞中也赋予CaV1.3（CACNA1D的刺激; 114206）和CaV2.2（CACNA1B; 601012通过蛋白）激酶A，揭示一种进化上保守的机构使得在电压门控钙通道赋予肾上腺素能调制。

▼ 生化特征
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钙诱导的钙释放是大多数细胞用来放大钙信号的一般机制。在心脏细胞中，这种机制在质膜中的电压门控L型钙通道（LCC）和肌浆网中通常称为利阿诺定受体（参见180901）的钙释放通道之间起作用。钙通过LCC的流入穿过细胞表面和肌质网膜形成的大约12 nm的裂缝，并激活相邻的利阿诺定受体以钙火花的形式释放钙（Cheng等，1993）。Wang等（2001年）确定了LCC和利阿诺定受体之间偶联的动力学，保真度和化学计量。他们表明，LCC的单次打开会产生局部钙信号，称为“钙小火花”，可触发约4至6个利阿诺定受体产生钙火花。LCC和利阿诺定受体之间的偶联是随机的，可以通过偶联潜伏期的指数分布来判断。成功触发火花的小火花比例小于1，并且以使用相关的方式下降。

▼ 分子遗传学
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蒂莫西综合症

蒂莫西综合征（TS; 601005）的特征在于多器官功能障碍，包括致死性心律不齐，手指和脚趾的织带，先天性心脏病，免疫缺陷，间歇性低血糖，认知异常和自闭症。Splawski等（2004年）表明，在所有可用的患者中，TS是由CACNA1C基因中相同的从头gly406-arg（G406R; 114205.0001）突变引起的。他们发现CACNA1C在受TS影响的所有组织中都有表达。Splawski等（2004年）指出这可能在多种细胞类型中诱导细胞内Ca（2+）超负荷。他们指出，在心脏中，长时间的Ca（2+）电流会延迟心肌细胞的复极化并增加心律不齐的风险，这是TS死亡的最终原因。这些发现建立了CACNA1C在人类生理和发展中的重要性，并暗示了自闭症中的Ca（2+）信号传导。

Splawski等（2005年）描述了2个具有严重TS变异但无句法的个体，他们在CACNA1C基因第8外显子中发现了新的错义突变（参见114205.0001和114205.0002）。CACNA1C具有由2个互斥的外显子8和8A编码的剪接变体。作者发现外显子8剪接变体在心脏和大脑中高度表达，约占CACNA1C mRNA的80％。在功能研究中，第8外显子的两个突变导致通道失活减少，从而导致维持去极化的L型钙电流。计算机模型显示出心肌细胞动作电位的延长和去极化后的延迟，这是增加心律失常风险的因素。Splawski等（2005年） 结论认为，CACNA1C外显子8和8A的功能获得突变引起TS的不同形式。

布鲁加达综合症

Antzelevitch等（2007）筛选了临床连续诊断为Brugada综合征的82个先证者中16个离子通道基因的突变。在谁表现出缩短的QT间期的间隔小于或等于360毫秒（参见BRGDA3，2个布鲁格达先证者611875），他们确定杂合性在CACNA1C基因（突变114205.0003和114205.0004）。

长期QT综合征8

通过在一个大型多代家族中基于三重基因的全外显子组测序，孤立出长QT综合征（LQT8; 618447），而在已知致病基因中没有突变，Boczek等（2013年）确定了CACNA1C基因（P857R; 114205.0005）的错义突变的杂合性，该突变与家庭中的疾病分开。通过对102例无分子基础的LQT无关患者的CACNA1C基因进行测序，Boczek等（2013）鉴定了3名在CACNA1C基因中具有杂合错义突变的患者（参见，例如114205.0006至114205.0007）。

Fukuyama等通过筛选278名日本LQT先证者，他们对已知致病基因的突变阴性（2014）在7个先证者中鉴定了5个新的CACNA1C变体（参见，例如，R858H，114205.0008和A582D，114205.0009）。NHLBI外显子组变异服务器数据库和250个日语对照中的500个参考等位基因中没有这些变异。

Wemhoner等人通过对540个具有LQT的先证者中的LQT8基因进行Sanger测序（2015年）确定了6名患者的CACNA1C基因具有杂合突变（参见，例如I1475M，114205.0010）。突变与家族中的表型分离。

在具有LQT8的5代欧洲家庭的受影响成员中，Gardner等人（2019）确定了CACNA1C基因中R858H突变的杂合性，该突变先前由Fukuyama等人鉴定（2014）在日本患者中。

排除研究

O'Brien等（1995）发现在恶性高热的这个基因的几个功能部分（II-III环或IS3 / IS3-IS4部分）中没有缺陷。

▼ 动物模型
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Valenzuela等（1997）通过同源重组产生了缺乏两种形式的Go-α的敲除小鼠（139311），并研究了Go-α-/-小鼠和对照中心肌钙通道的毒蕈碱调节。两组异丙基肾上腺素对L型电压依赖性钙通道的作用没有差异，但是Go-α-/-组中氨甲酰胆碱的抑制作用几乎被完全消除。这表明，在心脏中，Go-α是从毒蕈碱受体到L型电压依赖性钙通道的信号传递的特殊要求。

使用位置克隆，Rottbauer等（2001）发现，斑马鱼CACNA1C同源物中的突变，他们称为C-LTCC，是造成胚胎致死岛搏动（isl）表型的原因。该突变消除了IsI心肌细胞中的L型钙电流，因此心室无法生长并且是电沉默的。Rottbauer等（2001年）得出结论，通过C-LTCC的钙信号传导可以孤立于收缩调节心脏生长，并且在形成斑马鱼的两个发育室的形式和功能方面起着独特的作用。

Oudit等（2003年）假设在铁超负荷疾病中，心脏中铁的积累取决于通过L型电压依赖性钙通道（LVDCC）（一种混杂的二价阳离子转运蛋白）的亚铁渗透。小鼠铁超负荷与死亡率增加，收缩和舒张功能障碍，心动过缓，低血压，心肌纤维化增加和氧化应激增加有关。用治疗水平的LVDCC阻滞剂（氨氯地平和维拉帕米）治疗可抑制心肌细胞中的LVDCC电流，减弱心肌铁的蓄积和氧化应激，改善生存率，预防低血压，并保留心脏结构和功能。与这些通道在心肌铁摄取中的作用一致，与同窝对照相比，具有心脏特异性过表达的Cacna1c的铁超载转基因小鼠的心肌铁和氧化应激水平高2倍，并且对心脏功能的损害更大。LVDCC封锁再次起到保护作用。Oudit等（2003）得出结论，在铁超载条件下，心脏L型电压依赖性钙通道是铁进入心肌细胞的关键转运因子。

▼ 等位基因变异体（10个示例）：
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.0001天体综合症
CACNA1C，GLY406ARG
通过分析CACNA1C剪接变体，Splawski 等人（2004年）在所有13位提摩西综合征患者中等位基因的1个等位基因中，在外显子8A的核苷酸1216处从头开始G到A的过渡（601005）的DNA样本。这种转变导致了从gly406到arg（G406R）的取代。G406在蠕虫到人等多种物种的其他电压依赖性钙通道中完全保守，并且位于结构域I第六个跨膜片段的C末端。功能分析表明，产生的G406R突变保持了向内的Ca（2+）电流，几乎完全失去了电压依赖性通道失活的电流。在180个种族匹配的对照样本中未发现G406R突变。在一个有2个患病孩子的家庭中，临床上未受影响的母亲因G406R突变而镶嵌。

Splawski 等人在一个6岁时死于严重的蒂莫西综合征（601005）的女孩中，没有组织学特征（2005年）在CACNA1C基因第8外显子中鉴定出G406R突变，类似于先前在第8A外显子中发现的突变（Splawski 等，2004年）。）。发现第8外显子剪接变体在心脏和大脑中高表达（80％的CACNA1C mRNA），与第8A外显子类似突变的患者相比，该患者具有更长的平均QT间隔和更严重的心律不齐。由于严重的心动过缓，她在妊娠38周时剖腹产出生，出生时房室传导阻滞为2：1，QTc为730 ms。尽管在新生儿期接受了植入式起搏器的治疗，但她仍有多次严重的心律失常发作，需要在婴儿期进行心脏复律或复苏。颈交感神经节切除术和在4个月大时放置心室起搏器未能成功减少心律不齐。她还经历了癫痫发作，静态脑病和严重的发育迟缓。她因心室纤颤去世，享年6岁。

埃瑟里奇（Etheridge）等人在患有蒂莫西综合征（Timothy syndrome）的重症婴儿中（2011年）确定了CACNA1C基因中G406R突变的杂合性。先证者受轻度影响的父亲，足部有皮肤症状，QTc延长至480毫秒，但从未经历过晕厥或癫痫发作，对G406R也是杂合的。然而，发现他是该突变的镶嵌体，仅显示突变等位基因的一个次要峰。一位不相关，受中等影响的14岁女孩直到青春期都没有症状，她也镶嵌了G406R，突变等位基因的峰值较小。

变体功能

通过测量转染的HEK293细胞中的全细胞电流，Barrett和Tsien（2008）证明G406R突变有力且选择性地减慢了电压依赖性失活（VDI），同时保留或可能加速了Ca（2+）依赖性失活的动力学（CDI）。VDI和CDI的解离可以通过测量Ca（2+）通道门控电流来进一步证实。此外，CDI并未完全完成，而是稳定在大约50％的水平，这与门控模式的变化以及吸收失活过程的变化一致。

为了探讨CaV1.2通道中的蒂莫西综合征突变G406R对人类心肌细胞电活动和收缩的影响，Yazawa等人（2011年）重新编程从蒂莫西综合征患者的人类皮肤细胞生成诱导性多能干细胞，并将这些细胞分化为心肌细胞。这些细胞的电生理记录和钙成像研究显示，心室样细胞收缩不规则，钙流入过多，动作电位延长，电活动不规则以及钙瞬变异常。Yazawa等（2011年）发现roscovitine（一种增加CaV1.2电压依赖性失活的化合物）可恢复Timothy综合征患者心肌细胞的电和钙信号传导特性。Yazawa等（2011年）得出的结论是，他们的研究为研究人类心律失常的分子和细胞机制提供了新的机会，并为开发治疗这些疾病的药物提供了有力的方法。

.0002妖精综合症
CACNA1C，GLY402SER
Splawski 等人在一名21岁的患有严重的蒂莫西综合征（601005）的人中没有组织学发现。等（2005）在CACNA1C基因的外显子8中鉴定出1204G-A过渡，导致了从gly402到ser（G402S）的取代。发现外显子8剪接变体在心脏和大脑中高表达（80％的CACNA1C mRNA），与外显子8A突变的患者相比，该患者具有更长的平均QT间隔和更严重的心律不齐（请参阅114205.0001））。该患者直到4岁时一直处于健康状态，当时他在玩耍时经历心脏骤停并被诊断出患有长期QT综合征。他继续出现心脏骤停的发作，最终接受了自动除颤器的治疗。在21岁的时候，他仍然经历与夜间恐怖有关的夜间夜间心律失常。比较口腔粘膜和血液中DNA的突变峰，发现该患者是镶嵌患者。作者指出，与其他外显子8突变的患者相比，这可能是其相对较温和的表型（参见114205.0001）。

Hiippala等人在一个患有提摩西综合征的13岁芬兰女孩中（2015年）确定了CACNA1C基因中G402S突变的杂合性。她未受影响的父母没有携带突变。通过下一代测序（NGS）读数计算突变等位基因与正常等位基因的比率，发现先证者是该突变的嵌合体，只有37％的读数代表突变的等位基因，而61％的读数代表正常等位基因。对来自血液和唾液的DNA进行Sanger测序证实了该突变。在两个样品中，突变峰均比正常基因型稍弱，这与NGS检测到的等位基因分布一致。

.0003 BRUGADA综合症3
CACNA1C，GLY490ARG
与Brugada综合征一名41岁的男性的土耳其裔和缩短的QT间期（BRGDA3; 611875），Antzelevitch等（2007年）在CACNA1C基因的第10外显子中发现了杂合的1468G-A过渡，预计会导致该蛋白高度保守区域中结构域I和II之间胞质接头中的gly490-arg（G490R）取代。该先证者还在CACNA1C，P1820L和V1821M中带有2个多态性，分别在114个健康对照者中的31个和27个中发现。在他的两个女儿中也发现了G490R突变，这两个女儿的QTc间隔分别为360和370 ms。QTc间隔较长的女儿还在KCNH2基因中携带了已知的K897T多态性。在中国仓鼠卵巢（CHO）细胞中进行膜片钳实验表明，与野生型相比，突变体通道的电流幅度显着降低，尽管峰值电流处的电压没有变化。共聚焦显微镜显示含有G490R CaV1.2亚基的通道正常转移。在640个种族匹配的对照等位基因中未发现G490R突变。

.0004 BRUGADA综合症3
CACNA1C，ALA39VAL
Antzelevitch等人在欧洲裔的Brugada综合征且QTc间隔缩短的44岁白人男性中（BRGDA3; 611875）（2007）在CACNA1C基因的外显子2鉴定了杂合的116C-T转换，预计导致在蛋白质高度保守的区域的N末端附近ala39对val（A39V）替换。在404个种族匹配的对照等位基因中未发现该突变。CHO细胞中的膜片钳实验表明，与野生型相比，突变体通道的电流幅度显着降低，尽管峰值电流处的电压没有变化。共聚焦显微镜揭示了A39V CaV1.2通道转移中的缺陷。

.0005长QT综合征8
CACNA1C，PRO857ARG
通过在一个大型多代家族中基于三重基因的全外显子组测序，孤立出长QT综合征（LQT8; 618447），而在已知的致病基因中没有突变，Boczek等（2013年）确定了CACNA1C基因中c.2570C-G过渡的杂合性，导致PEST域中的pro857-arg（P857R）取代。该突变与该家族中的疾病隔离，在1000个基因组计划或NHLBI ESP数据库，200个丹麦北京基因组研究所外显子组或另外680个种族匹配的对照中均未发现。该变体的功能研究表明，与野生型相比，峰值电流幅度增加了113％，Cav1.2通道的表面表达增加了，与功能获得一致。

.0006长QT综合征8
CACNA1C，PRO857LEU
通过对一个无症状的15岁男孩的CACNA1C基因进行测序，该男孩被诊断​​患有长QT综合征（LQT8；618447），原因是他的12岁姐姐在睡眠中无法解释的死亡，Boczek等（2013年）确定了c.2570C-T颠换，导致PEST域中的pro857-leu（P857L）取代。在先前确定的致病基因中未发现突变，并且该突变与测试的可用家庭成员（包括未受影响的父亲，受影响的母亲和外婆）中的表型分开。在1000个基因组计划或NHLBI外显子测序项目数据库或680个对照中找不到该变体。没有功能研究的报道。

.0007长QT综合征8
CACNA1C，LYS834GLU
Boczek等人通过对15岁的长QT综合征8（LQT8; 618447）的女孩进行CACNA1C基因测序，该女孩有晕厥的个人病史，QTc为475 ms，并且家族史为阴性（2013）确定了c.2500A-G过渡，导致PEST域中的lys834-glu（K834E）取代。在1000个基因组计划或NHLBI外显子测序项目数据库或680个对照中找不到该变体。没有功能研究的报道。

.0008长QT综合征8
CACNA1C，ARG858HIS（rs786205753）
福山等人在3个日本QT综合征长综合征（LQT8; 618447）的家庭（家庭4、5和6）的受灾成员中（2014年）确定了CACNA1C基因中c.2573G-A过渡的杂合性，导致arg858-his（R858H）取代。功能研究表明，R858H突变体通道中的峰值钙电流显着大于野生型。与野生型相比，R858H通道的激活显示出大约2 mV的负移，而突变型通道的失活显示了大约2 mV的正移，与功能获得效应一致。在NHLBI外显子组变异服务器数据库或250个日语对照的500个参考等位基因中找不到该变异。

Gardner等（2019）确定了CACNA1C基因中c.2573G-A过渡（c.2573G-A，NM_000719.6）的杂合性，导致在长QT的5代欧洲家庭的受影响成员中导致R858H取代。在ExAC数据库中找不到R858H变体。没有进行功能研究。

.0009长QT综合征8
CACNA1C，ALA582ASP
福山等人在一个12岁的女孩和她的母亲患有QT综合征（LQT8；618447）（2014年）确定了CACNA1C基因中c.1745C-A过渡的杂合性，导致ala582-asp（A582D）取代。与野生型相比，A582D突变体通道显示出明显更慢的灭活速度。与野生型相比，突变型A582D通道的失活显示出约2 mV的正移，表明功能获得效应。在NHLBI外显子组变异服务器数据库或250个日语对照的500个参考等位基因中找不到该变异。

.0010长QT综合征8
CACNA1C，ILE1475MET
Wemhoner等人在一个14岁长QT综合征（LQT8; 618447）的女孩中（2015年）确定了CACNA1C基因中c.4425C-G过渡的杂合性，导致ile1475-to-met（I1475M）取代。与野生型相比，I1475M突变显示峰值电流幅度向左移动，表明获得了功能增益效应。