Wiedemann-Steiner 综合征赖氨酸特异性甲基转移酶 2A

KMT2A 基因或 MLL 编码一种 DNA 结合蛋白，可甲基化组蛋白 H3（见602810）lys4（H3K4）并正向调节靶基因的表达，包括多个 HOX 基因（见142980）。MLL 是急性白血病中反复易位的常见靶标，可表征为急性髓性白血病（AML; 601626）、急性淋巴细胞白血病（ALL）或混合谱系（双表型）白血病（MLL）。涉及 MLL 易位的白血病具有独特的临床和生物学特征，通常与预后不良有关。MLL 重排存在于超过 70% 的婴儿白血病中，无论其免疫表型与 ALL 还是 AML6 更一致，但在年龄较大的儿童白血病中则不太常见。MLL 易位也见于成人中大约 10% 的 AML，以及治疗相关的白血病，最常见的特征是 AML，这些白血病发生在先前用拓扑异构酶 II 抑制剂治疗其他恶性肿瘤的患者中。已经确定了 50 多个不同的 MLL 融合伙伴。白血病 MLL 易位编码已失去 H3K4 甲基转移酶活性的 MLL 融合蛋白。克里夫佐夫和阿姆斯特朗，2007 年）。

▼ 克隆与表达

在急性淋巴细胞白血病和急性髓细胞白血病（AML; 601626 ）中都观察到涉及染色体 11q23 的反复染色体易位，尤其是急性单核细胞白血病（AML-M5）和急性髓单核细胞白血病（AMML-M4）。罗利等人（1990）证明与白血病相关的四个 11q23 易位中的断点包含在带有 CD3D（ 186790 ）和 CD3G（ 186740 ）基因的酵母人工染色体（YAC）克隆中。在这个 YAC 中，Ziemin-van der Poel 等人（1991）确定了一个跨越这些易位中的 3 个断点连接的转录单元，即 4;11、9;11 和 11;19。他们描述了在易位细胞系中上调的其他 2 个相关转录物。Ziemin-van der Poel 等人（1991）将 MLL 基因命名为骨髓/淋巴或混合谱系白血病。西米诺等人（1991）确定了相同的基因并将其命名为 ALL1。

顾等人（1992）确定 ALL1 基因编码的蛋白质超过 3,910 个氨基酸，包含 3 个与果蝇“trithorax”基因内的序列具有同源性的区域，包括可折叠成 6 个锌指状结构域的富含半胱氨酸的区域。特卡丘克等人（1992）表明 ALL1 基因，他们称为 HRX（“三胸同源物”），编码 431-kD 的蛋白质。贾巴利等人（1992）还克隆了跨越 11q23 易位断点的 11.5-kb 转录本。

帕里等人（1993）表明部分 TRX1 cDNA 的序列包含一个开放解读码组，编码 1,012 个氨基酸，与 Drosophila trithorax 蛋白具有广泛的同源性，特别是在锌指样结构域中。TRX1 基因似乎在人类基因组中是独一无二的，并且在进化过程中一直保持不变。

巴特勒等人（1997）使用多克隆和单克隆抗体分析了 HRX 蛋白在细胞系和人体组织中的分布和定位。免疫细胞化学分析显示野生型和嵌合 HRX 蛋白在细胞核内呈点状分布，表明 HRX 定位于具有和不具有 11q23 易位的细胞中的核结构。在所研究的大多数组织中发现了核染色，在大脑皮层、肾脏、甲状腺和淋巴组织中具有最强的反应性。因此，巴特勒等人（1997）得出结论，HRX 在大多数细胞类型中广泛表达，包括造血细胞，这一发现排除了诊断带有 11q23 结构异常的白血病的免疫细胞化学方法。

Brightman 等人在小鼠视网膜中使用 qRT-PCR 分析（2018）确定 Mll1 在神经祖细胞以及发育和分化的神经元中广泛表达，特别是在视网膜内部。

▼ 基因结构

顾等人（1992）确定 MLL 基因跨越大约 100 kb 并包含至少 21 个外显子。

▼ 测绘

MLL 基因定位于染色体 11q23（Ziemin-van der Poel 等人，1991；Cimino 等人，1991）。

▼ 基因功能

米尔恩等人（2002）表明 MLL 通过直接结合启动子序列来调节目标 HOX 基因的表达。他们确定 MLL SET 结构域是组蛋白 H3（见601128）lys4（K4）特异性甲基转移酶，其活性受到乙酰化 H3 肽的刺激。发现这种甲基化酶活性与体内顺式调节序列的 HOX 基因激活和 H3 K4 甲基化有关。激活 HOX 表达的致白血病 MLL 融合蛋白对组蛋白甲基化没有影响，这表明 MLL 和 MLL 融合蛋白的基因调控具有独特的机制。

中村等人（2002）发现 ALL1 存在于由至少 29 种蛋白质组成的稳定多蛋白超复合物中。大多数复合蛋白是转录复合物的组成部分，包括 TFIID（见604912）。其他成分参与 RNA 加工或组蛋白甲基化。作者发现复合物重塑、乙酰化、去乙酰化和甲基化核小体和/或游离组蛋白，并且复合物的 H3 K4 甲基化活性由 ALL1 SET 结构域赋予。染色质免疫沉淀显示 ALL1 和检查的其他复杂成分结合在活性 ALL1 依赖性 HOXA9 基因（ 142956 ）的启动子上。同时，H3 K4 被甲基化，组蛋白 H3 和 H4 在该启动子处被乙酰化。

MLL 基因编码维持 HOX 基因表达所需的大核蛋白。MLL 在 2 个保守位点被切割，产生一个 N 端 320-kD 片段（N320）和一个 C-端 180-kD 片段（C180），它们异二聚化以稳定复合物并赋予其亚核目的地。谢等人（2003）纯化并克隆了负责切割 MLL 的蛋白酶，他们将其命名为 taspase-1（ 608270 ）。他们确定 taspase-1 启动了一类内肽酶，该内肽酶利用 N 端苏氨酸作为活性位点亲核试剂在天冬氨酸之后蛋白水解多肽底物。RNA 干扰介导的 HeLa 细胞中 taspase-1 的敲低导致出现未加工的 MLL 和适当的 HOX 基因表达的丧失。

林等人（2009）表明 Mll1 是小鼠出生后大脑神经发生所必需的。Mll1 缺陷的脑室下区神经干细胞存活、增殖并有效分化成神经胶质谱系；然而，神经元分化严重受损。在 Mll1 缺陷细胞中，保留了早期原神经 Mash1（ 100790 ）和胶质原 Olig2（ 606386 ）表达，但 Dlx2（ 126255），脑室下区神经发生的关键下游调节因子，未表达。Dlx2 的过表达可以挽救 Mll1 缺陷细胞中的神经发生。染色质免疫沉淀表明 Dlx2 是脑室下区细胞中 MLL 的直接靶标。在区分野生型脑室下区细胞时，Mash1、Olig2 和 Dlx2 基因座在 lys4（H3K4me3）处具有高水平的组蛋白 3 三甲基化，与其转录一致。相反，在 Mll1 缺陷的室下区细胞中，Dlx2 的染色质被 H3K4me3 和 H3K27me3 双价标记，并且 Dlx2 基因未能正确激活。林等人（2009）得出的结论是，他们的数据支持一个模型，其中 Mll1 需要将出生后神经前体中的关键沉默二价基因座解析为主动转录状态以诱导神经发生，但不适用于胶质发生。

刘等人（2010）将 MLL 指定为哺乳动物 S 期检查点网络中的一种新型效应器，并将检查点功能障碍确定为 MLL 白血病的潜在机制。MLL 在 ser516 被 ATR（ 601215 ）磷酸化，以响应 S 期的基因毒性应激，这会破坏其与 SCF（Skp2） E3 连接酶的相互作用，从而破坏其降解（见601436），从而导致其积累。稳定的 MLL 蛋白在染色质上积累，在晚期复制起点甲基化组蛋白 H3 赖氨酸 4，并抑制 CDC45 的负载（ 603465）以延迟 DNA 复制。缺乏 MLL 的细胞表现出抗辐射 DNA 合成和染色单体型基因组异常，表明 S 期检查点功能障碍。用野生型但不是 S516A 或 δ-SET 突变体 MLL 重建 Mll-null 小鼠胚胎成纤维细胞挽救了 S 期检查点缺陷。此外，携带模拟人类 t（11;16）白血病的Mll-CBP（ 600140 ）敲入等位基因的鼠骨髓祖细胞显示出严重的抗辐射 DNA 合成表型。刘等人（2010）证明 MLL 融合作为显性失活突变体发挥作用，消除 ATR 介导的野生型 MLL 对 DNA 损伤的磷酸化/稳定，从而损害 S 期检查点。刘等人一起（2010）得出的结论是，他们的结果将 MLL 确定为哺乳动物 DNA 损伤反应途径的关键组成部分，并表明 MLL 易位引起的 S 期检查点的失调可能有助于人类 MLL 白血病的发病机制。

朱等人（2015）证明 p53（ 191170 ）功能获得性突变体与染色质调节基因结合并上调，包括甲基转移酶 MLL1、MLL2（KMT2D; 602113 ）和乙酰转移酶 MOZ（KAT6A; 601408 ），导致全基因组组蛋白增加甲基化和乙酰化。癌症基因组图谱的分析显示在 p53 功能获得性患者来源的肿瘤中 MLL1、MLL2 和 MOZ 的特异性上调，但在野生型 p53 或 p53-null 肿瘤中没有。通过基因敲除 MLL1 或通过药理学抑制 MLL1 甲基转移酶复合物可显着降低癌细胞增殖。朱等人（2015）得出的结论是，他们的研究揭示了一种新的染色质机制，该机制是功能获得性 p53 肿瘤进展的基础，并提出了设计基于染色质的组合疗法来治疗由普遍的功能获得性 p53 突变驱动的个体癌症的可能性。

李等人（2016）证明最小化的人类 RBBP5（ 600697 ）-ASH2L（ 604782 ）异二聚体是与所有 MLL 家族组蛋白甲基转移酶（MLL1; MLL2; MLL3, 606833 ; MLL4, 606834 ; SET1A, 611052 ; SET1B相互作用并激活的结构单元, 611055 ）。他们的结构、生化和计算分析揭示了 MLL 家族蛋白的两步激活机制。李等人（2016）得出的结论是，他们的研究结果为 MLL 家族甲基转移酶的复杂组装和活性调控中的共同主题和功能可塑性提供了前所未有的见解，并且还提出了大多数组蛋白甲基转移酶的通用调控机制。

布莱曼等人（2018）显示在视网膜祖细胞中敲除 Mll1 的小鼠表现出视杆/视锥细胞功能障碍和从光感受器到内部神经元的视觉信号传输缺陷。由于祖细胞增殖和细胞周期进程减少，Mll1 缺乏导致视网膜变薄，特别是影响内层。免疫染色结合 RNAseq 和组蛋白修饰分析表明，Mll1 缺陷改变了视网膜细胞组成并导致神经元与胶质细胞的比例发生变化。水平细胞（HC）的基因表达谱是敲除视网膜中受影响最严重的基因之一，详细研究表明，Mll1 对于维持 HC 完整性（包括身份、基因表达和轴突网络）是必不可少的。Mll1 敲除的视网膜未能发育出正常的外丛状层突触，

德尔加多等人（2020）发现维持小鼠大脑中的神经干细胞（NSC）位置同一性需要依赖于 Mll1 的表观遗传记忆系统。在声波刺猬（SHH; 600725 ）建立后，腹侧 NSC 身份变得孤立于这种形态发生素。即使是短暂的 Mll1 抑制也会导致腹侧特性的持久丧失，导致体内产生具有背侧 NSC 特征的神经元。德尔加多等人（2020）得出的结论是，形态发生素提供的空间信息可以转变为表观遗传机制，从而维持前脑区域不同的发育计划。

MLL 融合蛋白

人 ML-2 白血病细胞缺乏正常的 MLL 基因，仅表达 MLL/AF6（MLLT4；159559 ）融合蛋白。横山等人（2005）表明 MLL/AF6 与ML-2 细胞中的menin（MEN1; 613733 ）相关。染色质免疫沉淀分析显示两种蛋白质都存在于 HOXA7（ 142950 ）、HOXA9（ 142956 ）和 HOXA10（ 142957 ）启动子的上游位点。在 MLL/ENL（MLLT1; 159556 ）的 MLL 部分进行的缺失和点突变）融合蛋白在 N 末端附近显示出高亲和力的 menin 结合基序（RXRFP）。在小鼠干细胞/祖细胞中启动 MLL 介导的白血病发生需要致癌 MLL 和 menin 之间的相互作用，而 menin 对于维持 MLL 相关的骨髓转化至关重要。小鼠 menin 的急性基因消融逆转了由 MLL-menin 启动子相关复合物介导的异常 Hox 基因表达，并特别消除了 MLL 转化的白血病原始细胞的分化停滞和致癌特性。

通过凝胶过滤、质谱和蛋白质印迹分析人类细胞系，Nie 等人（2003）确定了独特的低丰度 SWI/SWF 复合物，其中包含 ENL、几个常见的 SWI/SNF 亚基和 BAF250A（ARID1A; 603024 ）或 BAF250B（ARID1B; 614556 ）。对表达致癌 MLL/ENL 融合蛋白的 HB（11;19）白血病细胞进行蛋白质印迹分析表明，MLL/ENL 还与含有 BAF250B 的复合物相互作用。在报告基因分析中，含有 MLL/ENL 的 SWI/SNF 复合物共激活了 HOXA7 启动子。

▼ 生化特征

晶体结构

黄等人（2012）报道了游离形式的人 menin（ 613733 ）的晶体结构，以及与 MLL1 或 JUND（ 165162 ）或 MLL1-LEDGF（ 603620 ）异二聚体的复合物。这些结构表明，menin 含有一个深袋，它以相同的方式结合 MLL1 或 JUND 的短肽，但它对转录有相反的作用。menin-JUND 相互作用阻断 JUN N 末端激酶介导的 JUND 磷酸化并抑制 JUND 诱导的转录。相反，menin 通过肽袋结合转录激活因子 MLL1 来促进基因转录，同时仍与由 menin 和 MLL1 形成的不同表面上的染色质锚定蛋白 LEDGF 相互作用。

▼ 细胞遗传学

MLL 断点集群区域

ALL1 基因在急性白血病中重排，染色体 11q23 与染色体 1、4、6、9、10 或 19 之间存在间质缺失或相互易位。Gu等人（1992）从 t（4;11）中克隆了白血病细胞的易位片段，并在 4 号和 11 号染色体上显示 7 至 8 kb 区域的断点聚集。测序表明与免疫球蛋白重排有关的七聚体和九聚体样序列和 T 细胞受体基因，靠近断点。这表明 VDJ 重组酶直接参与 11q23 易位。顾等人（1992）确定 ALL1 内的断点簇区域跨越 8 kb 并包含几个小的外显子，其中大部分开始于开放解读码组的同一阶段。

麦凯布等人（1992）提出证据表明白血病细胞中涉及 11q23 的所有易位中的断点是聚集的，例如 t（4;11） t（6;11）、t（9;11）和 t（11;19）在 MLL 基因的 9-kb BamHI 基因组区域内。麦凯布等人（1992）通过Southern印迹杂交检测到MLL基因片段中的DNA重排。贾巴利等人（1992）得出结论，婴儿白血病中的大多数断点与 t（4;11）和 t（9;11）易位位于 5-kb 区域内。

Parry 等人使用人类 TRX1 cDNA 作为探针（1993）证明该基因在婴儿和成人急性髓细胞（AML）和淋巴（ALL）白血病患者中均存在 11q23 易位中断。断点周围的TRX1基因结构表明，人类基因的这一部分被9个内含子打断。由于重排，锌指结构域在 ALL 和 AML 患者中易位。

斯特劳特等人（1998）分析了来自 9 名 AML 患者的基因组 DNA 中的融合序列。每个在 11q23 上都有一个部分串联重复跨越 ALL1 基因的第 2 到第 6 个外显子。内含子 6 的断点发生在断点簇区域，另一个位于内含子 1 的 3 素末端附近。7 例中，无法识别出明显的融合点；相反，该序列通过异源双链融合逐渐从内含子 6 中的 Alu 元素分化为内含子 1 中的 Alu 元素。结果支持了这样的假设，即在大多数具有这种缺陷的 AML 病例中，同源 Alu 序列之间的重组事件可能通过链内滑动错配机制导致 ALL1 的部分串联重复。

MLL/AF4融合基因

顾等人（1992）确定白血病中的 t（4;11）染色体易位导致 2 个相互融合的产物编码来自 ALL1 和来自 4 号染色体上他们称为 AF4 的基因的嵌合蛋白（MLLT2; 159557 ）。

白血病中涉及 11q23 的易位导致锌指结构域易位，并与 4 号、9 号或 19 号染色体上的其他基因融合。与其融合的 19 号染色体上的基因是 ENL（ 159556 ）。中村等人（1993）表明，在 4 号染色体（AF4）和 9 号染色体（AF9; 159558 ）上与之融合的基因与 ENL 序列具有高度同源性。AF4、AF9 和 ENL 蛋白的蛋白质产物包含核靶向序列以及富含丝氨酸和富含脯氨酸的区域。

孤立地，多默等人（1993）表征了由 t（4;11）易位产生的 MLL/AF4 融合产物。该融合转录本的完整开放解读码组序列表明，MLL 蛋白与 DNA 甲基转移酶同源。在融合基因中，5''部分来自MLL基因，3'''部分来自AF4基因。

大风等人（1997）证明，在 5 个月至 2 岁发生 ALL 的个体的新生儿血斑中可检测到独特的或克隆型 MLL-AF4 基因组融合序列，从而为年轻患者产前急性白血病的发生提供了明确的证据。他们指出，由于其他易位融合基因导致的常见亚型可以预期具有相似的产前起始。

Raffini 等人在 3 周大时诊断出患有 ALL 的婴儿出现肝脾肿大和明显的白细胞增多（2002）发现了 MLL、AF4 和 CDK6（ 603368 ）基因的 3 向重排。通过逆向聚合酶链反应，他们从带 7q21-q22 和 MLL 内含子 9 中鉴定出 CDK6 的断点连接。因此，患者具有框内 CDK6-MLL 转录物以及框内 MLL-AF4 转录物。

王等人（2010）研究了由 Hoxa9（ 142956 ）和 Meis1a（ 601739 ）癌基因共表达或融合癌蛋白 MLL-AF9诱导的急性髓性白血病小鼠模型中的白血病干细胞。作者表明，源自造血干细胞或更分化的粒细胞-巨噬细胞祖细胞的白血病干细胞的自我更新需要Wnt（参见164820）/β-连环蛋白（116806 ）信号通路。因为 Wnt/β-catenin 通路通常在造血干细胞中活跃，但在粒细胞 - 巨噬细胞祖细胞中不活跃，Wang 等人（2010）得出结论，某些癌基因转化祖细胞需要重新激活β-连环蛋白信号传导。成体造血干细胞的自我更新并非绝对需要 β-连环蛋白；因此，靶向 Wnt/β-catenin 通路可能代表了急性髓性白血病的新治疗机会。

MLL/ENL融合基因

在对 at（11;19）携带细胞系的研究中，Tkachuk 等人（1992）鉴定了从两条衍生染色体中表达的融合转录本。更丰富的衍生 11 转录物编码的嵌合蛋白含有 HRX 基因的氨基末端“AT-hook”基序，该蛋白与来自 19 号染色体的 ENL 基因（MLLT1; 159556 ）融合（ENL 因 '11-19 白血病而得名） .'） HRX 蛋白可能具有由在富含 AT 位点的小沟内的 DNA 结合介导的作用。特卡丘克等人（1992）将这种类型的白血病称为代表多系白血病而不是混合系白血病。携带 t（11;19）的细胞系来自一名患有 T 细胞前体急性淋巴细胞白血病的患者（Smith 等人，1989 年）。

白血病中涉及 11q23 的易位导致锌指结构域易位，并与 4 号、9 号或 19 号染色体上的其他基因融合。与其融合的 19 号染色体上的基因是 ENL。中村等人（1993）表明，在 4 号染色体（AF4）和 9 号染色体（AF9; 159558 ）上与之融合的基因与 ENL 序列具有高度同源性。AF4、AF9 和 ENL 蛋白的蛋白质产物包含核靶向序列以及富含丝氨酸和富含脯氨酸的区域。

MLL/AF9融合基因

人类 AF9 基因是与 MLL 最常见的融合伴侣基因之一，导致 t（9;11）（p22;q23）。斯特里塞尔等人（2000）鉴定了 AF9 中的几种不同结构元件，包括共定位 DNA 拓扑 II 切割位点和 DNase I 过敏（DNase I HS）位点。此外，在 2 个白血病细胞系中，2 个支架相关区域（SAR）位于 topo II 和 DNase I HS 切割位点和边界断点区域的着丝粒。因此，作者证明了 AF9 的患者断点区域与 MLL BCR 具有相同的结构元素，并且他们提出了 MLL 与其伴侣基因，特别是 AF9 之间的非同源重组的 DNA 断裂和修复模型。

MLL/AF6融合基因

普拉萨德等人（1993）将 AF6（MLLT4; 159559 ）鉴定为与白血病相关的常见易位 t（6;11）（q27;q23）中 MLL 的融合伙伴。t（6;11）（q27;q23）易位导致嵌合 MLL/AF6 蛋白的计算分子量为 325 kD。在嵌合蛋白中，MLL 的 N 端部分，包括 3 个 AT 钩基序，与除前 35 个氨基酸外的所有 AF6 融合，使 Ras 相互作用结构域和 AF6 的 DHR 基序完整。通过对转染的 COS 细胞和具有 t（6;11）（q27;q23）易位的人类细胞系进行蛋白质印迹分析，Joh 等人（1997）发现MLL/AF6融合蛋白的表观分子量为360 kD。免疫定位和细胞分级分离，然后进行蛋白质印迹分析表明 MLL/AF6 靶向细胞核，而 AF6 本身是细胞质的。突变分析表明含有 AT 钩基序的 MLL 区域负责嵌合蛋白的核定位。

MLL/GPH融合基因

江口等人（2001）发现 gephyrin 基因（GPH; 603930 ）可以与易位 t（11;14）（q23;q24）相关的白血病中的 MLL 合作。发现这种易位的孩子在包括拓扑异构酶 II 抑制剂 VP16 在内的强化化疗 3 年后表现出急性未分化白血病的迹象。MLL 基因的 AT 钩基序和 DNA 甲基转移酶同源结构域融合到 GPH 的 C 端半部分，包括推测的微管蛋白结合位点和与大肠杆菌钼辅因子生物合成蛋白同源的结构域。江口等人（2001）提出 MLL-GPHN 可能是由化疗剂产生的，然后通过非同源末端连接进行容易出错的 DNA 修复。

MLL/GMPS融合基因

Pegram et al.（2000）确定GMPS（600358）是MLL的伴侣基因。作者指出，GMPS 是第一个在 3q 上发现的 MLL 伴侣基因，也是第一个在白血病相关易位中发现的此类基因。

MLL/FBP17融合基因

福克斯等人（2001）报道了在患有急性髓性白血病和复杂染色体重排的儿童中，编码 formin 结合蛋白 17（FBP17; 606191 ）的基因与 MLL 融合，ins（11;9）（q23;134）inv（11）（q13q23）。融合的 mRNA 在 5 素端由 MLL 表示，在 3 素端由 FBP17 表示。

MLL/LPP融合基因

通过 FISH 和 Southern 印迹分析，Daheron 等人（2001 年）在滤泡性淋巴瘤治疗 3 年后发展为 M5 型急性髓细胞白血病的患者中发现了由于新的 t（3;11）（q28;q23）易位导致的混合谱系白血病基因重排。通过反向PCR，他们将3q28上的LPP基因（600700）鉴定为MLL融合伴侣。断点发生在 MLL 和 LPP 的内含子 8 中。他们发现 MLL/LPP 和 LPP/MLL 预测的蛋白质包含许多其他 MLL 重排中存在的特征。

MLL/PNUTL1 融合基因

梅戈尼格尔等人（1998 年）检查了婴儿双胞胎急性髓细胞白血病中的 MLL 基因组易位断点。Southern印迹分析显示2个相同的MLL基因重排表明染色体易位。在出现临床疾病迹象之前，在第二对双胞胎中检测到重排，并且相对于正常片段的强度表明易位不是体质的。与 MLL 特异性探针和核型分析的荧光原位杂交表明 at（11;22）（q23;q11.2）破坏了 MLL。梅戈尼格尔等人（1998）使用 panhandle 变异 PCR 克隆易位断点，并确定了 22q11.2 的一个区域，该区域涉及白血病和全身性疾病。他们通过桥接寡核苷酸将与已知的 5 ′ MLL 基因组序列同源的单链寡核苷酸与 BamHI 消化的 DNA 的 5 ′末端连接起来，形成了 panhandle 变异 PCR 的茎环模板，产生了3.9 KB。MLL 基因组断点位于内含子 7。来自 22q11.2 的伴侣 DNA 的序列与人类 CDCrel（细胞分裂周期相关）基因（PNUTL1；602724）对应到 22 号染色体。MLL 和 PNUTL1 在它们各自断点的几个碱基对内都包含同源 CT、TTTGTG 和 GAA 序列，这对于通过易位结合这两个基因可能很重要。RT-PCR 扩增了 MLL 外显子 7 与 PNUTL1 外显子 3 的框内融合，表明已转录嵌合 mRNA。

MLL/CDK6融合基因

Raffini 等人在 3 周大时诊断出患有急性淋巴细胞白血病（ALL; 613065 ）的婴儿出现肝脾肿大和明显的白细胞增多（2002）发现了 MLL、AF4 和 CDK6（ 603368 ）基因的 3 向重排。通过逆向聚合酶链反应，他们从带 7q21-q22 和 MLL 内含子 9 中鉴定出 CDK6 的断点连接。因此，患者具有框内 CDK6-MLL 转录物以及框内 MLL-AF4 转录物。

MLL/LASP1融合基因

斯特雷尔等人（2003）在患有 AML-M4 和 at（11;17）（q23;q21）易位的婴儿的情况下，在 17q 号染色体上发现了一个新的 MLL 融合伴侣。FISH 和 RT-PCR 分析表明 MLL 基因重排，但在 17q 未与先前鉴定的 MLL 融合配偶体融合，例如 AF17（ 600328 ）或 MSF（ 604061 ）。RACE 揭示了 MLL 与 LASP1（ 602920 ）的框内融合，LASP1 是一种在乳腺癌中被扩增和过表达的基因。作者指出，骨髓祖细胞的逆转录病毒转导证明 MLL/LASP1 是已知的第四个 MLL 与没有体外转化能力的细胞质蛋白融合，其他是 GRAF（ 605370 ）、ABI1（ 603050 ））和 FBP17。

MLL/LAF4融合基因

冯伯格等人（2002）在患有 ALL 和 at（2;11）（p15;p14）易位的婴儿中发现了一个 MLL/LAF4（ 601464 ）融合基因。布鲁赫等人（2003）还报道了一名患有 ALL 和由 ins（11;2）（q23;q11.2q11.2）插入引起的 MLL/LAF4 融合的婴儿。

MLL/LARG融合基因

在患有原发性急性髓性白血病和复杂核型的患者中，Kourlas 等人（2000）发现 MLL 第 6 外显子的 5' 末端与位于 11q23的 LARG 基因（ 604763 ）的几乎整个开放解读码组的 3' 末端框内融合。发现两个基因在 11q23 的转录方向是从着丝粒到端粒，这与其他数据一致，这些数据表明 MLL/LARG 融合是由间质缺失而不是平衡易位引起的。

MLL/CBL融合基因

傅等人（2003）发现 CBL 基因（ 165360），在 11q23 上位于 MLL 的端粒上，在一名患有新发急性髓性白血病（FAB M1）的成年患者中与 MLL 融合。MLL 外显子 6 与 CBL 外显子 8 框内融合。基因组连接区域涉及 MLL 的内含子 6 中 Alu 元件的 3 素数部分与 CBL 内含子 7 中 Alu 元件的 5 素数部分的融合. 在 MLL 和 CBL 的两个断点处没有广泛的序列相似性表明重组不是通过同源重组产生的。两个基因的转录方向都是从着丝粒到端粒。结合 FISH 的 Southern 印迹分析结果表明 MLL/CBL 融合是间质缺失的结果。CBL 是在 11q23 上鉴定的第二个 MLL 融合伴侣，第一个是 LARG 基因。傅等人（2003）表示至少已鉴定出 34 个 MLL 的伴侣基因。

MLL/AF10融合基因

田边等人（1996）在一名患有急性单核细胞白血病（AML-M5）的 2 岁男孩中发现了 invins（10;11）（p12;q23q12）和其他复杂的染色体重排。近端 10p 断点的克隆表明，染色体 11q23 的 MLL 基因与染色体 10p12 的 AF10 的 3 素数部分（MLLT10；602409）融合。端粒 10p 连接的克隆显示 AF10 的 5 素数部分与 HEAB 基因（ 608757 ）融合。5 素 AF10/HEAB 融合转录本在框架外，而 MLL/3 素 AF10 融合在框架内。

MLL/AF15q14 和 MLL/MPFYVE 融合基因

海耶特等人（2000）描述了一名患有 AML-M4 的 48 岁男性，他的细胞遗传学特征为 46,XY,-3,t（11;15）（q23;q1 4）,+mar。骨髓细胞过多，有 80% 的胚细胞。患者接受强化化疗，确诊后4个月死亡。易位导致 MLL 基因的外显子 8 和 AF15q14 基因的外显子 10 之间的框内融合（ 609173 ）。融合转录本预计编码一个 1,503 个氨基酸的蛋白质，该蛋白质由 MLL 的 1,418 个 N 端氨基酸和 AF15q14 的 85 个 C 端氨基酸组成，包括二分核定位信号。

库弗等人（2003 年）在一名患有新发 T 细胞急性淋巴细胞白血病的 3 岁男孩中发现了类似的 t（11;15）（q23;q14）。在这种易位中，MLL 基因的外显子 9 与 AF15q14 基因的外显子 12 框内融合。推导出的 1,886 个氨基酸的融合蛋白包含 MLL 的 N 末端直至 lys1362，并与 AF15q14 从残基 ile1819 开始的整个 C 末端融合，计算出的分子量为 208 kD。它不同于Hayette 等人描述的融合蛋白（2000），因为它有一个螺旋线圈域，但没有核定位信号。

Chinwalla 等人在一名患有 AML-M2 和易位 t（11;15）（q23;q14）的 11 岁男孩中（2003）鉴定了 MLL-AF15q14 和 MLL-MPFYVE（ 619635 ）融合转录本。两种融合转录本都符合读框并且有可能编码新的融合蛋白。

MLL/CIP29融合基因

在患有 AML-M4 的婴儿中，Hashii 等人（2004）确定了易位 t（11;12）（q23;q13），其中 CIP29 基因（ 610049 ）的编码区与 MLL 基因的外显子 9 框内融合。该融合蛋白具有与几乎所有 CIP29 蛋白融合的 MLL 的 N 端 AT 钩和中央 DNA 甲基转移酶同源区，包括 N 端 SAP 结构域和 2 个 C 端核定位信号。RT-PCR 证实了融合转录物在患者外周血单核细胞中的表达。

MLL/SEPT6融合基因

卡德科尔等人（2006）描述了一名患有 AML 的婴儿，他在染色体 11q23 和 Xq24 之间发生了重排。FISH 分析显示 MLL 中断，RT-PCR 分析证实了 MLL/SEPT6（ 300683 ）融合转录物的表达。

MLL/MAML2融合基因

内本等人（2007）用 inv（11）（q21q23）从继发性 AML 和骨髓增生异常综合征（MDS）细胞中分离出 MLL/MAML2（ 607537 ）融合转录物。RT-PCR 显示 MLL 的外显子 7 与 AML 和 MDS 细胞中的 MAML2 的外显子 2 融合。inv（11）（q21q23）产生了一个嵌合RNA，该RNA 编码一种推定的融合蛋白，该融合蛋白含有来自MLL 的N 端部分的1,408 个氨基酸和来自MAML2 的C 端部分的952 个氨基酸。MAML2 的 N 端部分，一个包含 NOTCH 结合位点的基本结构域（参见 NOTCH1；190198）细胞内结构域，在 MLL/MAML2 中被删除。继发性 AML 和 MDS 中的 MLL/MAML2 融合蛋白和粘液上皮样癌、良性 Warthin 肿瘤和透明细胞汗腺瘤中的 MECT1/MAML2 融合蛋白含有相同的 MAML2 C 末端部分。报告基因检测显示 MLL/MAML2通过 NOTCH1 胞内结构域抑制 HES1（ 139605 ）启动子激活。

MLL/GRAF 融合基因

博克哈特等人（2000）发现 GRAF 基因（ 605370 ）与 MLL 融合在一个独特的 t（5;11）（q31;q23）中，该 t（5;11）（q31;q23）发生在患有幼年型粒单核细胞白血病的婴儿身上。

MLL/ABI1融合基因

塔基等人（1998）分析了一名患有 AML 和 t（10;11）（p11.2;q23）的患者，并确定了 10p11.2 上的基因 ABI1（ 603050 ）作为与 MLL 的融合伙伴。ABI1 基因与先前描述的 MLL 的伴侣基因没有同源性，但 ABI1 蛋白表现出与同源基因蛋白的序列相似性，包含几个多脯氨酸片段，并在 C 末端包括一个 Src 同源性-3（SH3）结构域。该患者的 MLL-ABI1 融合转录本由可变剪接的 ABI1 形成。框内 MLL-ABI1 融合转录本将 MLL AT-hook 基序和 DNA 甲基转移酶同源区与 ABI1 可变剪接转录本的同源域同源区、多脯氨酸延伸和 SH3 域相结合。

MLL/KIAA1524融合基因

科南等人（2011 年）在一名 4 个月大的白人女孩的骨髓中发现了 46,XX,t（3;11）（q12-13;q23）核型，该女孩患有 AML 的 M5 亚型和中枢神经系统受累。患者在确诊后 9 周死亡。易位导致第 11 号染色体上 MLL 基因的内含子 10 与 3 号染色体上 KIAA1524 基因（ 610643 ）的内含子 16 融合。这两个基因以相反的方向转录，表明易位还需要微倒位。RT-PCR 分析证实了融合转录物的表达，预计其编码一个 1,673 个氨基酸的蛋白质，该蛋白质包含与 C 末端卷曲螺旋融合的 MLL 的 N 末端 AT 钩结构域、亚核定位位点和甲基转移酶结构域KIAA1524 的域。

MLL 复制

在一项对急性白血病患者的研究中，11q23 没有显微镜下可见的变化，Schichman 等人（1994）发现了 ALL1 基因部分重复的分子证据。直接串联重复涉及跨越外显子 2 至 6 的区域，并证明了部分重复的蛋白质基因产物。因此，当 ALL1 基因与自身融合时以及与其他染色体上的基因之一融合时，它都是致白血病的。

除了涉及 ALL1 基因与其他染色体上的基因融合产生急性淋巴细胞和髓性白血病的易位外，ALL1 基因在具有正常核型或 11 三体的急性髓性白血病中经历自我融合。此外，Baffa 等人（1995）报道了胃癌细胞系中 ALL1 基因的重排。发现了涉及染色体 1 和 11 并导致 ALL1 基因部分重复的复杂的 3 向易位。RT-PCR产物测序和Northern印迹分析表明，只有部分复制的ALL1基因被转录，产生外显子8与外显子2融合的mRNA。因此，ALL1基因重排可能在某些实体恶性肿瘤的发病机制中起作用。该细胞系中正常转录物的缺失，与实体瘤中11q23杂合性的丧失有关，表明ALL1通过功能丧失机制参与肿瘤发生。

大约 90% 的新发 AML 和 11 三体（+11）作为唯一异常的成年患者，以及 11% 的新发 AML 和正常细胞遗传学的成年患者携带 ALL1 基因的分子重排。重新排列的 ALL1 基因是由 ALL1 本身的一部分直接串联复制产生的。卡利朱里等人（1997）表明，在细胞遗传学正常的 AML 病例和 +11 作为唯一细胞遗传学异常的病例中，只有 1 条染色体含有突变的 ALL1 等位基因。因此，与存在的正常基因的数量无关，具有部分串联重复的单个突变的 ALL1 等位基因足以用于 ALL1 相关的白血病发生。白血病克隆中 +11 和 ALL1 基因突变频繁发生的特定关联仍未得到解释。

MLL重排的检测

瑟曼等人（1993）证明 MLL 基因重排可以用单个探针和单个限制酶消化来检测。快速可靠地检测 MLL 基因重排的能力，特别是在用于细胞遗传学分析的材料有限的患者中，应该可以识别预后不良并因此需要积极化疗或骨髓移植的患者。

▼ 表型

MLL 基因跨越涉及 11q23 易位的断点，这导致婴儿中大约 70% 的 AML 和 ALL，并且在与治疗相关的白血病中也观察到，特别是在先前接受过抑制拓扑异构酶 II 药物治疗的患者中（Gibbons 等人， 1990 年；Thirman 等人，1993 年）。

Sorensen 等人在 26 例婴儿 AML 病例中的 15 例（1994）在分子水平上发现了 MLL 基因的重排。这些重排聚集在一个 11 kb 的区域内，该区域包含该基因的 9 个外显子。在 15 例重排病例中，有 14 例白血病与骨髓单核细胞或单核细胞表型（分别为 M4 或 M5 FAB 亚型）有关，这两种表型都与儿童 AML 的不良预后有关。相比之下，11 例非重排病例中只有 1 例具有 M4 或 M5 表型。重排也与白细胞增多症显着相关，这是另一个与不良结果相关的临床参数。

小林等人（1993）描述了一名 44 岁女性在乳腺癌辅助化疗后发生急性淋巴细胞白血病的病例；他们证明了 HRX 基因的重排。

携带涉及 MLL 基因的染色体易位的急性淋巴细胞白血病预后特别差。阿姆斯特朗等人（2002）表明它们具有特征性的、高度不同的基因表达谱，这与早期造血祖细胞表达选择的多谱系标记和单个 HOX 基因是一致的。聚类算法表明，具有 MLL 易位的淋巴细胞白血病可以清楚地与传统的急性淋巴细胞白血病和急性髓细胞白血病区分开来。阿姆斯特朗等人（2002）提出它们构成一种不同的疾病，称为 MLL，并表明基因表达的差异足以将白血病正确分类为 MLL 与急性淋巴细胞白血病或急性髓性白血病。确定 MLL 是一个独特的实体至关重要，因为它要求检查选择性表达的基因以寻找急需的分子靶标。

▼ 发病机制

涉及 MLL 基因的染色体易位发生在大约 80% 的婴儿白血病中。流行病学研究表明，母亲接触各种物质，如杀虫剂、大麻或过量的类黄酮（天然存在的拓扑异构酶 II 抑制剂）可能与婴儿急性白血病有关（Ross 等人，1994 年）。为了寻找可能诱发婴儿白血病的药物，Strick 等人（2000）研究了生物类黄酮，食物和膳食补充剂中的天然物质，它们导致体内 MLL 断点簇区域（BCR）中的位点特异性 DNA 切割。MLL BCR DNA 切割显示在来自健康新生儿和成人的原代造血祖细胞以及细胞系中；它与化疗剂（例如依托泊苷（VP16）和阿霉素（Dox））诱导的 MLL BCR 切割位点共定位。体内和其他体外实验均证明拓扑异构酶 II（TOP2A; 126430 ）是类似于 2 种化学治疗剂的生物类黄酮的靶标。基于测试的 20 种生物类黄酮，Strick 等人（2000）鉴定了拓扑异构酶II切割所必需的共同结构。作者的观察支持了拓扑异构酶 II 抑制剂细胞加工的两阶段模型：这种切割的第一阶段和可逆阶段导致 DNA 修复，但很少导致染色体易位；而第二个不可逆的阶段由于 DNA 损伤的积累而导致细胞死亡。这些结果表明，母体摄入生物类黄酮可能会导致 MLL 断裂和子宫内潜在易位，从而导致婴儿和儿童早期白血病。斯特里克等人（2000）得出的结论是，尽管生物类黄酮在某些情况下可能是有益的，但潜在的平衡缺点是它们可能在所有年龄组中引起导致白血病的染色体易位，类似于癌症化疗后 AML 和 ALL 的易位形式。Ross（2000）评论了Strick 等人的观察（2000）在儿童白血病的临床和流行病学发现的背景下。

王等人（2008 年）报告的药理学、生理学和遗传学研究表明，糖原合酶激酶 3（GSK3；见606784）在维持特定亚型预后不良的人类白血病中具有致癌性，该亚型在遗传上由 MLL 原癌基因的突变定义。与其先前在抑制肿瘤相关信号通路中的作用不同，GSK3 通过最终涉及破坏细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 p27（KIP1）（ 600778 ）的机制反常地支持 MLL 白血病细胞增殖和转化。在 MLL 白血病的临床前小鼠模型中抑制 GSK3 提供了有希望的疗效证据，并将 GSK3 指定为候选癌症药物靶点。

▼ 分子遗传学

通过对 4 名 Wiedemann-Steiner 综合征（ 605130 ）患者进行全外显子组测序，Jones 等人（2012）在 4 名患者中的 3 名中鉴定了 3 种不同的杂合从头截断突变，均位于 MLL 基因（ 159555.0001 - 159555.0003 ）的外显子 27 内。对另外 2 名具有相似表型的患者的 MLL 分析揭示了另外 2 个从头截断突变（159555.0004和159555.0005）的杂合性。通过 Sanger 测序确认了这些变异，在 dbSNP 或 1000 Genomes Project 数据库、600 个不相关的对照外显子组谱或未受影响父母的 DNA 中均未发现变异。

在 6 名 WDSTS 无关儿童中，Miyake 等人（2016）在 KMT2A 基因中鉴定了 6 个不同的杂合突变（参见，例如，159555.0006 - 159555.0008）。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变被证明是在 4 名患者中重新发生的；2 名患者无法获得完整的父母 DNA。其中四个突变导致无义或移码突变，而 2 个是影响高度保守残基的错义突变。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

▼ 动物模型

于等人（1995）报道说，小鼠的 Mll 缺失是胚胎致死的。Mll +/- 小鼠具有生长迟缓、造血异常和轴向骨骼的双向同源转化，以及胸骨畸形。

山下等人（2006）使用 Mll +/- 小鼠检查了 MLL 在免疫系统中的作用。Mll +/- Cd4 阳性T 细胞在体外正常分化为抗原特异性效应Th1 和Th2 细胞，但记忆Th2 细胞产生Th2 细胞因子的能力显着降低。在 Mll +/- 记忆 Th2 细胞中未维持 Th2 细胞因子基因位点的组蛋白甲基化和乙酰化。Gata3 级别（ 131320） mRNA 在 Mll +/- 效应 Th2 细胞中正常，但在 Mll +/- 记忆 Th2 细胞中它们显着降低；其他转录因子的 mRNA 水平在 Mll +/- 记忆 Th2 细胞中不受影响。Gata3 的组蛋白修饰在其中 Mll 表达已被小干扰 RNA 敲低的 Th2 细胞系中也是异常的。在 Mll +/- Th2 细胞转移的小鼠中，卵清蛋白诱导的过敏性嗜酸性粒细胞炎症减少。山下等人（2006）得出结论，MLL 通过维持 GATA3 的表达和 Th2 细胞因子的产生，在控制记忆 Th2 细胞反应中起关键作用。

巴拉贝等人（2007 年）证明，在移植到免疫缺陷小鼠中后，表达混合谱系白血病（MLL）融合基因的原始人类造血细胞会产生髓性或淋巴性急性白血病，具有概括人类疾病的特征。对连续移植小鼠的分析表明，这种疾病是由白血病起始细胞持续存在的，这些细胞随着时间的推移从具有种系免疫球蛋白重链（IgH）基因构型的原始细胞类型演变为包含重排 IgH 基因的细胞类型。白血病起始细胞保留了骨髓和淋巴谱系的潜力，并保持对微环境线索的反应。巴拉贝等人（2007）得出的结论是，这些细胞的特性为 MLL 白血病的几个临床特征提供了生物学基础。

麦克马洪等人（2007 年）发现来自 Mll 敲除小鼠胚胎的胎肝显示造血干细胞和祖细胞池存在缺陷，包括长期和短期造血干细胞数量减少以及静止造血干细胞部分减少。条件性 Mll 敲除的成年小鼠在骨髓、脾脏和胸腺中的成熟造血细胞中没有明显异常。然而，条件性 Mll 敲除骨髓细胞产生的集落形成单位数量减少，并且在造血重建试验中的竞争能力降低。麦克马洪等人（2007 年）得出结论，MLL 在调节干细胞自我更新方面具有关键作用。

▼ 等位基因变体（ 8个精选示例）：

.0001 威德曼-斯坦纳综合征
KMT2A，4-BP DEL，NT8806
在一名 6 岁男孩（WSS-1）中，患有 Wiedemann-Steiner 综合征（WDSTS; 605130 ），Jones 等人（2012）确定了 MLL 基因外显子 27 中从头 4 bp 缺失（8806_8809del）的杂合性，预计会导致移码和提前终止（Val2936Ter）。在未受影响的父母、dbSNP 或 1000 Genomes Project 数据库或 600 个不相关的对照外显子组谱中未发现突变。

.0002 威德曼-斯坦纳综合征
KMT2A，1-BP DEL，NT8267
在一名 8 岁女孩（WSS-2）中，患有 Wiedemann-Steiner 综合征（WDSTS; 605130 ），Jones 等人（2012）确定了 MLL 基因外显子 27 中从头 1-bp 缺失（8267del）的杂合性，预计会导致移码和过早终止（Leu2756Ter）。在未受影响的父母、dbSNP 或 1000 Genomes Project 数据库或 600 个不相关的对照外显子组谱中未发现突变。

.0003 威德曼-斯坦纳综合征
KMT2A，1-BP DEL，NT6913
在一名 12 岁女孩（WSS-3）中，患有 Wiedemann-Steiner 综合征（WDSTS; 605130 ），Jones 等人（2012）确定了 MLL 基因外显子 27 中从头 1-bp 缺失（6913del）的杂合性，预计会导致移码和过早终止（Ser2305LeufsTer2）。在未受影响的父母、dbSNP 或 1000 Genomes Project 数据库或 600 个不相关的对照外显子组谱中未发现突变。与无关的健康对照相比，患者皮肤成纤维细胞中 MLL 转录物的水平降低，表明无意义介导的衰减。

.0004 威德曼-斯坦纳综合征
KMT2A、ARG2382TER
在一名 8 岁男孩（WSS-5）中，患有 Wiedemann-Steiner 综合征（WDSTS; 605130 ），Jones 等人（2012）确定了 MLL 基因外显子 27 中从头 7144C-T 转换的杂合性，导致 arg2382 到 ter（R2382X）取代。在未受影响的父母、dbSNP 或 1000 Genomes Project 数据库或 600 个不相关的对照外显子组谱中未发现突变。

.0005 威德曼-斯坦纳综合征
KMT2A，1-BP DUP，NT4599
在一名 24 岁女性（WSS-6）中，患有 Wiedemann-Steiner 综合征（WDSTS; 605130 ），Jones 等人（2012）确定了 MLL 基因中从头 1-bp 重复（4599dup）的杂合性，预计会导致移码和过早终止（Lys1534Ter）。在未受影响的父母、dbSNP 或 1000 Genomes Project 数据库或 600 个不相关的对照外显子组谱中未发现突变。

.0006 威德曼-斯坦纳综合征
KMT2A, ARG2480TER
Miyake 等人对一名患有 Wiedemann-Steiner 综合征（WDSTS; 605130 ）的 3 岁日本男孩（患者 1）进行了研究（2016）在 KMT2A 基因中发现了一个从头杂合的 c.7438C-T 转换（c.7438C-T, NM_001197104.1），导致 arg2480 到 ter（R2480X）替换。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变在 dbSNP（build 137/138）、Exome Variant Server、1000 Genomes Project 或 575 个内部对照外显子组中未发现。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0007 威德曼-斯坦纳综合征
KMT2A, CYS1189TYR
Miyake 等人在一名患有 Wiedemann-Steiner 综合征（WDSTS; 605130 ）的 4 岁澳大利亚男孩（患者 3）中（2016 年）在 KMT2A 基因中鉴定了一个从头杂合的 c.3566G-A 转换（c.3566G-A，NM_001197104.1），导致 CXXC 中高度保守残基的 cys1189 到 tyr（C1189Y）取代锌指结构域。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变在 dbSNP（build 137/138）、Exome Variant Server、1000 Genomes Project 或 575 个内部对照外显子组中未发现。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0008 威德曼-斯坦纳综合征
KMT2A，1-BP DEL，1038A
Miyake 等人在一名患有 Wiedemann-Steiner 综合征（WDSTS; 605130 ）的 3 岁日本女孩（患者 5）中（2016）在 KMT2A 基因中发现了一个从头杂合 1-bp 缺失（c.1038delA, NM_001197104.1），预计会导致蛋白质 N 末端区域的移码和过早终止（Val347LeufsTer53）。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变在 dbSNP（build 137/138）、Exome Variant Server、1000 Genomes Project 或 575 个内部对照外显子组中未发现。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

Wiedemann-Steiner 综合征 赖氨酸特异性甲基转移酶 2A