肾病综合征，1 型

1 型肾病综合征（NPHS1），也称为芬兰先天性肾病，是由染色体 19q13 上编码 nephrin（NPHS1; 602716 ）的纯合子或复合杂合子突变引起的。

▼ 说明

肾病综合征的临床特征是蛋白尿、低白蛋白血症、高脂血症和水肿。肾活检显示非特异性组织学变化，例如微小变化、局灶节段性肾小球硬化（FSGS）和弥漫性系膜增生。大约 20% 的受影响个体具有遗传的类固醇抗性形式并进展至终末期肾功能衰竭（Fuchshuber 等人总结，1996 年）。

1 型肾病综合征（NPHS1）的特征是产前出现大量蛋白尿，然后是出生时出现的严重的类固醇抵抗性肾病综合征，并迅速发展为终末期肾功能衰竭（ Kestila 等人，1998 ）。

由于文献中对术语“肾病综合征”和“局灶节段性肾小球硬化”的使用混淆（见命名部分），OMIM 中的这些疾病根据文献中的首次命名方式被分类为 NPHS 或 FSGS。

肾病综合征和局灶节段性肾小球硬化的遗传异质性

肾病综合征和 FSGS 是遗传异质性疾病，代表一系列遗传性肾脏疾病。另见 NPHS2（ 600995 ），由 podocin 基因（604766）中的突变引起；NPHS3（ 610725 ），由 PLCE1 基因（ 608414 ）突变引起；NPHS4（ 256370 ），由 WT1 基因（ 607102 ）突变引起；NPHS5（ 614199 ），由 LAMB2 基因（ 150325 ）突变引起；NPHS6（ 614196 ），由 PTPRO 基因（600579）突变引起；NPHS7（ 615008 ），由 DGKE 基因（ 601440 ）突变引起；NPHS8（ 615244），由 ARHGDIA 基因（ 601925 ）突变引起；NPHS9（ 615573 ），由 COQ8B 基因（ 615567 ）突变引起；NPHS10（ 615861 ），由 EMP2 基因（ 602334 ）突变引起；NPHS11（ 616730 ），由 NUP107 基因（ 607617 ）突变引起；NPHS12（ 616892 ），由 NUP93 基因（ 614351 ）突变引起；NPHS13（ 616893 ），由 NUP205 基因（ 614352 ）突变引起；NPHS14（ 617575 ），由 SGPL1 基因（ 603729 ）突变引起；NPHS15（ 617609），由 MAGI2 基因（ 606382 ）突变引起；NPHS16（ 617783 ），由 KANK2 基因（ 614610 ）突变引起，NPHS17（ 618176 ），由 NUP85 基因（ 170285 ）突变引起；NPHS18（618177 ），由 NUP133 基因（ 607613 ）突变引起；NPHS19（ 618178 ），由 NUP160 基因（ 607614 ）突变引起；NPHS20（ 301028 ），由 TBC1D8B 基因（ 301027 ）突变引起；由AVIL基因（ 613397 ）突变引起的NPHS21（ 618594）；NPHS22（ 619155），由 NOS1AP 基因（ 605551 ）突变引起；NPHS23（ 619201 ），由 KIRREL1 基因（ 607428 ）突变引起；和 NPHS24（ 619263 ），由 DAAM2 基因（ 606627 ）突变引起。

另见 FSGS1（ 603278 ），由 ACTN4 基因（604638）中的突变引起；FSGS2（ 603965 ），由 TRPC6 基因（ 603652 ）突变引起；FSGS3（ 607832 ），与 CD2AP 基因（ 604241 ）的变异相关；FSGS4（ 612551 ），定位到染色体 22q12；FSGS5（ 613237 ），由 INF2 基因（ 610982 ）突变引起；FSGS6（ 614131 ），由 MYO1E 基因（ 601479 ）突变引起；FSGS7（ 616002 ），由 PAX2 基因（ 167409 ）突变引起；FSGS8（ 616032），由 ANLN 基因（616027）突变引起；和 FSGS9（ 616220 ），由 CRB2 基因（ 609720 ）突变引起。

▼ 临床特征

Ongre（1961）描述了在新生儿期开始患有肾病的同胞与肾小管的囊样扩张有关。

在对芬兰先天性肾病的回顾中，Tryggvason 等人（2006）注意到受影响的人在子宫内有大量蛋白尿，并且在出生后不久就会出现肾病综合征。受影响的孩子通常早产，胎盘的重量几乎总是超过孩子出生时体重的25%。低白蛋白血症、高脂血症、腹胀和水肿在出生后不久就会出现。肾脏的电子显微镜研究显示足细胞消失、狭缝和裂隙隔膜缺失。这种疾病是致命的；免疫抑制治疗不会引起缓解。成功的肾移植是治愈性的，尽管移植后存在肾病综合征复发的风险。至少一半的复发患者有循环的抗肾上腺素抗体，这可能在复发中具有致病作用。

临床变异性

北村等人（2007）报道了一位分别为 11 岁和 4 岁的日本兄弟姐妹，他们在婴儿期患有肾病综合征，在没有免疫抑制治疗的情况下实现了部分缓解，此后仅出现与上呼吸道感染相关的轻度复发性蛋白尿。同胞生长正常，肾功能均得到保留。兄弟 2 个月和 5 岁时的肾活检显示组织学变化很小；电子显微镜显示弥漫性足细胞足突消失，没有其他明显的超微结构异常。活检标本的免疫组织化学染色显示，nephrin 和 podocin 沿肾小球毛细血管环呈连续线性模式，其强度与对照组织相当，表明足突完整性得到相当好的保护。602716.0008和602716.0009）。

▼ 其他特点

Mahan 等人描述的 41 名先天性肾病综合征婴儿中有 12%（1984）提出幽门狭窄。

格雷厄姆-史密斯等人（1988）描述了患有芬兰先天性肾病的双胞胎。一对双胞胎死产；第二个诊断为幽门狭窄。

▼ 遗传

1 型肾病综合征是一种常染色体隐性遗传疾病（Kestila 等人，1998 年）。

▼ 诊断

产前诊断

塞帕拉等人（1976）证明这种疾病可以通过羊水中甲胎蛋白（AFP; 104150 ）水平的升高在产前诊断。

莫里斯等人（1995）描述了一对没有已知芬兰血统的非近亲夫妇连续 3 次怀孕中的 2 次患先天性芬兰肾病。他们证实了羊水甲胎蛋白测定在产前诊断中的有用性，因为胎儿由于肾脏损伤会在尿液中丢失大量 AFP。

▼ 临床管理

NPHS1 是类固醇抵抗性肾病综合征的一种形式。马汉等人（1984）发现类固醇或细胞毒性药物，单独或联合使用，对 41 名先天性肾病综合征患者没有益处。控制细菌感染的强化药物治疗与肾移植相结合，被认为可以为患有先天性肾病综合征的婴儿提供良好的生存机会和可接受的生活质量。

▼ 发病机制

Risteli 等人使用放射免疫测定法（1982）在先天性肾病综合征患者的肾活检中发现，IV 型胶原蛋白在肾皮质中积累。胶原蛋白的积累与另一种基底膜蛋白层粘连蛋白不成比例。他们将此解释为意味着 IV 型胶原蛋白的代谢在这种疾病中受到干扰。阴离子血浆蛋白穿透肾小球基底膜的正常屏障部分取决于膜内是否存在带负电荷的位点（Cotran 和 Rennke，1983）。

游标等（1983）发现正常受试者的外膜层有规律的阴离子位点分布，频率为每 1,000 nm 膜长有 23.8 个位点，而 5 名先天性肾病患者有 8.9 个位点。在这些研究中使用了体外组织化学技术。游标等（1983）得出结论，先天性肾病的基本缺陷是未能在肾小球基底膜的外层形成富含硫酸乙酰肝素的阴离子位点。

Tryggvason 等人（2006）指出芬兰先天性肾病是由于缺乏功能性去氧肾上腺素，导致狭缝隔膜的缺失或故障以及尺寸选择性狭缝过滤器的损失。

▼ 测绘

凯斯蒂拉等人（1994 年）基于对 17 个芬兰家庭的连锁分析，将芬兰型先天性肾病综合征（他们象征 CNF）的位点分配给 19q12-q13.1。尽管Dressler 和 Douglass（1992）在转基因小鼠中表明，Pax2 基因（ 167409 ）的失调会导致与芬兰肾病患者相似的严重肾脏异常，但 Kestila 等人（1994）表明这些患者的疾病与 10 号染色体上的 PAX2 基因位点无关。

奥尔森等人（1996）组装了一个 1-Mb 粘粒重叠群和限制性图谱，跨越染色体 19q13.1 上 NPHS1 的候选区域。

曼尼科等人（1996）将单倍型分析应用于几个非芬兰 CNF 家族，以确定这些家族是否与芬兰家族中涉及相同的遗传基因座。结果表明与 19q13.1 区域有联系。还观察到，在大多数情况下，通常在芬兰家庭的 CNF 染色体上发现的等位基因也在北美和欧洲的非芬兰家庭的 CNF 染色体上发现。

▼ 种群遗传学

1 型肾病综合征在芬兰的发病率相对较高（Norio 等人，1964 年），其发病率约为 8,000 分之一（Norio，1980 年）。Hallman 和 Hjelt（1959）在芬兰和Vernier 等人收集了大量案例（1957 年）和Worthen 等人（1959 年）在明尼苏达州，那里居住着许多芬兰血统的人。沃森等人（1959）对这些病例中母体毒血症的高频率印象深刻。

Mahan 等人研究的 41 名先天性肾病综合征患者中有 9 名（22%）（1984 年）在明尼苏达州的明尼阿波利斯，被证明具有芬兰血统。

博尔克等人（1999 年）在宾夕法尼亚州兰开斯特县的旧秩序门诺派教徒中观察到 NPHS1 的高发病率。他们确定了 26 个案例，可追溯到 1950 年代。除 1 例外，所有病例均发生在一个名为格罗夫代尔会议门诺派教徒的小组中，该小组是 1927 年韦弗兰会议门诺派教徒分裂的结果。Bolk 等人（1999 年）估计频率约为每 500 名活产婴儿 1 人，发病率比芬兰观察到的高 20 倍，并预测大约 8% 的格罗夫代尔门诺派教徒是导致 NPHS1 的等位基因的携带者。没有已知的芬兰血统。

▼ 分子遗传学

通过使用定位克隆策略，Kestila 等人（1998）分离了负责 NPHS1 的基因，并确定了芬兰先天性肾病患者的致病突变。最常见的芬兰突变是外显子 2（ 602716.0001 ）中 2 个核苷酸的缺失，导致移码和截短的蛋白质。预测的 nephrin 蛋白属于细胞粘附分子的免疫球蛋白家族，并在肾小球中特异性表达。

博尔克等人（1999）证实了 nephrin 在 NPHS1 中的作用，表明一个主要突变（ 602716.0005 ）由参加格罗夫代尔会议的肾病家族共享，并表明该突变很可能是最近起源的，通过近亲繁殖发现并通过遗传漂变。数据表明，主要的门诺派突变可能早于韦弗兰会议的分裂，因为前一组中的 1 个先证者是双杂合子，具有 1 个主要 nephrin 突变和第二个新突变（ 602716.0006 ），可能通过非-门诺派血统。普芬伯格（2003）发表的关于韦弗兰和格罗夫代尔门诺派群体姓氏分布的数据表明存在明显差异。

弗里斯伯格等人（2007 年）在耶路撒冷附近一个村庄的 12 名先天性肾病综合征儿童中确定了 NPHS1 基因中 3 个新突变的纯合子或复合杂合子。他们都是1个穆斯林家庭的后裔，近亲繁殖率高。

待确认的关联

有关肾病综合征与 XPO5 基因变异之间可能关联的讨论，请参见607845.0001。

有关肾病综合征与 FAT1 基因变异之间可能关联的讨论，请参见600976.0001。

有关肾病综合征与 KANK1 基因变异之间可能关联的讨论，请参见607704.0002。

有关肾病综合征与 KANK4 基因变异之间可能关联的讨论，请参见614612.0001。

有关肾病综合征与 GAPVD1 基因变异之间可能关联的讨论，请参见611714。

有关肾病综合征与 ANKFY1 基因变异之间可能关联的讨论，请参见607927。

▼ 命名法

在文献中，使用临床术语“肾病综合征”（NPHS）和病理学术语“局灶节段性肾小球硬化”（FSGS）来指代相同的疾病实体，在类似疾病的命名和分类方面产生了混淆。在 OMIM 中，这些疾病根据它们在文献中的首次命名方式被分类为 NPHS 或 FSGS。重要的是要认识到 FSGS 是一种肾损伤的组织学模式：一些活检的 FSGS 患者有肾病综合征，而其他人只有轻度蛋白尿。NPHS 和 FSGS 代表了一系列遗传性足细胞肾病（参见Pollak，2002 年；Meyrier，2005 年；Caridi 等人，2010 年；Hildebrandt，2010 年的评论）。

▼ 历史

芬兰先天性肾病只是众多疾病中的一种，数量超过 30 种，这些疾病在其他地方不存在或不常见，并且存在于芬兰人群中，有时携带频率很高。相反，在其他欧洲人群中常见的隐性常染色体疾病，如囊性纤维化（ 219700 ）、苯丙酮尿症（ 261600 ）或半乳糖血症（ 230400 ），在芬兰很少见或不存在。萨扬蒂拉等人（1996）注意到嵌入显示连锁不平衡的染色体区域的单个突变已在其中几种“芬兰”遗传疾病的情况下得到证实。相比之下，在芬兰以外，这些疾病的罕见病例通常是由几种不同的突变引起的。此外，许多疾病发生在芬兰的局部限制区域。萨扬蒂拉等人（1996）发现几个欧洲人群中的 Y 染色体单倍型在芬兰人中显示出几乎单一的模式，而在其他人群中 Y 染色体多样性显着更高。此外，对进化缓慢的线粒体控制区域中核苷酸位置的分析表明，芬兰人的遗传多样性下降。因此，相对较少的男性和女性对今天在芬兰人口中幸存的遗传谱系做出了贡献。这很可能导致了“芬兰疾病遗产”，即芬兰人群中出现了在其他地方罕见的几种遗传疾病。对瓶颈后积累的线粒体突变的初步分析表明，它发生在大约 4000 年前，大概是当使用农业和畜牧业的人口抵达芬兰时。结果表明，遗传创始人效应在爱沙尼亚人和巴斯克人的生物学历史中也发挥了作用。

福尼尔等人（1963）观察到一个家庭，其中 5 名儿童中有 4 名有肺狭窄和先天性肾病综合征的临床和/或尸检证据（见265600）。Zunin 和 Soave（1964）在 2 个同胞中观察到与肾母细胞瘤相关的肾病。在其中之一中，切除肿瘤伴随着肾病综合征的改善。