扩大的前庭导管叉头框蛋白 I1

FKH10 是有翼螺旋转录调节因子叉头家族的成员。叉头家族的特点是最初在果蝇中发现的特征性 100 个氨基酸基序（见164874）。皮耶鲁等人（1994）鉴定了 7 个含有叉头结构域的人类基因，并将它们命名为叉头相关激活因子（FREAC） 1 到 7。Northern 印迹分析显示 FREAC6 或 FKHL10 基因仅在肾脏中表达为 2.3-kb mRNA。

▼ 基因功能

拉尔森等人（1995）表明人类 FKHL10 在成人和胎儿肾脏中表达，而其他 15 个组织（不包括任何内耳来源的样本）为阴性。在小鼠中也观察到肾脏特异性表达。尽管 Fkh10 可能在发育后期在肾脏中发挥作用，但它可能是次要的，或者可能是多余的，因为在纯合子敲除小鼠中没有观察到肾功能障碍。相反，Fkh10 似乎是独一无二的，因为它是耳蜗和前庭发育所必需的早期耳囊特异性基因。这些发现表明 Fkh10 是耳蜗和前庭发育所必需的早期调节因子，并将其人类同源物 FKHL10 鉴定为 5q34 处的候选耳聋基因。所描述的表型胡兰德等人（1998）类似于一组人类先天性内耳畸形，称为“普通腔”。胡兰德等人（1998）提出 FKH10 中的突变可能会导致人类的“共同腔”表型。

杨等人（2007）证明 FOXI1 是 SLC26A4（ 605646 ）的转录因子，并鉴定并表征了 SLC26A4 启动子中与 FOXI1 结合的关键转录调控元件。SLC26A4 顺式元件由头对头排列的 2 个 FOXI1 结合位点 FBS1 和 FBS2 组成。结合位点和这种特定方向都是 FOXI1 介导的转录激活所必需的。

使用单细胞 RNA 测序和体内谱系追踪来研究小鼠气管上皮的组成和层次结构，Montoro 等人（2018）确定了一种罕见的细胞类型，即 Foxi1 阳性肺离子细胞；基于位置的俱乐部单元的功能变化；高周转鳞状上皮结构中的一种独特细胞类型，他们称之为“小丘”；以及与疾病相关的簇状细胞和杯状细胞亚群。蒙托罗等人（2018）开发了“pulse-seq”，将单细胞 RNA-seq 和谱系追踪相结合，以表明簇绒、神经内分泌和离子细胞由基底祖细胞持续直接地补充。离子细胞是 CFTR（ 602421 ）转录本的主要来源）在小鼠和人类中。敲除小鼠离子细胞中的 Foxi1 会导致 Cftr 表达缺失并破坏气道液和粘液生理，这些表型是囊性纤维化的特征（ 219700 ）。蒙托罗等人（2018）得出结论，通过将细胞类型特异性表达程序与关键疾病基因相关联，他们为气道疾病建立了新的细胞叙述。

Plasschaert 等人（2018）对人支气管上皮细胞和小鼠气管上皮细胞进行了单细胞分析，以全面了解导气道中的细胞类型及其在体内平衡和再生中的行为。分析揭示了代表已知和新细胞群的蜂窝状态，描绘了它们的异质性，并在稳态和组织修复过程中确定了不同的分化轨迹。此外，Plasschaert 等人（2018）确定了一种新的、罕见的细胞类型，他们称之为“肺离子细胞”，它共表达 FOXI1、液泡型 H（+）-ATP 酶（V-ATP 酶）的多个亚基和 CFTR。Plasschaert 等人使用免疫荧光、信号通路的调节和电生理学（2018）表明 Notch 信号（见190198）是必要的，并且 FOXI1 表达足以驱动肺离子细胞的产生，并且肺离子细胞是传导气道上皮细胞中 CFTR 活性的主要来源。

▼ 测绘

拉尔森等人（1995）通过荧光原位杂交和体细胞杂交分析将 FKHL10 基因定位到 5q34。

▼ 动物模型

编码叉头蛋白的基因在哺乳动物胚胎发生过程中发挥重要作用，特别是在神经系统发育过程中。胡兰德等人（1998 年）报道，靶向破坏 Fkh10 基因座的小鼠表现出盘旋行为、游泳能力差和伸手反应异常，这些都是前庭功能障碍小鼠的常见发现。这些动物也未能引起对超阈值听觉刺激的捕食者反射，如在患有严重听力障碍的小鼠中所见。内耳的组织学检查显示前庭和耳蜗的严重结构畸形。这些结构被一个不规则的空腔所取代，在该空腔中既不能识别出合适的半圆形导管，也不能识别出耳蜗。胡兰德等人（1998）还表明，在交配后 9.5 天，Fkh10 仅在耳泡中表达。

Blomqvist 等人（2004）发现，虽然 Fkhl10 缺失小鼠的宏观和微观肾脏发育正常，但电子显微镜显示远端肾单位内衬细胞的超微结构发生了改变。Northern 印迹分析、cRNA 原位杂交和免疫组织化学表明，收集管闰细胞表达的几种阴离子转运蛋白、质子泵和阴离子交换蛋白完全丧失表达。具有两种主要细胞类型（主要细胞和闰细胞）的正常肾上皮已被主要和闰细胞标志物均呈阳性的单细胞类型所取代。与野生型同窝小鼠相比，无效小鼠无法酸化尿液，全身缓冲能力降低，酸中毒明显。Blomqvist 等人（2004）得出的结论是，由于远端肾单位上皮细胞组成的改变，Fkhl10 缺失小鼠会发展为远端肾小管酸中毒，这缺乏维持足够酸碱稳态所需的适当基因表达模式。

Foxi1 靶向缺失纯合小鼠的表型包括耳蜗发育不良和前庭导水管扩大（ Hulander et al., 2003 ）。Foxi1 -/- 小鼠表型中还包括男性不育和远端肾小管酸中毒（Blomqvist 等人（ 2004 , 2006 ）），这两种异常在患有 Pendred 综合征或前庭导水管扩大的人类中尚未报告。

▼ 分子遗传学

已知阴离子转运蛋白基因 SLC26A4（ 605646 ）的隐性突变导致 Pendred 综合征（ 274600 ）和与前庭导水管扩大相关的非综合征性听力损失（DFNB4; 600791 ）。然而，大部分具有这些表型的患者在一个或两个等位基因的 SLC26A4 编码区缺乏突变。杨等人（2007）鉴定并表征了 SLC26A4 启动子中与 FOXI1 结合的关键转录调控元件，FOXI1 是 SLC26A4 的转录激活因子。他们发现了 9 名 Pendred 综合征或非综合征 EVA 患者，这些患者是新的 -103T-C 突变杂合子（ 605646.0027）在这个调节元件中，它干扰了 FOXI1 的结合并完全消除了 FOXI1 介导的转录激活。他们还发现了 2 名 Pendred 和 4 名 EVA 患者，其 FOXI1 杂合突变损害了其激活 SLC26A4 转录的能力；EVA 患者中有 1 名是双杂合子，同时携带 SLC26A4 基因的杂合突变（见605646.0028和601093.0001）。这一发现与他们的观察结果一致，即 EVA 发生在这两个基因突变的双杂合小鼠突变体中，结果支持了涉及 SLC26A4 及其转录调控机制的 Pendred 综合征和非综合征 EVA 分子发病机制的剂量依赖性模型. 许多转录因子的突变已被证明会导致非综合征或综合征听力障碍，但 FOXI1/SLC26A4 连接是特定下游靶基因的首次鉴定。杨等人（2007）指出，这是第一个被证实为人类耳聋原因的双基因遗传的例子。

▼ 等位基因变体（ 2 示例）：

.0001 耳聋，常染色体隐性遗传 4，前庭导水管扩大，DIGENIC
FOXI1、GLY258GLU
杨等人（2007）描述了一名前庭导水管扩大的患者作为非综合征性听力损失（DFNB4; 600791）的基础，其中 SLC26A4（ 605646.0028 ）的杂合 glu29-to-gln（E29Q）突变和 gly258-to-glu 的组合（G258E） FOXI1 突变负责。每个未受影响的父母都是杂合子的突变之一，而她未受影响的妹妹仅携带 SLC26A4 中的 E29Q 突变。杨等人（2007 年）得出结论，这是第一个被证实为人类耳聋原因的双基因遗传的例子。

.0002 耳聋，常染色体隐性遗传 4，前庭导水管扩大
未决综合征，包括
FOXI1、ARG267GLN
在 2 个被诊断为 DFNB4 伴 EVA 的家庭中（600791 ），Yang 等人（2007）在 FOXI1 蛋白中发现了 arg267 到 gln 变化（R267Q）的杂合性。尽管作者将这两个家族都归类为“非综合征 EVA”，但其中一个家族的甲状腺肿让人联想到 Pendred 综合征（ 274600 ）。SLC26A4 基因（ 605646 ）的两个等位基因均为野生型。R267Q 突变在启动子 - 报告基因测定中显示出显着降低的荧光素酶活化，表明该变体损害了 SLC26A4 表达的 FOXI1 反式激活能力，并且与疾病有因果关系。