Ehlers-Danlos综合征

III型胶原蛋白是包含3条α-1（III）链的原纤维形成胶原蛋白，并在早期胚胎和整个胚胎发生过程中表达。在成年人中，III型胶原蛋白是各种内部器官和皮肤中细胞外基质的主要成分（Liu等，1997）。

细胞遗传学位置：2q32.2
基因组坐标（GRCh38）：2：188,974,372-189,012,745

Gene-Phenotype Relationships

Location	Phenotype	Phenotype MIM number	Inheritance	Phenotype mapping key
2q32.2	Ehlers-Danlos syndrome, vascular type	130050	AD	3
2q32.2	Polymicrogyria with or without vascular-type EDS	618343	AR	3

▼ 克隆和表达
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Janeczko和Ramirez（1989）提出了III型胶原的核苷酸和氨基酸序列。

▼ 基因结构
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Jorgensen等（2015年）指出，COL3A1基因的第四个外显子（该蛋白质的112至149位残基）似乎融合了与其他原纤维胶原蛋白中外显子4和5等价的序列。因此，将其命名为外显子4/5，随后的外显子称为外显子6。

▼ 测绘
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Solomon et al。使用克隆的基因作为来自一组种间体细胞杂种的DNA Southern印迹的探针（1985）将COL3A1基因分配给2号染色体（1985）孤立分配COL3A1到染色体2q。伊曼纽尔等（1985）得出结论，α-1（III）和α-2（V）前胶原基因都对应到2q24.3-q31染色体。到撰写本报告时为止，这是前胶原基因并发的唯一例子。通过体细胞杂交研究和原位杂交，Huerre-Jeanpierre等（1986）等人将COL3A1基因分配给了染色体2q31-q32.3。

Tsipouras等（1988）证明COL3A1和COL5A2（120190）基因非常接近。他们发现重组率为0.00时，最高lod得分为9.33。切割等（1990）通过脉冲场凝胶电泳显示COL3A1和COL5A2基因在相同的35kb片段中。

通过荧光原位杂交，Limongi等（1997）的结论是COL3A1基因位于染色体2q32.2带，而星云蛋白基因（161650）位于染色体2q24.2。发现FRA2G易碎位点位于2q31带的2个基因之间。

Hartz（2013）根据COL3A1序列（GenBank M11134）与基因组序列（GRCh37）的比对，将COL3A1基因定位在2q32.2染色体上。

要定义同源区段的人染色体2和近侧小鼠染色体1之间的界限舒尔等（1990）测定的位于以2Q小鼠染色体1上锚座7人基因小鼠同源物的偏析他们得出结论，COL3A1和COL6A3（120250）中所定义同源段的限制，在小鼠盖略多于30厘米。他们认为，在小鼠染色体此段中基因座的顺序可能与人类同源物中的顺序相同。

▼ 基因功能
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Jarvis等人使用源自人和牛III型胶原序列的合成三螺旋胶原样肽（2008）确定了几个肽相互作用与小鼠和人GP VI（GP6; 605546）。特别地，1种命名为III-30的肽以GP VI依赖性方式结合了小鼠和人的血小板。III-30肽在其OGP / GPO基序中包含3个羟基脯氨酸（O）残基，并且对III-30肽序列的修饰表明，这些羟基脯氨酸残基在支持其GP VI反应性中起着重要作用，尽管OGP / GPO促进了互动。

III型胶原可作为粘附受体GPR56（ADGRG1; 604110）的配体。这种相互作用调节了脑中脑膜层基底膜和皮质层的完整性，这对于神经元迁移很重要（Vandervore等人，2017年摘要）。

▼ 分子遗传学
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Byers（1993）估计，COL3A1基因中大约有25个已知突变。这些突变在将甘氨酸残基改变为另一个氨基酸的点突变和外显子跳跃突变之间大致相等。就COL1A1基因而言，外显子跳跃突变的频率远低于点突变。COL3A1基因还具有异常高的多外显子缺失频率。

范登伯格等（1998）研究了16例自发性颈动脉夹层患者成纤维细胞培养物中III型胶原蛋白与I型胶原蛋白的比率。这些患者中有两名的III型与I型比率较低，但通过SSCP异源双链分析未检测到III型胶原基因突变。

Kuivaniemi等（1997）列出了所有报告的COL3A1基因中引起疾病的突变。

Ehlers-Danlos综合征，血管型

Schwarze等人在33个无关的IV型EDS个人或家庭中，血管类型的EDS（EDSVASC; 130050）（1997）鉴定出影响COL3A1 mRNA剪接的杂合突变，其中30个是剪接点的点突变，而3个是删除剪接点序列和部分外显子序列的小缺失。除了供体位点的1点突变导致部分内含子包涵，以及受体位点的单碱基对取代导致完整的上游内含子纳入成熟的mRNA外，所有突变均导致缺失一个外显子作为唯一的剪接改变。他们已经在28个不同的个体中发现了由于单碱基取代而导致的外显子跳跃突变，其中只有2个影响剪接受体位点。Schwarze等人提出剪接受体位点突变的代表性不足（1997）3-prime突变的有利结果可能是使用了一个替代受体位点，该位点产生了一个具有过早终止密码子的无效等位基因。这些突变的表型在严重性或症状范围方面可能与IV型EDS的常规表现有所不同，因此被排除在分析之外。

哈默尔等（1998年）描述了11名临床表型与EDS诊断相符的患者，所有患者均患有胶原蛋白III异常。V型胶原蛋白似乎总体正常。临床诊断为EDS II（参见130000），III（130020）或IV。胶原III异常的类型与临床表型之间似乎没有相关性。哈默尔等（1998年）得出结论，III型胶原蛋白异常会导致表型谱，并且不可能根据生化缺陷来预测疾病的严重程度和病程。

Gilchrist等（1999年）在一个大家族中，在COL3A1基因中发现了一个gly571-to-ser突变（120180.0026），该家族的表型比通常与EDS IV型有关。他们认为，取代的性质及其位置可能在表型确定中起作用。

Pepin等（2000年）确定了135例IV型Ehlers-Danlos综合征患者的潜在COL3A1突变。他们发现并发症的类型与COL3A1中的特定突变之间没有关联。四个突变导致多个外显子的缺失，而41个突变导致单个外显子的跳过。一种突变，即ivs24 + 1G-A，导致7名无关的索引患者跳过了外显子24。在总共85位索引患者中，73个不同的点突变导致在三螺旋域的各个区域中用其他一些氨基酸替代甘氨酸。多个突变-G16S（120180.0027）（7个家族）和G82D（120180.0028），G373R（120180.0029），G385E（120180.0030），G415S（120180.0024）），G499D（120180.0022）和G1021E（120180.0017）（每个2个家庭）-在不相关的索引患者中被多次识别。

Mizuno等（2013）报道，在EDS相关的COL3A1的C末端或附近的突变，包括从gly910到val（120180.0010），显着减慢了COL3A1形成三螺旋的总体速度。

伴或不伴血管型Ehlers-Danlos综合征的多尿生殖

Plancke等（2009）报道了一个11岁的法国女孩，由近亲血统的父母所生，具有血管型EDS（PMGEDSV; 618343）的多小生殖细胞，发现其COL3A1基因带有纯合的截短突变（479dupT; 120180.0034）。患者的未受影响父母均为突变杂合子，表明常染色体隐性遗传。该突变显示出导致无意义介导的衰变。Plancke等人讨论了父母表型的缺乏（2009）根据Schwarze等人的研究（2001），他报道了由于截短的突变，由COL3A1单倍体不足引起的严重表型。Plancke等（2009年）注意到杂合的Col3a1无效小鼠没有表型（Liu等，1997），类似于法国病人的父母。Plancke等（2009）还指出，废话介导的mRNA过程是无效的，在施瓦兹等人的情况（2001），可能导致少量蛋白质生产与显性负作用。

在2个PMGEDSV同胞中，Jorgensen等人（2015）在COL3A1基因中鉴定出复合杂合突变：无意义突变（R596X; 120180.0035）和甘氨酸残基的取代（G1284E; 120180.0036）。患者成纤维细胞显示出减少的III型胶原蛋白原，与对照相比，它们的链均具有异常的电泳迁移率，提示该蛋白质的过度修饰可能是由于三重螺旋结构域的缓慢折叠所致。母亲的成纤维细胞对G1284E变体是杂合的，显示出少量异常的III型胶原蛋白。母亲有这种疾病的微妙特征，包括关节活动过度少，主动脉弹性，肺气肿和皮肤薄而半透明。父亲是R596X变体的杂合子，没有提示EDS的临床特征。

Horn等人在一个患有PMGEDSV的3岁女孩中（2017）在COL3A1基因中鉴定了复合杂合功能丧失突变（120180.0037和120180.0038）。没有进行变体的功能性研究和对患者细胞的研究，但预计变体会导致无义介导的mRNA衰变，并且无法促进三螺旋结构，从而完全丧失功能。每个未受影响的亲本均是其中一种突变的杂合子。

Vandervore等在2名没有血管型Ehlers-Danlos综合征（PMGEDSV; 618343）的同胞同胞同胞中，这些同胞是由车臣同一山村的亲戚父母所生（2017）在COL3A1基因中鉴定出纯合的错义突变（P49A; 120180.0039）。该变体通过全外显子组测序发现，并通过Sanger测序证实，与该家族的疾病隔离。该变体位于von Willebrand因子C结构域中，可介导与GPR56的相互作用（604110）在pro-COL3A1链的N末端；该区域通常是从完整的III型胶原结构域上切割下来的。患者成纤维细胞显示COL3A1 mRNA水平升高，但COL3A1蛋白量正常。免疫沉淀分析显示，COL3A1与GPR56的相互作用没有显着差异，尽管结合能力略有改变。Vandervore等（2017）提出该突变可能具有组织特异性效应，可能导致神经元迁移的过度刺激，或者该突变可能会导致涉及基底膜组装的信号传导模式改变。

霍恩等（2017）在2名同胞中发现了相同的纯合P49A突变，这些同胞是由车臣和印古什的亲戚父母所生，具有无血管型Ehlers-Danlos综合征的多菌丝回。每个未受影响的亲本对于突变都是杂合的。没有进行变体的功能研究和对患者细胞的研究，但根据ACMG标准将变体分类为致病性或可能致病性。

▼ 基因型/表型的相关性
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Schwarze等（2001年）研究了4例EDS IV患者，这些患者表现为血管性动脉瘤或破裂，被发现单倍不足以用于COL3A1等位基因。他们发现了3个移码突变，导致外显子27、6和9的终止密码子过早，以及等位基因产物的不稳定性。发现第四位患者在最后一个外显子中具有终止点突变，该突变导致产生稳定的mRNA产物，但导致未整合到成熟的III型前胶原分子中的截短蛋白的合成。Schwarze等（2001年）注意到与这些患者中的严重表型相反，单倍于COL3A1不足的小鼠没有确定的表型，并且在组织的优势蛋白中具有无效突变的个体（即COL1A1和COL2A1）的表型比那些由突变导致的表型温和改变蛋白质序列。Schwarze等（2001年）建议，这些“次要”胶原基因中许多显性突变的主要作用可能是通过蛋白质缺乏而不是通过将结构改变的分子掺入原纤维来表达的。

▼ 动物模型
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为了直接研究COL3A1在发育和疾病中的作用，Liu等人（1997）通过同源重组灭活了胚胎干细胞中的鼠Col3a1基因。突变的等位基因通过小鼠种系遗传，纯合的突变动物来自杂合的杂交。杂合小鼠表型正常。但是，与野生型小鼠相比，约有10％的纯合突变动物存活到成年，但寿命短得多。与IV型埃勒斯-丹洛斯综合症患者相似，突变小鼠的主要死亡原因是主要血管破裂。对突变小鼠组织的超微结构分析显示，III型胶原蛋白对于心血管系统和其他器官中正常胶原蛋白I的原纤维形成至关重要。

Jeong等（2012）发现纯合子Col3a1无效的小鼠有一个鹅卵石样皮质畸形，伴有基底膜的破裂和边缘区的异位症。还存在神经元过度迁移和radial神经胶质脱离。缺陷开始于胚胎第11.5天。这些发现表明胶原蛋白III在发育中的大脑中具有重要作用。

▼ 等位基因变异体（39个示例）：
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.0001 EHLERS-DANLOS综合征，血管型
COL3A1，GLY790SER
Tromp等人在患有IV型Ehlers-Danlos综合征（EDSVASC; 130050）的患者中（1989）发现III型胶原中的丝氨酸被甘氨酸-790杂合替换。这种突变可能使原胶原分子对蛋白酶异常敏感，因为它引起三螺旋的局部展开并暴露出相邻的精氨酸残基。由于III型胶原蛋白的原α链迁移较慢，该患者被认为具有氨基酸插入功能（Stolle等，1985）。临床特征由Pyeritz等报道（1984）; 这位16岁的男子表现出右颈部肿块，在强迫吐痰后14岁时突然发展，并通过血管造影显示是右锁骨下起源的动脉瘤。他的父亲因多次自发性腹腔内大出血而去世。他的姨妈死于分娩第一阶段时自发发生的腹主动脉房租。他的叔叔在肠自发性破裂后需要进行结肠造口术，并在脾动脉自发性破裂数年后去世。

.0002 EHLERS-DANLOS综合征，血管型
COL3A1，GLY619ARG
Kontusaari等人在美国空军的一名37岁女上尉中进行了研究，原因是有几名亲属因破裂的主动脉瘤死亡（参见EDSVASC; 130050）（1990）发现杂合性的单一碱基突变，将III型胶原蛋白中甘氨酸-619的密码子转化为精氨酸。产生的胶原蛋白具有降低的温度用于热解折叠。在从她的母亲的母亲（她的母亲死于主动脉瘤的34岁）和一个母亲的姨妈（其死于同一原因的55岁）的病理标本中提取的DNA中发现了相同的突变。唾液样本中的DNA显示该妇女的女儿，儿子，兄弟和姨妈也有此突变。Kuivaniemi等（1991）简单描述了同一个家庭。该先证者容易受伤，而先前取出阑尾的外科医生指出，她的组织似乎很脆弱，很容易流血，在手术过程中损失了1升血液。

.0003 EHLERS-DANLOS综合征，血管型
COL3A1，GLY883ASP
Tromp等人在患有IV型Ehlers-Danlos综合征（EDSVASC; 130050）的父母中（1989年）确定了COL3A1基因从G到A的过渡，导致了从gly883到asp（G883D）的取代。

.0004 EHLERS-DANLOS综合征，血管型，变异型
COL3A1，IVS20DS，GA，+ 1
Kontusaari等人在一名34岁的男子中，他的皮肤薄且易被挫伤，死于大量胸腔内和腹腔内出血（见EDSVASC; 130050）（1990）确定了COL3A1基因内含子20的第一个核苷酸上A取代G的杂合性。结果，在大多数真核基因内含子中发现的GT的共有序列被转化为AT。尸检时未发现明显的动脉瘤或出血点，但主动脉的显微切片显示弹性纤维明显减少和混乱，并且所有腹部软组织均异常脆弱。先证者的父亲和1个兄弟分别死于腹部和胸腔动脉瘤破裂。

.0005 EHLERS-DANLOS综合征，血管型
COL3A1，IVS16DS，GA，+ 1
在患有IV型EDS（EDSVASC; 130050）的患者中，Kuivaniemi等人（1990）发现内含子16的G（+1）到A突变导致广泛的外显子跳跃。该患者是一名36岁的孕妇，皮肤稀薄，表层血管异常突出。她的关节活动度极低，并且有2项surgical骨脱位矫正手术史。剖宫产是因为胎膜早破。婴儿出现严重出血，并在4小时后死亡。病人的组织在手术时显得异常脆弱。唯一受影响的亲戚是在空手道练习期间因颈动脉破裂而在20岁时死亡的兄弟。

.0006 EHLERS-DANLOS综合征，血管型
COL3A1，IVS42DS，GA，+ 1
Kuivaniemi等（1990）发现内含子42中第一个核苷酸的G-to-A突变导致单个隐蔽剪接位点的利用不足。该患者是一名22岁的女性，因解剖主动脉瘤破裂而突然死亡。她的皮肤薄而透明，血管异常突出。她的关节轻度过度活动，先天性髋关节脱位，膝关节韧带撕裂。她有婴儿腹部痛和尿路感染以及幽门狭窄的病史。没有其他家庭成员包括一个11个月大女儿的EDS证据。

.0007Ⅲ型胶原蛋白多态性
COL3A1，ALA531THR
Zafarullah等（1990）证明三螺旋的氨基酸531的密码子从GCT（ala）改变为ACT（thr）。在研究122条染色体的基础上，丙氨酸等位基因的频率为0.68。

.0008 EHLERS-DANLOS综合征，血管型
COL3A1，IVS37DS，GT，+ 5
Wu等（1993）从一名EDS4（EDSVASC; 130050）妇女中发现了COL3A1基因内含子37的第5个核苷酸的G-T转位，该妇女在47岁时因胸主动脉破裂突然死亡。

.0009 EHLERS-DANLOS综合征，血管型
COL3A1，7.5 KB DEL
Superti-Furga等人在患有严重EDS IV（EDSVASC; 130050）的患者中（1988）表明成纤维细胞合成正常大小和缩短的III型胶原蛋白原链。比较这两个肽的三螺旋结构域和患者DNA的Southern印迹分析表明，COL3A1基因的中间部分存在大量缺失。Lee等（1991）结果表明结构缺陷是由外显子至内含子重组导致的，该重组删除了COL3A1的三螺旋编码域的16个外显子，从消息中删除了约7.5 kb和1,026个核苷酸。缺失的区段从外显子9的第13个核苷酸延伸到内含子24的DNA序列内，该内含子由一系列二核苷酸重复序列组成。使用PCR，李等（1991）测试了该二核苷酸重复序列的多态性。发现至少4种不同的等位基因形式。

.0010 EHLERS-DANLOS综合征，血管型
COL3A1，GLY910VAL
理查兹等（1991）发现在COL3A1基因的G到T突变，导致缬氨酸替换甘氨酸910。Nuytinck等（1992）详细描述了患者和实验室的发现。一名54岁的女性一生中有容易瘀伤，反复出血和血肿的病史。她的腿部静脉曲张，浅静脉炎发作。她的右肩有3次自发脱臼。家族史为阴性。她只有149厘米高，并且面部特征强烈提示EDS IV（EDSVASC; 130050），包括带有巩膜蓝的突出眼睛，鼻子被捏和耳垂发育不良。皮肤通常很薄，显示出明显的静脉纹，但不能过度伸展。膝盖和胫骨在旧血肿部位显示萎缩性瘢痕和含铁血黄素沉积物。大关节特别是肘部和膝盖有过度伸展性，但小关节的活动性在正常范围内。在54岁时，她形成了乙状结肠穿孔，并对其进行了乙状结肠切除术。患者的皮肤成纤维细胞产生的III型胶原蛋白量明显减少。从非皮肤组织获得的细胞显示出两种形式的III型链，一种正常迁移，另一种缓慢迁移。含有突变体α链的III型胶原分子被过度修饰，具有较低的热稳定性，Nuytinck等（1992）指出突变分子优先保留在培养的细胞中，大概是为了降解。通过降低细胞的孵育温度，III型胶原蛋白的分泌显着增加。因此，较冷的浅表组织（例如皮肤）受累的程度可能不及内部器官。

.0011埃勒斯-丹罗斯综合症，血管型
COL3A1，IVS25DS，GT，+ 5
Lee等人在EDS IV（EDSVASC; 130050）的零星情况下（1991）证明在患者的一个COL3A1基因中内含子25的剪接供体位点的5位发生了G到T的转化。剪接突变导致外显子25的跳跃。与先前鉴定的其他胶原基因中的剪接突变一样，降低患者成纤维细胞孵育的温度几乎消除了外显子跳跃。首先通过使用PCR扩增几个重叠片段中的逆转录产物来定位突变。Lee等人（2002年）的研究结果显示，扩增产物跨越外显子24-26序列，显示出2个不同的片段，一个片段大小正常，另一个缺少第25外显子的99个碱基对（1991）鉴定了高度多态的内含子DNA序列，其不同等位基因形式可以通过PCR技术轻松检测。

李等人研究的患者（1991）自少年时代以来就遭受了容易的瘀伤和自发性或小创伤后出血的发作。31岁时进行的体格检查显示，皮肤薄而细腻，有铁血性萎缩，萎缩性疤痕以及反常的惊人瘢痕loid。容易看到浅静脉，并且发现右手的拇指和无名指弯曲挛缩。他还患有部分右束支传导阻滞和肺动脉狭窄（在19岁时经血管造影证实）。他从高脚凳上摔下来后去世，享年32岁。

.0012 EHLERS-DANLOS综合征，血管型
COL3A1，IVS41，GA，+ 1
Sillence等（1991）描述了具有EDS IV（EDSVASC；130050）的患者的临床特征，其中Cole等人（1991）（1990）发现内含子41的剪接供体位点从G到A过渡的杂合性。突变导致剪接外显子41，外显子41编码从三螺旋的甘氨酸775到赖氨酸810的36个氨基酸。 III型胶原的结构域。真皮中III型胶原的含量仅为正常水平的11％。该患者具有EDS IV的杂散形式的典型特征：特征性的相，具有捏捏的鼻子和嘴唇稀薄，美学构造，皮肤稀薄，突出的皮下静脉和出现老年的手。其他特征还包括自发性瘀伤，大肠出血，便秘和胃排空延迟。

.0013 EHLERS-DANLOS综合征，血管型
COL3A1，27-BP DEL
Matton等（1982年）描述了一个带有EDS IV的比利时大家庭（EDSVASC; 130050），其中Nicholls等人（1988）表明异常表型与COL3A1的AvaII多态性有关。与大多数EDS IV患者相反，该家族受影响成员的成纤维细胞分泌了几乎正常量的看似正常的胶原蛋白。尽管分泌的III型胶原蛋白水平略低于对照细胞系分泌的水平，但COL3A1 mRNA的水平是正常的。理查兹等（1992）通过使用蛋白质和cDNA定位技术，将该家族中的突变定位于III型胶原的CB5肽。cDNA的序列分析表明外显子37内27 bp的删除，删除9个氨基酸，并保持胶原螺旋的Gly-XY重复。进一步的研究表明，该删除存在于所有受影响的成员中，而在所有未受影响的成员中均不存在。缺失的侧翼是CTCC的2个短的直接重复序列。它似乎是由于配对错误而引起的。

.0014 EHLERS-DANLOS综合征，血管型
COL3A1，GLY847GLU
Fox等报道，在3例患自发性颈动脉海绵窦瘘的患者家庭中（1988），Richards等人（1992）证明了G-to-A突变将甘氨酸847转化为谷氨酸。自发性颈动脉海绵窦瘘被成功栓塞并闭塞。母亲和唯一同胞的皮肤薄，关节松弛。母亲肠破裂后死于术后并发症，享年50岁。理查兹等（1992年）表明，突变肯定发生在先证者的祖母的胚胎发生过程中。

.0015埃勒斯-丹罗斯综合症，血管型
COL3A1，GLY1018ASP
Kontusaari等人在一名41岁的女性中出现了动脉破裂和IV型Ehlers-Danlos综合征（EDSVASC; 130050）特征的皮肤变化（1992）在COL3A1基因中发现了一个单碱基替换，该替换将氨基酸位置1018的甘氨酸密码子转换为天冬氨酸的密码子（氨基酸位置按惯例编号，其中α链三螺旋结构域的第一个甘氨酸编号为1.可以通过添加167将成熟胶原蛋白链中的位置数转换为胶原原链中的位置。）甘氨酸突变显着降低了培养的皮肤成纤维细胞分泌到培养基中的III型前胶原的数量。在先证者无症状的72岁母亲的大约94％的外周血白细胞中发现了相同的突变。该突变存在于0.0-100％的不同毛细胞样品中，以及约40％的口腔上皮细胞中。由于突变的等位基因存在于所有3个胚层的细胞中，因此结果表明，这种突变是在发育的胚泡期后期产生的。先证者早产，无明显原因。她的案子是由莫里斯（1957）为杂技演员之一；她的手和脚被描述为“瘦弱无肉，静脉穿过薄薄而皱纹的皮肤。” 24岁时，她的脾动脉自然破裂。两年后，她患上了反复性气胸。她28岁时患有肾周血肿，需要左肾切除术以控制出血。在39岁时，她左大腿出现了较大的自发性血肿，被认为代表了静脉破裂。这位母亲没有易伤或出血的病史，经Morris（1957）和Kontusaari等人的一位作者（FMP）检查，她的皮肤正常（1992）的报告（Pope等，1980）。

.0016 EHLERS-DANLOS综合征，血管型
COL3A1，GLY1006GLU
使用变性梯度凝胶电泳（DGGE），Johnson等（1992）确定了密码子1006中从GGA到GAA过渡的杂合性，产生了一个新的HinfI限制性位点，并在COL3A1链的残基1006处用谷氨酸取代了甘氨酸。该患者具有典型的杂散EDS IV（EDSVASC; 130050），并已由Roberts等报道（1984）模仿非意外伤害，即虐待儿童。

.0017 EHLERS-DANLOS综合征，血管型
COL3A1，GLY1021GLU
Narcisi等（1993年）描述了一名患有IV型Ehlers-Danlos综合征（EDSVASC; 130050）的24岁妇女，由于主动脉环上方约0.5 cm处延伸至主动脉分叉的“大规模”主动脉夹层而猝死。动脉瘤穿过腹主动脉的左侧壁破裂，引起大的腹膜后出血。评论了所有手指牙髓萎缩的情况，并伴有肢端骨溶解和左手第一个和第二个指甲丢失。Narcisi等（1993）发现在COL3A1基因的外显子49的一个单一碱基突变在氨基酸残基1021引起从gly到glu替换。

Pepin等（2000年）在135个不相关的EDS IV家族中的2个中发现了G1021E突变。

.0018 EHLERS-DANLOS综合征，血管型
COL3A1，GLY136ARG
在一项涉及54位主动脉瘤患者的III型胶原蛋白三螺旋结构域的cDNA测序的大型研究中，Tromp等人（1993年）发现只有一个突变具有可能的功能意义：在第136位氨基酸处用精氨酸替代必需的甘氨酸。核苷酸变化是在第907位处从GGG过渡到AGG。该患者为18岁没有任何相关病史的老年黑人男性。他突然出现轻瘫，腰部以下双侧脉搏丢失（Gatalica等，1992）。一个主动脉造影显示了整个主动脉的夹层动脉瘤和肾动脉下方的血流阻塞。尸检显示夹层动脉瘤和广泛性纤维肌肉发育不良（135580）。他的父亲死于车祸，享年36，没有受影响的亲戚可用于DNA检测。他的母亲没有这种突变，但发现3个未受影响的同胞具有相同的突变。对这些21，20岁和16岁同胞的主动脉进行超声检查未发现任何异常。

Byers（1998）认为，COL3A1中具有G136R突变的患者实际上代表了IV型EDS的一个例子（EDSVASC；130050）。Schievink和Limburg（1989）描述了一位46岁的IV型Ehlers-Danlos综合征的妇女，她患有动脉瘤性蛛网膜下腔出血。描述了类似于纤维肌肉发育不良的颈动脉血管造影异常。George等人在102例动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者的颈动脉血管造影研究中（1989年）发现29例患者的血管壁不规则与纤维肌增生不相符，21例患者出现盘绕或扭结，另外7例患者均伴有血管造影异常。

.0019埃勒斯-丹罗斯综合症，血管型
COL3A1，IVS7DS，TC，+ 6
劳埃德（Lloyd）等人在一名32岁的IV型EDS（EDSVASC; 130050）妇女中（1993）在COL3A1基因的IVS7的供体剪接位点的核苷酸+6处发现了从T到C的转变。由于COL3A1基因的外显子6部分编码N肽酶切割位点和三重螺旋的前9个氨基酸，因此这导致了编码完全三重螺旋的外显子中最5个引物的外显子7的跳过。患有从头突变的患者被分类为患有这种疾病的非杂技形式。由于右肾感染和左腿间歇性lau行，她开始就医。血管造影显示右肾动脉闭塞和左动脉狭窄，并可能解剖。四年前，她从十几岁开始就经历了肠穿孔和静脉曲张。

.0020 EHLERS-DANLOS综合征，无血管变异
COL3A1，GLY637SER
Narcisi等（1994年）描述了一个先证者是一个4岁男孩的家庭，该男孩全身关节松弛，皮肤可扩展性小，没有疤痕。家庭的其他四个成员也受到影响：他的36岁的父亲，一个弟弟，一个39岁的父亲叔叔和64岁的父亲祖母。该家庭的疾病被诊断为EDS III（130020）/关节活动过度综合征（147900）；后者与EDS III没有明显区别。从受影响的成员培养的成纤维细胞的分析表明，III型胶原的细胞内保留。这通常是EDS IV（130050），是由COL3A1突变引起的。对这个家族中cDNA序列的分析揭示了III型胶原分子的氨基酸残基637上的甘氨酸-丝氨酸突变。通过针对扩增的基因组DNA的等位基因特异性寡核苷酸杂交证实了这一点。该家族没有血管脆性史，也没有其他通常与EDS IV相关的临床症状，例如皮肤薄和特征性的面部特征。

.0021埃勒斯-丹罗斯综合症，血管型
COL3A1，IVS27DS，GA，+ 5
Thakker-Varia等（1995年）在一名22岁妇女中发现了COL3A1基因的独特突变，这是受IV型EDS影响的5个同胞中仅有的1个（EDSVASC; 130050）。她的母亲在一次小车祸后因腹部大出血去世，享年35，可能受到了影响。在分娩一个看似未受影响的女儿期间，先证者经历了长时间的流血和骨盆组织的严重撕裂损伤。肘部周围皮肤柔软且过度伸展，但在胸部薄而半透明的地方则没有。没有观察到明显的关节活动过度，同时存在明显的弥漫性瘀伤和色素沉着的疤痕。这些相具有特征，鼻子稀薄，嘴唇稀薄，嘴角有细皱纹。尽管可翻译的III型原胶原mRNA水平正常，但患者的成纤维细胞产生的III型原胶原数量减少。III型胶原原mRNA的S1核酸酶分析表明编码外显子27的区域存在缺陷。Thakker-Varia等（1995）可能证明包含和缺乏外显子27的mRNA种类以1：1比例被生产了。然而，在存在或不存在布雷菲德菌素A的情况下进行脉冲标记和追踪实验表明，患者成纤维细胞合成的大多数III型胶原蛋白分子并未分泌到培养基中，而是通过非溶酶体机制在内质网-高尔基体中降解。

.0022 EHLERS-DANLOS综合征，血管型
COL3A1，GLY499ASP
McGrory等（1996年）发现杂合性在核苷酸1997年由G到A的过渡，导致在48岁的男性中，IV型EDS杂色形式（EDSVASC；130050）在III型胶原中产生G499D取代。该患者已由Pope等报道（1988）。他的杂技症发作的年龄尚不确定，但随着年龄的增长，它变得越来越严重。他享年49，死于大量肺栓塞和急性心肌梗死。该男子只有1个儿子，在15岁时临床正常。但是，他对同一突变显示出杂合性。

Pepin等（2000年）在135个不相关的EDS IV家族中的2个中发现了G499D突变。

.0023 EHLERS-DANLOS综合征，血管型
COL3A1，GLY793VAL
Tromp等（1995年）发现在COL3A1基因的2879位（外显子41）处发生了由G到T的转变，该突变使一位患有IV型Ehlers-Danlos综合征（EDSVASC）的母亲和儿子的甘氨酸793密码子变为缬氨酸密码子。 ; 130050）。该家族的临床细节由De Paepe等报道（1989）。这种取代很可能破坏了蛋白质的三螺旋结构并使它的稳定性降低。

.0024 EHLERS-DANLOS综合征，血管型
COL3A1，GLY415SER
安德森等（1997）指出，在EDS IV患者中已经描述了III型胶原蛋白基因的40多个突变（EDSVASC；130050）。这些突变包括错义突变，剪接位点突变和缺失。他们报道了从G到A的转变，将415位密码子从GGT（甘氨酸）变为AGT（丝氨酸）。他们指出，这种突变会导致分泌受损，并降低III型胶原的热稳定性。

Pepin等（2000）发现135个不相关的EDS IV家庭中的2个的G415S突变。

.0025 EHLERS-DANLOS综合征，血管型
COL3A1，GLY934GLU
McGrory等（1996）发现在COL3A1 cDNA的外显子46的3302G-A过渡导致从gly934到glu替换。该突变导致成纤维细胞培养物和真皮中III型胶原蛋白的严重缺乏。真皮成纤维细胞内质网的扩张可能是由于这些细胞无法分泌包含一个或多个突变体α-1（III）链的III型胶原分子。真皮胶原蛋白原纤维很窄，但它们的III型胶原蛋白分子主要包含正常的α-1（III）链。结果，突变的主要作用是大大减少了可用于在细胞外基质中形成胶原原纤维的正常III型胶原的量。McGrory等研究的50岁患者（1996）关节活动过度，肩部，拇指和骨反复脱位，皮肤松弛，容易瘀伤。在28岁时，她患有主动脉血栓形成，在50岁时，她出现了眼球突出症，并被证明患有颈动脉海绵状瘘和颈内动脉和椎动脉的扩张。她的姐姐患有相似的皮肤和关节异常，并在34岁时患有心肌梗塞。该先证者的母亲现年78，关节活动过度，皮肤松弛，提示EDS IV（EDSVASC; 130050）。

.0026 EHLERS-DANLOS综合征，血管型
COL3A1，GLY571SER
Gilchrist等人在一个大型的具有EDS IV型（EDSVASC；130050）的血统中，有15位成员在4代中受到影响（1999年）确定了一个G到A的过渡，该过渡导致一个COL3A1等位基因产物的三螺旋域中有一个gly571到ser取代。该家族的表型比通常与EDS IV相关的表型轻。一些受影响的成员的临床表现比正常年龄晚。长寿比许多家庭更长，与妊娠相关的发病率或死亡率也低于某些家庭。作者认为，EDS IV的某些临床方面可能与突变的性质及其对蛋白质行为的影响有关。

.0027 EHLERS-DANLOS综合征，血管型
COL3A1，GLY16SER
在135个无关家庭中的7个家庭中，Pepin等人（2000年）在COL3A1基因中发现gly16-to-ser突变是IV型EDS的原因（EDSVASC；130050）。

.0028 EHLERS-DANLOS综合征，血管型
COL3A1，GLY82ASP
在135个无关家庭中的2个中，Pepin等人（2000）发现在COL3A1基因的gly82到asp突变是IV型EDS的原因（EDSVASC; 130050）。

.0029 EHLERS-DANLOS综合征，血管型
COL3A1，GLY373ARG
在135个无关家庭中的2个中，Pepin等人（2000）发现在COL3A1基因gly373到arg突变是IV型EDS的原因（EDSVASC; 130050）。

.0030埃勒斯-丹罗斯综合症，血管型
COL3A1，GLY385GLU
在135个无关家庭中的2个中，Pepin等人（2000）发现在COL3A1基因gly385toglu突变是IV型EDS的原因（EDSVASC; 130050）。

.0031埃勒斯-丹罗斯综合症，血管型
COL3A1，GLY297ARG
Kroes等人在患有IV型EDS（EDSVASC; 130050）和先天性异常的母子俩中（2003）在COL3A1基因鉴定了889G-A转换，导致从gly297到arg（G297R）替换。母亲一方面有羊膜带状的收缩，单侧马蹄内翻，由于常压性脑积水而出现大头畸形。儿子患有食管闭锁和脑积水。患者的异常之处还在于母亲培养的成纤维细胞中胶原蛋白III的蛋白质分析未发现异常。Kroes等（2003）提到了另一例患者，其电泳时胶原蛋白谱正常，但鉴定出致病性突变（120180.0032）。在那种情况下，表型也是非典型的，突变位于蛋白质的N末端附近（Kroes等人（2003）最初使用的编号始于该基因的胶原部分，具有三重螺旋的第一个甘氨酸密码子，并且该突变被认为是388G-A过渡，导致GLY130ARG（G130R ）替代。）

.0032 EHLERS-DANLOS综合征，血管型，变异型
COL3A1，IVS8DS，GA，+ 5
Pinto等（2000年）描述了一个40岁男子的COL3A1基因（IVS8 + 5G-A）中的一个剪接位点突变，该男子没有表现出EDS IV的经典表型（EDSVASC；130050）。他没有皮肤或关节异常。检查显示血管壁坏死性变性，动脉瘤和几种组织的内侧变性。另一个值得注意的特征是尽管存在DNA异常，但电泳时仍能找到正常的胶原蛋白分布。该患者有双侧肾动脉狭窄和自发性血胸史。可能的阑尾炎的剖腹手术显示无脉回肠动脉和缺血性结肠。连续2天进行缺血性肠切除；在第三天，剖腹手术显示腹部主动脉破裂（患者最终死亡），六天后剖腹手术显示胆囊破裂。

拜尔斯等（2000）陈述了他们的EDS IV患者的系列包括2与IVS8 + 5G-A突变。

.0033 EHLERS-DANLOS综合征，血管型
COL3A1，GLY883VAL
在一名具有非典型特征的IV型EDS的24岁女性中（EDSVASC; 130050）和她的母亲Palmeri等（2003）在COL3A1基因的外显子44发现了3149G-T颠倒，导致gly883到val（G883V）突变。表型正常的外祖母被发现是这种突变的镶嵌体。患有脚踝慢性疼痛和左脚跟腱逐渐缩回的垂体患者，患上了睑裂等新星。自10岁起，她就遭受了双腿夜间抽筋的痛苦。她的面部呈杂技，四指和五指的指间关节屈曲挛缩。最初认为肌肉特征提示远端X连锁关节型多发性先天性（301830）。母亲在43岁时患有缺血性中风，并在48岁时突然死亡。母亲的姐姐死于腹主动脉瘤破裂，享年40岁。

.0034带有血管型埃勒斯-丹洛斯综合症的聚小球藻
COL3A1，1-BP DUP，479T
Plancke等人在一个11岁的法国女孩中出生，该女孩是近亲父母，伴有血管型EDS（PMGEDSV; 618343）的多小生殖（2009年）在COL3A1基因的外显子5中发现纯合的1 bp复制（c.479dupT），导致移码和过早终止（Lys161GlnfsTer45）。遗传方式与常染色体隐性遗传一致。她的皮肤稀疏，半透明，有明显的疤痕，早发的静脉曲张，小关节活动过度，牙龈萎缩，鼻翼发育不良和思想嘴唇。她还延迟了运动发育，癫痫发作和弥漫性皮质发育不良。她表现出急性腹痛，手术显示肠道，动脉和组织极度脆弱。手术后，她因多次穿孔，缝合线破裂和完全内脏脱落而死亡。患者的未受影响的父母都是突变的杂合子。该突变显示出导致无意义介导的衰变。Plancke等（2009）根据Schwarze等人的研究（2001），他报道了由于截短的突变，由COL3A1单倍体不足引起的严重表型。Plancke等（2009）指出，杂合型Col3a1-null小鼠没有表型（Liu等，1997），类似于法国病人的父母。Plancke等（2009）还指出，废话介导的mRNA过程是无效的，在施瓦兹等人的情况（2001），可能导致少量蛋白质生产与显性负作用。

.0035带有血管型埃勒斯-丹洛斯综合征的多菌种
COL3A1，ARG596TER
在2个同胞中，伴有血管型EDS（PMGEDSV; 618343）的多菌落，Jorgensen等人（2015）在COL3A1基因中发现了复合杂合突变：外显子26中出现c.1786C-T过渡，导致arg596-ter（R596X）取代，外显子50中发生c.3851G-A过渡，导致gly1284-to-glu（G1284E; 120180.0036）在三重螺旋结构域中高度保守的残基处进行取代。预计c.1786C-T变体会导致无义介导的mRNA衰变和等位基因无效。患者成纤维细胞显示出减少的III型胶原蛋白原，与对照相比，它们的链均具有异常的电泳迁移率，提示该蛋白质的过度修饰可能是由于三重螺旋结构域的缓慢折叠所致。母亲的成纤维细胞对G1284E变体是杂合的，显示出少量异常的III型胶原蛋白。母亲有这种疾病的微妙特征，包括关节活动过度少，主动脉弹性，肺气肿和皮肤薄而半透明。父亲是R596X变体的杂合子，没有提示EDS的临床特征。

.0036带有血管型埃勒斯-丹洛斯综合症的聚小球藻
COL3A1，GLY1284GLU
为了讨论COL3A1基因第50外显子上的c.3851G-A过渡导致gly1284-to-glu（G1284E）取代，该发现在2个同胞同胞中以复合杂合态存在，并伴有多血管性EDS（PMGEDSV ; 618618）由Jorgensen等人（2015），请参阅120180.0035。

.0037带有血管型埃勒斯-丹洛斯综合症的聚小球藻
COL3A1，ARG428TER
在三岁的患有多微球蛋白伴血管型EDS（PMGEDSV; 618343）的女孩中，Horn等人（2017）确定了COL3A1基因中的复合杂合突变：外显子19中的c.1281C-T过渡（c.1281C-T，NM_000090.3），导致arg428-to-ter（R428X）取代，和1 -bp删除（c.2057delC; 120180.0038）在外显子31中，导致移码和过早终止（Pro686LeufsTer105）。在dbSNP，1000 Genomes Project，ExAC或gnomAD数据库中均未找到任何变体。没有进行变体的功能性研究和对患者细胞的研究，但是预计变体会导致无义介导的mRNA衰变，并且无助于三螺旋结构，从而完全丧失功能。每个未受影响的亲本均是其中一种突变的杂合子。

.0038带有血管型埃勒斯-丹洛斯综合症的聚小球藻
COL3A1，1-BP DEL，2057C
为了讨论COL3A1基因中的1-bp缺失（c.2057delC，NM_000090.3），导致移码和过早终止（Pro686LeufsTer105），在患有血管性EDS的多小头孢菌症患者中发现为复合杂合状态（PMGEDSV；618343），Horn等人（2017），请参阅120180.0037。

.0039不带血管型埃勒斯-丹洛斯综合征的多生细菌
COL3A1，PRO49ALA
Vandervore等在2名没有血管型Ehlers-Danlos综合征（PMGEDSV; 618343）的同胞同胞同胞中，这些同胞是由车臣同一山村的亲戚父母所生（2017）在COL3A1基因的外显子2中鉴定出纯合的c.145C-G颠倒（c.145C-G，NM_000090.3），在高度保守的残基上导致了pro49-ala（P49A）取代。该变体通过全外显子组测序发现，并通过Sanger测序证实，与该家族的疾病隔离。在dbSNP或ExAC数据库中找不到该文件。该变体位于von Willebrand因子C结构域中，可介导与GPR56的相互作用（604110）在pro-COL3A1链的N末端；该区域通常是从完整的III型胶原结构域上切割下来的。患者成纤维细胞显示COL3A1 mRNA水平升高，但COL3A1蛋白量正常。免疫沉淀分析显示，COL3A1与GPR56的相互作用没有显着差异，尽管结合能力略有改变。Vandervore等（2017）提出该突变可能具有组织特异性效应，导致神经元迁移过度刺激，或者该突变可能导致参与膜基底膜组装的信号传导模式改变。