扩张性心脏病1A

扩张型心肌病（CMD）的特征在于心脏扩张和收缩功能降低。CMD是最常见的心肌病形式，占1至10岁患者进行的所有心脏移植的一半以上。在20％到30％的病例中存在遗传性模式。大多数家族性CMD系谱显示出常染色体显性遗传模式，通常出现在生命的第二个或第三个十年中（Levitas等人，2010）。

扩张型心肌病1A（CMD1A）是由1q22号染色体上的lamin A / C基因（LMNA；150330）中的杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

扩张型心肌病的遗传异质性

已经发现许多其他基因的突变会引起不同形式的扩张型心肌病。其中包括CMD1C（601493），伴有或不伴有左心室不紧致，由LDB3基因（605906）在10q23的突变引起; CMD1D（601494），由1q32 的TNNT2基因（191045）突变引起；CMD1E（601154），由在SCN5A基因（突变600163）上3P22; CMD1G（604145），由2q31的TTN基因（188840）突变引起；CMD1I（604765），由2q35的DES基因（125660）突变引起；CMD1J（605362），由6q23 的EYA4基因（603550）突变引起；CMD1L（606685），由5q33的SGCD基因（601411）突变引起；CMD1M（607482），由11p15的CSRP3基因（600824）突变引起；CMD1O（608569），由12p12的ABCC9基因（601439）突变引起；CMD1P（609909），由6q22的PLN基因（172405）突变引起；CMD1R（613424），由15q14的ACTC基因（102540）突变引起；CMD1S（613426），由14q12的MYH7基因（160760）突变引起；CMD1U（613694），由14q24的PSEN1基因（104311）突变引起；CMD1V（613697），由1q42的PSEN2基因（600759）突变引起；CMD1W（611407），是由10q22上的metavinculin（VCL; 193065）编码基因的突变引起的；CMD1X（611615），是由9q31上编码福建汀（FKTN; 607440）的基因突变引起的；CMD1Y（611878），由15q22的TPM1基因（191010）突变引起；CMD1Z（611879），由3p21的TNNC1基因（191040）突变引起；CMD1AA（612158），由ACTN2基因的突变引起（102573）在1q43; CMD1BB（612877），由18q12的DSG2基因（125671）突变引起；CMD1CC（613122），由1p31的NEXN基因（613121）突变引起；CMD1DD（613172），由10q25的RBM20基因（613171）突变引起；CMD1EE（613252），由14q12的MYH6基因（160710）突变引起；CMD1FF（613286），由在TNNI3基因（突变191044）上19q13; CMD1GG（613642），由5p15的SDHA基因（600857）突变引起；和CMD1HH（613881）是由于BAG3基因突变（603883）在10q26; CMD1II（615184），由6q21的CRYAB基因（123590）突变引起；CMD1JJ（615235），由6q21的LAMA4基因（600133）突变引起；CMD1KK（615248），由10q21 的MYPN基因（608517）突变引起；CMD1LL（615373），由1p36 的PRDM16基因（605557）突变引起；CMD1MM（请参阅615396），由11p11的MYBPC3基因（600958）突变引起；和CMD1NN（615916），是由3p25上的RAF1基因（164760）突变引起的。另请参阅CMD2A（611880），由19q13的TNNI3基因突变引起；CMD2B（614672），由7q21的GATAD1基因（614518）突变引起；和CMD2C（618189），是由1p34上的PPCS基因（609853）突变引起的。

家族性扩张型心肌病的其他几个基因座已作图：9q13的CMD1B（600884）；2q14 -q22上的CMD1H（604288）；6q12 -q16上的CMD1K（605582）; 和7q22.3 -q31.1上的CMD1Q（609915）。

符号CMD1F以前曾用于一种疾病，后来发现它与结蛋白相关性肌病（601419）相同。

符号CMD1N（参见607487）先前曾用于某种形式的扩张型心肌病，据报道是由TCAP基因突变引起的（604488.0003）；此变体随后被重新分类为重要性不明的变体。

以前，符号CMD1T用于某种形式的扩张型心肌病，据报道是由TMPO基因的突变（188380.0001）引起的。此变体随后被重新分类为重要性不明的变体。

X连锁形式的CMD（CMD3B; 302045）是由DMD基因（300377）中的突变引起的。发现先前称为CMD3A的X连锁形式与巴氏综合征相同（302060）。

▼ 临床特征
------
扩张型心肌病是一种以心脏扩张和收缩功能降低为特征的疾病，代表了遗传和获得性疾病异质性组的结果。Olson和Keating（1996）指出病因包括心肌炎，冠状动脉疾病，全身性疾病和心肌毒素。排除了这些原因的特发性扩张型心肌病约占所有病例的一半。特发性扩张型心肌病的患病率为每100,000例36.5。它每年在美国造成10,000多例死亡，是心脏移植的主要指征。在特发性扩张型心肌病病例中，家族性发病占20％到25％，除了少数由肌营养不良蛋白突变引起的病例（例如，300377.0021）。家族性扩张型心肌病的特征是具有年龄相关性外显率的常染色体显性遗传遗传模式。通常在生命的第二个或第三个十年出现心室扩张和收缩功能障碍。

惠特菲尔德（Whitfield，1961）描述了一个家庭，其中有10名成员因心肌病而受苦或丧生，另外6人可能受到影响。尽管男性和女性均受到影响，但遗传似乎仅通过女性发生。Schrader等（1961）描述了2个姐妹患有家族性特发性心脏肥大。几乎可以肯定的是，母亲在34岁时去世，可能还有1个兄弟在16岁时去世。在Battersby和Glenner（1961）报告的家庭中，受影响的人仅限于1次同胞生活，并且在心肌中描述了非变色，抗消化酶，PAS阳性多糖的沉积。无疑，心肌病组中存在异质性。博伊德等（1965年）提示可能存在3种形式：（1）纤维化为主的形式，（2）肥大为主的形式（参见室性肥大，遗传性；192600），以及（3）有上述沉积物的形式。另见家族性心肌病，请参见淀粉样变性III（176300.0007）。Kariv等（1966年）在3代中观察到6个受影响的人。在其中2人中，Adams-Stokes发作需要人工起搏器。受影响的男性显示多种肌肉衍生酶的血清水平显着增加。通过在第二个家庭的受影响成员中发现正常的血清酶水平，表明了异质性。Rywlin等（1969年）赞成以下观点：家族性心脏病的阻塞性和非阻塞性形式是单个实体的不同表达。Goodwin（1970）对“肥大性”和“充血性”临床类型的分类意味着相同。Sommer等（1972）提出了相反的观点，即存在另一种非阻塞性家族性心肌病。他们描述了一个3代人的阿米什人家庭与受影响的人。严重程度差异很大。受最严重影响的人会经历致命的快速病程，而其他人则主要表现出与长期生存相适应的传导缺陷。町田等（1971年）描述了一个日本家庭，其受感染者有2代或3代世代传承。伊曼纽尔等（1971年）提示优势和隐性形式可能同时存在。Yamaguchi等人提出了常染色体隐性形式的充血性心肌病的可能性（1977年），他发现父母亲血缘关系的比率惊人地高（约64％），隔离比率为0.196，与常染色体隐性遗传相符。

Moller等（1979）描述了充血性心肌病的常染色体显性形式。该病的最早迹象是心律不齐和/或传导缺陷。泵衰竭的症状在成年期开始。受到严重影响的亲戚的三名成员突然死亡。在2名患病者中发现了中隔肥大。

Fragola等（1988）研究了12位特发性扩张型心肌病先证者的44个一级亲属。在12个家庭中的4个家庭中确定了受影响的亲戚。在每种情况下，受影响的亲戚都是同胞。这可能是由于该病的病因涉及的遗传因子表达的发病年龄较晚。

O'Connell等（1984年）对扩张型心肌病患者进行了心内膜活检和镓67扫描，以证实一部分心肌炎患者。尸检时发现组织学证实。在1名患者中发现了抑制淋巴细胞功能的缺陷，该患者的免疫抑制治疗有所改善。在一个家庭中，三代人中有五人受到了影响；另一位父亲和两个兄弟受到了影响。Battersby和Glenner（1961）报告了一个患有心肌病的家庭发生明显的心包积液。其他早期报告（例如Evans，1949年）对尸检时发现的炎症变化发表了评论。心包积液多发性地中海贫血多见于铁超负荷心肌病，在弗里德里希共济失调的心肌病中也有发生（229300）。

Ozick等（1984）报道了同卵双胞胎姐妹患有充血性心肌病和自身免疫性甲状腺疾病。两者均具有抗甲状腺微粒体抗体和溶细胞性抗心脏肌瘤抗体。产后状态可能是其中一对双胞胎的一个因素。在产后，心肌病和自身免疫性甲状腺疾病在临床上都可能变得明显。Gardner等（1985年）评估了一家人，其中有12个人的心脏肥大，心室功能不良和/或心律不齐。该疾病在6个月大的婴儿中通过超声心动图得到明显证实。骨骼肌活检显示微妙的肌病性改变。该谱系跨越5代，与常染色体显性遗传一致。Gardner等（1987）他描述了一个家庭，其中第3代和第4代的多个成员在第四和第七个十年之间有明显的临床发作的扩张型心肌病。心律失常频繁。他们得出结论，可能伴有骨骼肌病，表现为非常轻微的近端肌无力或仅在活检时可检测到。MacLennan等（1987）描述了8个受影响的个体，其中4个是3代的男性。报告时的平均年龄为39.5岁。在6名受影响的成员中，从出现提示心肌病的症状开始到死亡的平均时间为16个月。一名成员无症状后突然死亡。心肌显示出肌纤维大小和间质纤维化的变化。

Graber等（1986）他描述了一种以常染色体显性遗传的心脏传导系统和心肌疾病的大家族。第一阶段发生在第二和第三十年，其特征是没有症状，正常的心脏大小，窦性心动过缓和房性早搏。在第三和第四十年中，II期以一级房室传导阻滞为标志。第三阶段发生在第四和第五个十年，并伴有胸痛，疲劳，头晕和晚期房室传导阻滞，随后出现心房纤颤或扑动。在生命的第五和第六个十年中，IV期的特征是充血性心力衰竭和复发性室性心律失常。右室心肌内膜活检标本显示进行性改变。在先证者的尸体解剖中，心房变化比心室变化更为严重。这表明在进入中讨论的疾病108770与此条件相同。尽管该亲属中遗传基因缺陷的表型表达范围较大，但扩张型心肌病不如心律不齐。心律不齐是该病的最早表现（在第二个到第三个十年中）。

Schmidt等（1988）研究了6个家庭的家族性扩张型心肌病。在进行彻底的家庭调查之前，在其中三个家庭中尚不清楚该疾病的家族性质。作者建议应对所有扩张型心肌病患者的病史进行回顾，如果存在无法解释的心脏病，猝死或晕厥发作，应对亲属进行进一步调查。超声心动图是用于这些检查的方便的非侵入性工具。指示早期诊断的原因有两个：重大心律不齐的治疗可以防止突然的意外死亡，并且可以提供遗传咨询。在59例患有特发性扩张型心肌病的一级亲属的研究中，Michels等（1992）发现来自12个家庭的18个亲属患有扩张型心肌病。因此，在59名索引患者中，有12名（20.3％）患有家族性疾病。在患有家族疾病的索引患者和非家族疾病的索引患者之间，未发现年龄，性别，疾病严重程度，暴露于所选环境因素或心电图或超声心动图特征方面的差异。值得注意的发现是，在正常射血分数的240名健康亲戚中，有22名（9.2％）在收缩期或舒张期（或两者都有）时左心室直径增加，而分别进行研究的112名健康对照组中有2名（1.8％）。在巴尔的摩的特发性扩张型心肌病病例对照研究中，调整了潜在的混杂变量后，黑人的风险增加了约3倍（Coughlin等，1990）。黑人男性扩张型心肌病发生率的增加是过去使用“ Osler-2心肌炎”的依据。Osler-2是约翰霍普金斯医院的黑人男性病房。

Michels等（1993）对27名患有特发性扩张型心肌病的男性进行了肌营养不良蛋白基因（DMD；300377）的基于PCR的分析和Southern印迹分析。有5个家庭患有家族病，有4个家庭没有男女之间的遗传。在第五个家庭中，当该家庭进入研究时，没有证据表明其是由男性遗传给男性的，但是在随访中发现了该索引患者的儿子患有该病。没有患者有骨骼肌疾病或任何可能引起心脏病的系统疾病的临床证据。患者的平均年龄为50.2岁。年龄范围是5到72岁。没有发现肌营养不良蛋白基因缺陷。

Csanady等（1995）比较了31例家族性和209例非家族性扩张型心肌病。他们得出的结论是，家族形式更具恶性：它比非家族形式更早发生，并且发展更快。

有关家族性扩张型心肌病的遗传和临床异质性的综述，请参见Seidman和Seidman（2001）。

▼ 临床管理
------
Meune等（2006）研究了植入式心脏复律除颤器（ICD）在预防由椎板A / C基因突变引起的心肌病患者猝死中的功效。为进行永久性心脏起搏转诊的患者系统地提供了ICD植入。仅根据存在与心脏传导缺陷相关的lamin A / C突变来招募患者。起搏器植入的适应症为进行性传导阻滞和窦性阻滞。总共治疗了19例患者。Meune等（2006年） 得出的结论是，在需要起搏器的具有椎板A / C突变的患者中植入ICD可有效治疗可能致命的快速性心律失常，对于此类患者，应考虑植入ICD而非起搏器。

▼ 发病机理
------
Lee等（2019）使用患者特异性诱导的多能干细胞衍生的心肌细胞（iPSC-CMs）在体外模拟了LMNA相关的扩张型心肌病（CMD）。这些心肌细胞来自一个大家族，其成员在LMNA中携带移码突变，导致翻译提前终止。其中三例携带者出现房颤，发展为房室传导阻滞，室性心动过速和CMD。电生理研究表明，突变的iPSC-CMs表现出异常的钙稳态，从而导致单细胞水平的心律失常。机械上，李等人（2019）结果表明，与等基因对照iPSC-CM相比，突变型iPSC-CM中的血小板衍生生长因子（PDGF）信号通路被激活。相反，PDGF信号通路的药理和分子抑制作用改善了体外突变iPSC-CMs的心律失常表型。李等人的发现（2019）提出PDGF途径的激活有助于LMNA相关DCM的发病机理，PDGFRB（173410）是潜在的治疗靶点。

▼ 测绘
------
小池等（1987）描述了2个扩张型心肌病的家庭。在这些家庭中，有1个家庭的遗传方式是常染色体显性遗传。另一方面，它似乎是常染色体隐性遗传的。在这两个家族中，遗传模式与与HLA基因座的连锁一致。但是，由于家庭较小，因此lod得分较低。通过对12个家庭的连锁研究，Olson等人（1995）排除了疾病表型和跨越至少60％的家庭HLA簇的21-cM区之间的遗传联系。

通过连锁研究，卡斯等（1994）证明了疾病的病原位与1号染色体着丝粒附近的多态性位点的联系。在D1S305和D1S176之间的间隔中，最大多点lod分数= 13.2。根据疾病表型和图谱位置，Kass等人（1994）推测间隙连接蛋白连接蛋白-40（121013）是导致传导系统疾病和扩张型心肌病的突变位点的候选者。

Csanady等（1995）比较了31例家族性和209例非家族性扩张型心肌病。他们得出的结论是，家族形式更具恶性：它比非家族形式更早发生，并且发展更快。

在100例扩张型心肌病患者中，McKenna等人（1997年）发现家族患病率在56个中的14个（25％）中是确定的，在56个中的25个（45％）中是可能的。100名扩张型心肌病患者的HLA-DR4频率与9,000名对照者相似；然而，DR4亚型在家族性扩张性心肌病倾向的25个先证者中比在非家族性扩张性心肌病的31个先证者中更为普遍。McKenna等（1997年）得出结论，家族性扩张型心肌病存在HLA相关的易感性。

▼ 分子遗传学
------
在11个常染色体显性遗传性扩张性心肌病和传导系统缺陷的5个家庭中，Fatkin等人（1999年）确定了LMNA基因（5个杂错义突变150330.0005 - 150330.0009）。每种突变都会引起可遗传的进行性传导系统疾病（窦性心动过缓，房室传导阻滞或房性心律不齐）和扩张型心肌病。这些家庭中经常发生心力衰竭和猝死。没有突变的家庭成员患有关节挛缩症或骨骼肌病。此外，在lamin杆结构域突变的家庭成员中，血清肌酸激酶水平正常，但在lamin C的尾部结构域缺陷的某些家庭成员中轻度升高。研究结果表明，lamin A / C中间丝蛋白发挥作用在心脏传导和收缩中起重要作用。在Fatkin等人的报道随附的社论中（1999），格雷厄姆和欧文斯（1999） 列出已知基因位点的染色体位置，这些基因位点负责遗传性扩张型心肌病。

Brodsky等（2000年）提出了一个大家庭，患有严重的常染色体显性遗传性扩张型心肌病，一些受影响的成员患有房室传导缺陷。此外，一些受影响的人的骨骼肌症状从轻微的无力到轻度的肢带肌肉萎缩症都有所不同。作者认为骨骼肌受累的一种模式与轻度Emery-Dreifuss肌营养不良症相符。受影响的个体在lamin A / C基因中是单核苷酸缺失的杂合子（150330.0013）。作者强调了由这种突变引起的广泛的表型。

在2个伴有传导缺陷的扩张型心肌病的家庭中，Sebillon等人（2003）确定了LMNA基因（2个不同的突变150330.0028，150330.0029）。在一个家庭中，该表型的特征是扩张型心肌病之前或与之并存的早发性房颤。

泰勒等（2003）在40个家族性CMD家庭和9个散发性CMD患者中筛选了LMNA基因，并在3个家族中发现了突变（见，例如150330.0017）和1个散发性患者（S573L; 150330.0041）。在研究的患者中存在显着的表型变异性，但骨骼肌受累，室上性心律不齐，传导缺陷和“轻度”扩张型心肌病的存在是LMNA突变的预测因素。与非携带者的CMD患者相比，LMNA突变携带者的累积生存期明显差，在45岁时无事件存活率分别为31％和75％。

在法国患有扩张型心肌病，传导缺陷或房/室性心律不齐以及股四头肌的骨骼肌营养不良的法国家庭中，Charniot等人（2003）在LMNA基因（R377H; 150330.0017）中发现了一个arg377-his突变。据报道，患有1B型肢带型肌营养不良症（见EDMD2，181350），伴有年龄相关的房室心脏传导障碍且无早期挛缩的缓慢进行性肌营养不良症患者发生了相同的突变。Charniot等（2003年）表明，除R377H突变以外的其他因素也可能影响了该家族的表型表达。

Kimura（2011）回顾了遗传学在扩张型心肌病发病机理中的作用，并讨论了肌膜，收缩元件，Z盘元件，肌浆元件和核层板突变的功能方面。作者指出，迄今为止，尚无日本CMD患者的主要疾病基因。

关联待确认

ILK基因中的突变（请参阅602366.0001）是导致CMD的可能原因，ITGB1BP2基因中的突变也是（参见300332.0001）。

▼ 基因型/表型的相关性
------
Gupta等（2010年）分析了25位无关的CMD患者心脏样本中的LMNA基因，并确定了3位患者的3个杂合错义突变以及1位患者的3至12个外显子的杂合缺失。LMNA缺失和1个错义突变与主要的心肌细胞核包膜异常有关，而其他2个错义突变则在无特定核包膜异常的患者中发现。Gupta等（2010）指出，他们没有发现任何证据表明CMD的发作和严重程度，核异常的存在以及LMNA突变的存在与否之间存在基因型/表型关系。

▼ 动物模型
------
Elliott等（2003）生成了HLA-DQ8转基因AI-β基因敲除的NOD小鼠，它没有显示出炎性岛炎或糖尿病，但发展为扩张型心肌病。患有自发性破坏性局灶性心肌浸润，循环中的抗心脏自身抗体滴度上升，心腔扩张以及逐渐发展为终末期心力衰竭的发现的星座与特发性扩张型心肌病患者的临床特征极为相似。Elliott等（2003年）得出结论，该转基因菌株为人类自身免疫性心肌炎和炎症后扩张型心肌病提供了高度相关的动物模型。

Mounkes等（2005）生成了表达人类N195K（150330.0007）突变的小鼠，并观察到与CMD1A一致的特征。连续的心电图监测心脏活动表明，N195K-纯合子小鼠因心律不齐而在较早的年龄死亡。免疫荧光和蛋白质印迹分析表明，Hf1b / Sp4（600540），connexin-40（GJA5; 121013）和connexin-43（GJA1; 121014）在N195K-纯合小鼠心脏中表达错误和/或定位错误。结蛋白染色显示肉瘤和插入盘的组织消失。Mounkes等（2005年） 假设LMNA基因内的突变可通过破坏心肌细胞的内部组织和/或改变正常心脏发育，衰老或功能所必需的转录因子的表达而引起心肌病。