RHO鸟嘌呤核苷酸交换因子10

AHGEF10 是 Rho 鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF） 家族的成员，它与神经形态发生和连接性有关，并通过 GTP 催化结合的 GDP 交换来调节小 Rho GTP 酶的活性（ Verhoeven et al., 2003 ） .

▼ 克隆与表达

通过对从大小分级脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，Nagase 等人（1997）克隆了 ARHGEF10，他们将其命名为 KIAA0294。推导出的 1,121 个氨基酸蛋白与细胞信号蛋白具有显着的相似性。几种组织的 RT-PCR 仅在睾丸、肺、肾和卵巢中检测到相对较弱的表达。

▼ 测绘

通过辐射混合分析，Nagase 等人（1997）将 ARHGEF10 基因定位到 8 号染色体。

▼ 基因功能

通过表达分析，Verhoeven 等人（2003）发现小鼠 ARHGEF10 直系同源物 Gef10 在中枢和外周神经系统中高度表达。序列比较表明，ARHGEF10 信号通路是脊椎动物独有的。作者认为 ARHGEF10 在周围神经的髓鞘发育中起作用。

▼ 分子遗传学

减慢的神经传导速度（NCV）代表了大多数遗传性运动和感觉神经病（HMSN；参见，例如，118200）中的生物学内表型。在一个神经传导速度减慢的家族中（SNCV; 608236 ），但没有其他临床发现，Verhoeven 等人（2003）在 ARHGEF10 基因中 发现了一个杂合突变（ 608136.0001 ）。

▼ 等位基因变体（ 2 示例）：

.0001 神经传导速度减慢，常染色体显性遗传（1 个家族）
ARHEF10，THR332ILE（rs28940281）
查亚等人（2011）指出，ARHGEF10 基因的修订测序表明该突变是 THR332ILE，而不是如前所述的 THR109ILE。

内利斯等人（1998）描述了具有常染色体显性遗传（SNCV; 608236 ） 的运动和感觉神经传导速度减慢的 4 代家族，并且没有外周或中枢神经系统功能障碍的临床症状。在受影响的家庭成员中，Verhoeven 等人（2003 年）在 ARHGEF10 基因的外显子 3 中鉴定出杂合的 326C-T 转换，导致保守区域中的 thr109-to-ile（T109I） 突变。600 条对照染色体中没有突变。

在 HeLa、HEK293T 和鼠雪旺细胞中，Chaya 等人（2011）发现 T332I 突变导致 ARHGEF10 的组成型激活和功能获得，导致与野生型相比细胞收缩时间显着增加。该效应是由 GEF 活性增加引起的，并通过 ROCK1（ 601702 ） 介导。与野生型相比，用突变转染的雪旺氏细胞的形态发生了改变，细胞过程缩短。

.0002 意义不明的变体
AHGEF10、ARG338THR
该变体被归类为意义未知的变体，因为它对周围神经病变和神经传导速度降低的贡献尚未得到证实（ 608236 ）。

Hoyer 等人在一名挪威患者中，散发性周围神经病变与轴索 Charcot-Marie-Tooth 病一致且神经传导速度降低（2014）在 ARHGEF10 基因中发现了一个杂合的 c.1013G-C 颠换，导致 arg338 到 thr（R338T） 取代。该突变被归类为可能致病，但未进行功能研究。该患者是从 59 个患有 CMT 的家庭中确定的，这些家庭使用涉及各种神经病变的定制候选基因组通过下一代测序进行分析。