Rolandic 癫痫、智力发育受损和言语障碍

E2A/HLF 融合基因（见147141）由 pro-B 急性白血病病例中的 t（17;19）（q23;p13）易位产生。Kurosawa 等人使用代表性差异分析来鉴定由 E2A/HLF 融合蛋白上调的基因，然后筛选心脏和前 B 细胞 cDNA 文库（1999）克隆了 SRPX2，他们称之为 SRPUL。推导出的 465 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 53 kD。它有一个 N 端信号肽和 3 个共有 sushi 重复，每个重复大约 60 个氨基酸并含有 6 个保守的半胱氨酸。SRPUL 与 SRPX 共享 47% 的氨基酸同一性（ 300187）。Northern 印迹分析检测到心脏、卵巢和胎盘中 2.5-kb SRPUL 转录物的最高表达，而在其他检查的组织中几乎没有表达。体外翻译的 SRPUL 的表观分子量为 50 kD。转染的小鼠pro-B淋巴细胞的免疫荧光分析显示细胞质分布。SRPUL被分泌到小鼠pro-B细胞的培养基中。

通过原位杂交、蛋白质印迹和免疫组织化学分析，Salmi 等人（2013）发现 Srpx2 mRNA 和蛋白质在不同发育阶段的胚胎大鼠脑中均有表达。Srpx2 从增殖性心室/心室下区到皮质位置表达，主要在神经和神经元祖细胞中以及沿放射状胶质细胞突起。

▼ 基因功能

黑泽明等人（1999）发现 E2A/HLF 上调了 pro-B 细胞中 SRPUL 和annexin-8（ANXA8; 602396 ）的表达。用 E2A/HLF 转染人髓性白血病细胞系可诱导 ANXA8 的表达，但不会诱导 SRPUL 的表达。E2A/HLF 保护小鼠 pro-B 细胞免受 IL3（ 147740 ）剥夺引起的细胞凋亡，但 ANXA8 或 SRPUL 都不能阻止细胞凋亡。

通过对人脑 cDNA 文库的酵母 2 杂交分析，Royer-Zemmour 等人（2008）表明 SRPX2 与尿激酶型纤溶酶原激活物受体（UPAR, 或 PLAUR; 173391 ）、组织蛋白酶 B（CTSB; 116810 ）和聚集蛋白聚糖酶-1（ADAMTS4; 603876 ）相互作用），所有这些都参与细胞外蛋白水解。共免疫沉淀分析证实了这些相互作用。RT-PCR 检测到 SRPX2 和 UPAR 在人类颞叶皮层（包括罗兰迪区）和大鼠大脑中所有发育阶段的共表达。SRPX2结合表达在转染COS细胞表面的人UPAR，表明SRPX2结合了UPAR的细胞外部分。突变分析表明，SRPX2 与 UPAR 的 D1 和 D2-D3 胞外结构域相互作用。

Roll 等人使用凝胶阻滞、定量 RT-PCR 和报告基因分析（2010）发现人类 FOXP2（ 605317 ）结合了 SRPX2 和 UPAR 的启动子区域并下调了它们的表达。Foxp2 结合位点在黑猩猩和小鼠 Srpx2 的启动子区域以及黑猩猩 Upar 中是保守的，但 Foxp2 结合位点在小鼠 Upar 中不保守。

Schwanzer-Pfeiffer 等人使用微阵列分析和定量实时 PCR（2010）发现 SVEP1（ 611691 ）、SRPX2 和 KIAA0247（SUSD6; 616761 ）的表达在内毒素血症的人类细胞培养模型中显着上调。通过小干扰 RNA 敲低 SRPX2 可降低受刺激的人脐静脉内皮细胞（HUVEC）表面上 ICAM1（ 147840 ）和 E-选择素（SELE; 131210 ）的表达，并增加上清液中可溶性 ICAM1 和 E-选择素的浓度。

西亚等人（2013）表明 SRPX2 基因编码一种促进大脑皮层突触发生的蛋白质。在人类中，SRPX2 是一种癫痫和语言相关基因，是 FOXP2 转录因子的靶标。西亚等人（2013）表明 FOXP2 通过调节 SRPX2 水平来调节突触形成，并且 SRPX2 减少会损害小鼠超声发声的发展。Sia 等人的结果（2013）提出 FOXP2 通过调节突触发生来调节神经回路的发育，并且 SRPX2 是一种突触发生因子，在语言障碍的发病机制中发挥作用。

萨尔米等人（2013）发现在含有大鼠或人 SRPX2 的培养基中培养的中国仓鼠卵巢细胞增加了 α-微管蛋白的乙酰化（见602529）。这种效果与 Upar 无关。

▼ 测绘

罗尔等人（2006）鉴定了 X 染色体上的 SRPX2 基因，该基因位于标记ss16361056和 DXS1230之间的 21-cM 区域内，通过连锁分析在一个患有 X 连锁罗兰癫痫伴言语障碍的家族中鉴定（RESDX; 300643 ）。

▼ 分子遗传学

罗兰裂和侧裂将人的大脑半球分开，相邻区域参与语音处理。众所周知，rolandic（sylvian）癫痫发作与言语和认知障碍之间的关系。罗尔等人（2006）确定 SRPX2 中的突变是导致与口腔和言语运动障碍以及智力发育受损相关的 X 连锁罗兰迪癫痫发作的原因（RESDX; 300643 ）。一种潜在的致病变体（N327S；300642.0001）导致分泌的突变蛋白的糖基化增加。第二个突变（Y72S；300642.0002）在 SRPX2 的第一个 sushi 域中被鉴定为男性癫痫发作和他的女性亲属智力发育轻度受损或携带者状态未受影响。该男孩还有双侧外侧裂多小脑回的 MRI 证据（ 300388 ）。在培养的细胞中，这两种突变都与细胞内加工模式的改变有关，表明蛋白质错误折叠。在鼠脑中，Srpx2 蛋白表达出现在出生时的神经元中。作者认为，SRPX2 可能在对语言和认知发展至关重要的外侧裂区的发育和/或功能中发挥重要作用。

Reinthaler 等人（2014）在 247 名接受 SRPX2 基因直接测序的罗兰癫痫患者中的 2 名（0.81%）和 4,703 名欧洲对照中的 12 名（0.26%）中发现了 N327S 变异（ rs121918363 ），包括来自 Exome Variant Server 数据库的那些. 在 SRPX2 基因或 4 个相互作用伙伴中未发现序列变异和结构变异。Reinthaler 等人（2014）得出结论，SRPX2基因的变异在rolandic癫痫中没有发挥重要作用，如果有的话。

▼ 动物模型

萨尔米等人（2013）发现，在胚胎第 15 天在子宫内沉默大鼠 Srpx2 表达会改变大脑皮层中投射神经元的位置，改变顶端树突的方向，减少树突的长度和数量，并增加出生后对化学诱发的癫痫发作的易感性。母体抑制 α-微管蛋白脱乙酰酶 Hdac6（ 300272 ）可防止神经元迁移缺陷和产后癫痫后果。野生型人类 SRPX2，但不是具有 Y72S 突变的 SRPX2，挽救了由沉默 Srpx2 引起的表型。相反，在没有 Srpx2 沉默的情况下，带有 N327S 突变的 SRPX2 的表达导致大鼠胚胎中神经元异常迁移以显性负向方式。

▼ 等位基因变体（ 2 示例）：

.0001 重新分类 - 意义不明的变体
SRPX2, ASN327SER（ rs121918363 ）
这种变体，以前称为 ROLANDIC 癫痫、智力发育受损和言语运动障碍，X染色体连锁，已根据Reinthaler 等人的研究结果重新分类（2014 年）。

在一个患有癫痫、言语障碍和智力低下（RESDX; 300643 ）的 3 代法国家庭中，Roll 等人（2006）确定了 SRPX2 基因外显子 9 中核苷酸 980 处的 A 到 G 转换，预计会导致天冬酰胺 327（N327S）被丝氨酸取代。将突变转染到 CHO 细胞中表明，它导致突变蛋白的 N-糖基化部分增加，以及突变蛋白在内质网内的异常保留，这与错误折叠一致。

在Roll 等人报道的家庭中（2006），莱斯卡等人（2013）在 GRIN2A 基因（ 138253 ）的一个高度保守的残基上发现了杂合的 ala716 到 thr（A716T）取代，这与伴有或不伴有智力迟钝的局灶性癫痫和言语障碍有关（FESD; 245570 ）。除了 2 名患有 SRPX2 突变的受影响家庭成员外，所有受影响的家庭成员也携带 GRIN2A 突变。所有具有 GRIN2A 突变的患者都有癫痫发作，而只有 SRPX2 突变而不是 GRIN2A 突变的 2 名患者没有癫痫发作。目前尚不清楚这 2 个突变是否协同或孤立地影响该家族的表型。

萨尔米等人（2013）发现突变 N327S 在大鼠胚胎中的表达以显性负性方式导致异常的神经元迁移，并且与出生后癫痫样活动的增加有关。

皮顿等人（2013）在 Exome Variant Server 数据库中发现欧洲血统的 3 名男性和 8 名女性的 N327S 变体。基于这些发现，以及自 2006 年以来缺乏报道的 SRPX2 突变，Piton 等人（2013）将 SRPX2 突变在癫痫和/或认知障碍中的参与分类为有问题的。

.0002 ROLANDIC 癫痫、智力发育受损和言语运动障碍，X染色体连锁（1 个家族）
SRPX2、TYR72SER
在一名 15 岁男性中，Rolandic 癫痫发作、言语障碍和智力发育受损（RESDX; 300643 ），Roll 等人（2006）鉴定了 SRPX2 基因外显子 4 中核苷酸 215 处的 A 到 C 颠换，预计这会导致第一个 sushi 结构域中保守的 tyrosine-72（Y72S）被丝氨酸取代。在他未受影响的母亲和阿姨以及 2 名患有轻度智力障碍但脑部 MRI 研究正常的姨妈中也发现了这种突变。细胞转染研究表明突变的 Y72S 蛋白部分保留，与错误折叠一致。

Royer-Zemmour 等人（2008）表明 Y72S 突变增加了 SRPX2 和 UPAR 胞外域之间的表观结合亲和力（PLAUR; 173391 ）。

萨尔米等人（2013）发现突变体 Y72S 未能挽救 Srpx2-null 大鼠的异常神经元迁移表型，表明该突变导致功能丧失。