液泡蛋白分选 11，酵母，同源物
在酵母中，Vps 蛋白参与将内吞和生物合成蛋白转移到液泡，其功能类似于高等生物的溶酶体。C 类 Vps 蛋白（包括 Vps11）的突变导致最严重的液泡蛋白分选和形态缺陷（Huizing et al., 2001）。
▼ 克隆与表达
通过在 EST 数据库中搜索与酵母和果蝇 Vps11 相似的序列，然后是 3-prime 和 5-prime RACE，Huizing 等人（2001）克隆了 VPS11。推导出的 941 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 107.8 kD。VPS11 包含一个网格蛋白重复结构域和一个 RING-H2 指结构域，它很可能是一种胞质蛋白。VPS11 与酵母 Vps11 具有 24% 的氨基酸同一性。在大鼠、牛、鸡和青蛙数据库中也发现了具有重要身份的 EST。Northern印迹分析在所有检查的组织中检测到4.3-kb VPS11 mRNA，在心脏和胰腺中表达最高，在肺中表达最低。在大多数组织中也检测到约 6.0 kb 的较弱条带。
▼ 基因功能
VPS11在埃博拉病毒感染中的作用
埃博拉和马尔堡丝状病毒感染会导致人类迅速致命的出血热，目前尚无批准的抗病毒药物。丝状病毒进入是由病毒刺突糖蛋白（GP） 介导的，GP 将病毒颗粒附着在细胞表面，将它们传递到内体，并催化病毒和内体膜之间的融合。病毒膜融合可能需要内体区室中的其他宿主因子。Carette 等人使用带有埃博拉病毒 GP（rVSV-GP-EboV） 的具有复制能力的水泡性口炎病毒在人类细胞中进行全基因组单倍体遗传筛选，然后选择抗 rVSV-GP-EboV 细胞（2011）证实了组织蛋白酶 B（CTSB; 116810 ） 的作用并确定了 NPC1（ 607623 ） 的作用） 和 HOPS 复合体的所有 6 个亚基，VPS11、VPS16（ 608550 ）、VPS18（ 608551 ）、VPS33A（ 610034 ）、VPS39（ 612188 ） 和 VPS41（ 605485 ），进入埃博拉病毒。缺乏 VPS11、VPS33A 或 NPC1 的亚克隆细胞显示出对 rVSV-GP-EboV 或马尔堡病毒-GP 的显着抗性，并且可通过表达相应的 cDNA 来恢复易感性。免疫荧光显微镜显示缺乏 NPC1、VPS11 或 VPS33A 的细胞在细胞内具有改变的病毒分布。卡雷特等人（2011）得出结论，大多数参与丝状病毒进入的基因都参与溶酶体功能，这表明丝状病毒利用这种细胞器的方式与其他病毒不同。
▼ 测绘
慧化等人（2001）指出 VPS11 基因对应到染色体 11q23。
▼ 分子遗传学
低髓鞘性脑白质营养不良 12
Edvardson 等人在来自 4 个无关的德系犹太血统家族的 8 名患有髓鞘性脑白质营养不良 12（HLD12; 616683 ） 的患者中（2015）在 VPS11 基因（C846G; 608549.0001 ） 中发现了一个纯合错义突变。该突变是通过外显子组测序在前3个家族中发现的；通过分析一组患有类似疾病的德系犹太人患者的连锁分析，发现了第四个家族的突变。使用酵母的体外功能表达研究表明，该突变导致晚期内体与液泡的融合出现缺陷，这表现为晚期内体中货物的轻度积累。爱德华森等人（2015）推测晚期内体与神经元细胞液泡融合受损会减弱质膜受体的降解，从而成为进行性神经表型的基础。
张等人（2016 年）在来自 3 个具有 HLD12 的德系犹太人血统无关家庭的 5 名患者中发现了 VPS11 基因中 C846G 突变的纯合性。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序证实的突变与家族中的疾病分离。单倍型分析表明存在创始人效应，德系犹太人中的携带率被确定为 250 分之一（0.22% 等位基因频率）。
在 2 个同胞中，由近亲父母所生，具有 HLD12，Hortnagel 等人（2016）鉴定了 VPS11 基因（ 608549.0002 ） 中的纯合突变。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。未进行变体的功能研究。然而，免疫印迹分析显示突变蛋白的强度降低。此外，患者的骨髓检查和皮肤活检显示充满储存性巨噬细胞、膜状胞质体和代表储存性溶酶体的清晰空泡异常聚集，与其他溶酶体贮积病的特征一致。
肌张力障碍 32
Monfrini 等人在一名患有远亲意大利父母的男性患有肌张力障碍 32（DYT32; 619637 ）（2021）在 VPS11 基因（P46S; 608549.0003 ） 中发现了一个纯合错义突变。该突变是通过纯合子图谱和全外显子组测序的组合发现并通过 Sanger 测序确认的，与家族中的疾病分离。它不存在于公共数据库中，包括 gnomAD。患者成纤维细胞显示晚期内体和溶酶体成分的异常积累，与内体/溶酶体转移和功能缺陷一致。
▼ 动物模型
张等人（2016）发现斑马鱼 vps11 突变体在后脑有轻微的凋亡细胞死亡，在中脑有显着的凋亡细胞死亡，并且髓鞘形成总体减少。
犬神经轴索营养不良（NAD） 是年轻成年罗威纳犬的一种隐性退行性神经系统疾病，其特征在于主要针对感觉轴突末端的轴突球体。卢科特等人（2018）发现 Vps11 基因中的纯合 his835-to-arg（H835R） 突变是罗威纳犬 NAD 的潜在遗传原因。基因分型显示，突变等位基因在罗威纳犬中的频率约为 2.3%。
▼ 等位基因变体（ 3 精选示例）：
.0001 白细胞营养不良，低髓鞘化，12
VPS11、CYS846GLY
Edvardson 等人在来自 4 个无关的德系犹太血统家族的 8 名患有髓鞘性脑白质营养不良 12（HLD12; 616683 ） 的患者中（2015）鉴定了 VPS11 基因中的纯合 c.2536T-G 颠换（c.2536T-G，NM_021729.5），导致 cys846-to-gly（C846G）取代。该突变是通过外显子组测序在前3个家族中发现的；通过分析一组患有类似疾病的德系犹太人患者的连锁分析，发现了第四个家族的突变。突变与所有家庭的表型分离，并且在德系犹太人中以 0.6% 的携带频率发现（约 160 分之一）。在 ExAC 联盟数据库中的 60,083 个人中的 11 个人中也发现了杂合突变。使用酵母的体外功能表达研究表明，该突变导致晚期内体与液泡的融合出现缺陷，这表现为晚期内体中货物的轻度积累。爱德华森等人（2015）推测，晚期内体与神经元细胞液泡的融合受损会减弱质膜受体的降解，从而成为进行性神经表型的基础。
张等人（2016）在来自 3 个具有 HLD12 的德系犹太人血统无关家庭的 5 名患者中发现了 VPS11 基因外显子 15 中 C846G 突变的纯合性。该突变通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认，与家族中的疾病分离，在千人基因组计划或外显子组测序计划数据库中未发现。它在 ExAC 数据库中以低频率（0.00016） 被发现。单倍型分析表明存在创始人效应，德系犹太人中的携带率被确定为 250 分之一（0.22% 等位基因频率）。替换发生在富含半胱氨酸的 RING-H2 结构域中。突变在HeLa细胞中的表达表明，与野生型相比，其稳定性降低；这与突变蛋白的泛素化增加有关，导致蛋白质水平显着下降。突变的 VPS11 蛋白与 VPS18 的相互作用减少（608551 ），并且 siRNA 介导的人类细胞中 VPS11 的敲低损害了自噬通量。张等人（2016）得出结论，C846G 突变导致功能丧失。
.0002 白细胞营养不良，髓鞘功能减退，12
VPS11、27-BP DEL、NT1158
Hortnagel 等人在 2 名近亲出生的兄弟姐妹中患有髓鞘性脑白质营养不良 12（HLD12; 616683 ）（2016）鉴定了 VPS11 基因（c.1158_1184del，NM_021729.5）中的纯合 27-bp 框内缺失，导致高度保守区域中 9 个氨基酸（Leu387_Gly395del）的缺失。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。公共数据库中不存在该突变。未进行变体的功能研究。然而，免疫印迹分析显示突变蛋白的强度降低。此外，患者的骨髓检查和皮肤活检显示充满储存性巨噬细胞、膜状胞质体和代表储存性溶酶体的清晰空泡异常聚集，与其他溶酶体贮积病的特征一致。与对照组相比，其中 1 名患者的尿液样本显示某些类型的鞘糖脂升高，这也表明存在溶酶体缺陷。作者得出结论，这种疾病是由于 VPS11 突变导致的内溶酶体分子转移缺陷所致。
.0003 肌张力障碍 32（1 名患者）
VPS11、PRO46SER
Monfrini 等人在一名患有远亲意大利父母的男性患有肌张力障碍 32（DYT32; 619637 ）（2021）鉴定了 VPS11 基因中的纯合 c.136C-T 转换，导致在 N 末端 β-螺旋桨结构域中高度保守的残基处发生 pro46-to-ser（P46S） 取代，这对于蛋白质-蛋白质相互作用至关重要。该突变是通过纯合子图谱和全外显子组测序的组合发现并通过 Sanger 测序确认的，与家族中的疾病分离。它不存在于公共数据库中，包括 gnomAD。与对照组相比，患者成纤维细胞的 VPS11 蛋白水平略有增加，自噬蛋白水平也有所增加。溶酶体水解酶的数量和活性也有所增加。电子显微镜显示对照成纤维细胞中不存在的大而清晰的空泡结构。
