迈尔-戈林综合征 1； 耳、髌骨、矮小症候群

Meier-Gorlin 综合征 1（MGORS1） 是由染色体 1p32 上的 ORC1 基因（ 601902 ）中的纯合或复合杂合突变引起的，因此此条目使用了数字符号（#） 。

▼ 说明

Meier-Gorlin 综合征是一种罕见的疾病，其特征是严重的宫内和产后发育迟缓、小头畸形、双侧小耳畸形和髌骨发育不全或发育不全（Shalev 和 Hall 总结，2003 年）。虽然几乎所有病例都患有原发性侏儒症，伴有明显的产前和产后发育迟缓，但并非所有病例都有小头畸形，并且在一些病例中没有小耳畸形和缺失/发育不全的髌骨。尽管存在小头畸形，但智力通常是正常的（Bicknell 等人，2011 年）。

Meier-Gorlin 综合征的遗传异质性

大多数形式的 Meier-Gorlin 综合征是常染色体隐性遗传病，包括 Meier-Gorlin 综合征-1；Meier-Gorlin syndrome-2（ 613800 ），由染色体 2q23 上的 ORC4 基因（ 603056 ） 突变引起；Meier-Gorlin syndrome-3（ 613803 ），由染色体 16q11 上的 ORC6 基因（ 607213 ） 突变引起；Meier-Gorlin syndrome-4（ 613804 ），由染色体 16q24 上的 CDT1 基因（ 605525 ） 突变引起；Meier-Gorlin syndrome-5（ 613805 ），由染色体 17q21 上的 CDC6 基因（ 602627 ） 突变引起；Meier-Gorlin 综合征 7（ 617063 ），由 CDC45L 基因（ 603465 ） 突变引起） 在染色体 22q11 上；和 Meier-Gorlin syndrome-8（ 617564 ），由染色体 22q12 上的 MCM5 基因（ 602696 ） 突变引起。

该病的一种常染色体显性遗传形式，Meier-Gorlin syndrome-6（ 616835 ），是由染色体 6p22 上的 GMNN 基因（ 602842 ） 突变引起的。

▼ 临床特征

戈林等人（1975）在一名青少年男性中描述了这种情况，其中小耳畸形、髌骨缺失和小颌骨是显着特征。注意到手指弯曲，以及 Blount 剥脱性骨软骨炎和双侧股骨外侧髁的无菌性坏死。家族史无特殊，否认父母血缘关系。戈林等人（1975）指出Meier 和 Rothschild（1959）的一个病例报告似乎是相同的疾病；父母是近亲。

科恩等人（1991）将耳朵、髌骨、身材矮小综合征（EPS） 命名为他们在 2 位患有双侧小耳畸形、髌骨缺失、身材矮小、体重增加不佳和特征性面部特征的姐妹中观察到的病症。其他骨骼异常包括肘部完全习惯性脱位、细长的肋骨和长骨、带钩状锁骨的关节窝造型异常和前倾。骨龄明显延迟，骨骺变平。与赫斯特等人报告的 2 名无关男性的发现相似（1988）被注意到。邦格斯等人（2005）展示的图片表明 Meier-Gorlin 综合征在衰老过程中的面部外观变化。Cohen 等人报道的同一个人在 14 岁和 20 岁时的照片（1991）提出。

博莱斯等人（1994）描述了表型正常的非洲裔美国父母的 2 名女儿患有这种疾病，她们表现出严重的比例侏儒症伴小头畸形、特殊的颅面异常（上颌和下颌发育不全、嘴唇丰满、嘴巴小）、小耳畸形、髌骨缺失和关节过度伸展。

拉科姆等人（1994）对Gorlin 等人最初报道的男性患者进行了随访（1975 年）。家族史无异常，患者有 3 名健康同胞。作为婴儿，他被观察到患有双侧小耳畸形、小颌畸形、双侧马蹄内翻、关节弯曲样病症和单侧隐睾症。后来发现髌骨缺失、身材矮小、轻度脊柱侧凸和第五指弯曲。成年后检查，由于髌骨缺如，膝关节退化，双侧股骨外侧髁发生无菌性坏死。他精神状态正常。

洛伊斯等人（1999）报告了 2 名患有 Meier-Gorlin 综合征的兄弟，其中年轻的受到更严重的影响。两名患者都有严重的耳聋和先天性迷路异常，这在以前没有被描述为这种综合征的特征。照片显示了不寻常的颅面外观和发育不全的生殖器。这些患者的神经运动和智力发育受到晚期诊断、耳聋和他们的社会文化环境的不利影响，但他们的认知能力落在其他 Meier-Gorlin 患者中观察到的范围内。洛伊斯等人（1999）推荐神经放射成像和功能性内耳检查来诊断这种相当具体的，可能是常染色体隐性遗传性智力低下综合征伴多种先天性异常。

邦格斯等人（2001）报道了来自 7 个家系的 6 名女性和 2 名男性患者患有 Meier-Gorlin 综合征，并回顾了有关这种情况的文献。他们的大多数患者都有双侧小耳朵、髌骨发育不全/发育不全和身材矮小，除了体检时髌骨正常的单卵双胞胎。建议对患有这种疾病的患者进行髌骨放射学检查，以更好地了解髌骨异常。邦格斯等人（2001）还描述了婴儿早期报告的患者（小颌、小口和全唇）与老年患者（高垂直前额、窄鼻子和高鼻梁）之间面部特征的差异。他们的一名男性患者患有海绵体发育不全和尿道内侧段，这在这种情况下以前没有报道过。邦格斯等人（2005）展示了一个 5 岁男孩的 Meier-Gorlin 综合征照片，他的耳朵小而简单，嘴唇丰满。

特哈尔等人（2000）报告了 2 名患者除了 EPS 的典型特征外，还有不成比例的身材矮小和乳房发育不全。

科恩等人（2002）描述了一名意大利男孩患有三联征：小耳畸形、髌骨缺失和产前发病的生长迟缓。18.5岁时，身高44厘米。重组生长激素治疗没有有益效果。15 岁时，患者因左侧精索急性扭转接受了紧急手术，这种情况与先天性阴道膜缺陷有关。

Shalev 和 Hall（2003）报道了一名患有 Meier-Gorlin 综合征的 25 岁女性。她的表型进化的特点是严重的生长迟缓，头部生长减慢，随后头部相对较小，智力正常，面部特征改变为更相称的外观，关节功能改善，乳房​​发育不完全。她成年后表型的其他特征包括开朗的性格、高高的前额和突出的鼻唇沟、非常小的耳朵、发育不全的乳房和正常的月经。

Faqeih 等人（2005）报道了一名女孩，其父母为非近亲，属于沙特阿拉伯的一个内婚部落，她表现出典型的 Meier-Gorlin 三联征，即双侧小耳朵、髌骨发育不全、身材矮小以及骨龄延迟。出生时，她被诊断为先天性左上叶肺气肿（见130710），并接受了左上肺叶切除术和随后的右中肺叶切除术；胸部 X 光片也显示远端胸骨后部的软组织密度，提示莫尔加尼疝。她被发现患有生长激素（GH） 缺乏症，并在 6 岁时开始使用重组 GH，但在 10 岁时，她的身高和体重仍低于第 5 个百分位。

▼ 遗传

父母血缘关系和正常父母受影响同胞的发生表明常染色体隐性遗传（Cohen 等人，1991；Boles 等人，1994）。

▼ 测绘

Bicknell 等人在一个近亲的沙特阿拉伯家庭中，有 2 名儿童患有类似于 Meier-Gorlin 综合征的小头原始侏儒症（2011）进行了全基因组纯合性作图，并确定了染色体 1p32 上的单个纯合区域，该区域通过微卫星基因分型细化为 15.6-cM 区域。

▼ 分子遗传学

Bicknell 等人在来自沙特阿拉伯近亲家庭的 2 名受影响的同胞中，患有一种类似于 Meier-Gorlin 综合征的小头原始侏儒症，对应到染色体 1p32（2011）确定了候选基因 ORC1（ 601902.0001 ） 中错义突变的纯合性。对另外 204 名患有小头型原始侏儒症的个体进行筛查，发现另外 3 名先证者在 ORC1 中具有双等位错义突变（ 601902.0002 - 601902.0004）。所有 5 名突变阳性个体都有非常明显的生长迟缓和成比例的小头畸形，3 人的耳朵相对较小；然而，在接受骨骼分析的 3 名患者中，存在髌骨，尽管 1 名患者出生时膝关节过度伸展脱臼。

在后续研究中，Bicknell 等人（2011）分析了 2 兄弟患有复杂致死发育综合征的 ORC1 基因，包括严重的生长迟缓和小头畸形，并确定了错义（R105Q; 601902.0003 ） 和移码突变（ 601902.0005 ） 的复合杂合性。两兄弟也有小耳畸形，其中 1 人没有髌骨。随后对 33 名确诊为 Meier-Gorlin 综合征的个体进行 ORC1 测序，发现 2 名先证者是 R105Q 复合杂合子和 ORC1 基因剪接位点突变（ 601902.0006 ），其中 1 名是Gorlin 等人最初描述的男性患者人（1975）另一个是Bongers 等人先前报道的一名 23 岁的英国女性（2001 年）。

在之前由Shalev 和 Hall（2003）报道的 Meier-Gorlin 综合征女性中，Guernsey 等人（2011）孤立鉴定了 ORC1 基因错义突变的复合杂合性（ 601902.0003和601902.0007 ）。

排除研究

因为 Meier-Gorlin 综合征曾被认为与人类的“短耳”小鼠相当（Lacombe 等人，1994 年），所以Cohen 等人（2002）对 Meier-Gorlin 综合征患者的小鼠疾病中的突变BMP5（ 112265 ） 基因进行了突变分析；没有发现突变。LMX1B（ 602575 ） 和 SHOX（ 312865 ） 基因分别因髌骨缺失和身材矮小而被评估，结果也正常。

▼ 基因型/表型相关性

德穆尼克等人（2012）研究了来自 35 个 Meier-Gorlin 综合征家庭的 45 名患者，包括 27 名女性和 18 名男性，年龄从 3 个月到 47 岁不等，其中大多数以前曾被报道过（ Bongers et al., 2001 ; Bicknell et al. , 2011 ; Bicknell 等人, 2011 ; Guernsey 等人, 2011）。来自 26 个家族的 35 名患者在 5 个已知的复制前复合体基因中的 1 个发生突变，其中 10 名（29%）ORC1 突变，7 名（20%）ORC4 突变，7 名（20%）ORC6 突变，10 名（ 29%） 在 CDT1 中，1（3%） 在 CDC6 中；来自 9 个家庭的 10 名患者没有明确的分子诊断。在 82% 的这些患者中观察到了典型的小耳畸形、髌骨缺失或发育不全和身材矮小的三联征。其他表现包括乳腺发育不全，所有 13 名青春期后女性（10 名突变阳性和 3 名没有分子诊断）和异常生殖器，占 42%，主要包括隐睾和大阴唇/小阴唇发育不全。与其他 4 个基因突变的个体和没有明确分子诊断的个体相比，具有 ORC1 突变的个体显着更短的身高和更小的头围。没有检测到其他明确的基因型/表型相关性，尽管复合杂合突变似乎对表型有更严重的影响，导致 ORC4 突变更严重的生长迟缓和 CDT1 突变更常见的肺气肿，并且在4个复合杂合个体，2个ORC1突变，2个CDT1突变。