直立性低血压 1，由于 DBH 缺乏 多巴胺 β-羟化酶，血浆
多巴胺β-羟化酶（DBH；EC 1.14.17.1）催化多巴胺氧化羟基化为去甲肾上腺素。它几乎完全位于肾上腺髓质和节后交感神经元的突触小泡中（Kim 等人总结，2002）。
▼ 克隆与表达
拉穆鲁等人（1987）从人类嗜铬细胞瘤 λ cDNA 文库中克隆了对应于多巴胺 β-羟化酶的全长 cDNA。推导出的 578 个氨基酸的蛋白质具有大约 64.8 kD 的分子量，前面是一个被切割的 25 个残基信号肽。DBH 以膜结合和可溶形式存在。结合生化数据，观察结果表明 DBH 的膜附着可能是翻译后修饰的结果，glypiation（糖基磷脂酰肌醇化）是最可能的候选者。比较氨基酸序列分析显示与其他儿茶酚胺合成酶没有同源性。
小林等人（1989）分离出 2 个 DBH mRNA 转录本：2.7-kb A 型和 2.4-kb B 型。转录本的长度相差 300 bp，除了 3 个非翻译区外，具有相同的氨基酸序列。研究结果表明，替代使用来自单个 DBH 基因的 2 个多聚腺苷酸化位点会产生不同的 mRNA 类型。
▼ 基因结构
小林等人（1989）确定 DBH 基因有 12 个外显子，跨度为 23 kb。外显子 12 编码 A 型 mRNA 的 1,013 bp 的 3 素末端区域，包括 300 bp 序列。
▼ 测绘
通过原位杂交，Craig 等人（1988）将 DBH 基因定位到染色体 9q34。
皮尔兹等人（1992）使用种间回交将小鼠 Dbh 基因定位到小鼠 2 号染色体。
▼ 基因功能
乔等人（ 1983 , 1984 ） 提出了儿茶酚胺合成途径的 3 种酶 DBH、苯乙醇胺 N-甲基转移酶（PNMT; 171190 ） 和酪氨酸羟化酶（TH; 191290），可以由单个基因编码，也可以由来自共同祖先的连锁基因编码。该理论基于以下观察：（1）这些酶的蛋白水解消化产生相似的肽，其氨基酸组成几乎相同；（2） 每种酶的抗体可从体外 poly（A）mRNA 翻译产物中共沉淀 3 种酶中的 1 种以上；（3） DBH cDNA 克隆与 PNMT mRNA 交叉杂交，PNMT cDNA 与 DBH mRNA 交叉杂交，（4） DBH 和 PNMT cDNA 探针与总细胞 DNA 的几个常见限制性片段杂交。
▼ 分子遗传学
体位性低血压 1
在Robertson 等人报告的 2 例不相关的直立性低血压-1（ORTHYP1; 223360 ） 患者中（1986 年）和Biaggioni 等人（1990），金等人（2002）确定了 DBH 基因突变的复合杂合性（ 609312.0002 - 609312.0004 ）。
其他疾病协会
血浆 DBH 活性在个体之间差异很大，并且人群的一个亚组具有非常低的活性水平。通过对来自非洲裔美国人、欧洲裔美国人和日本人的样本中的极端表型和基因型-表型相关性进行基于测序的突变分析，Zabetian 等人（2001）在 DBH 基因的 5 素侧翼区域中发现了一种新的多态性（-1021C-T; 609312.0001 ），占这些人群中血浆 DBH 活性变异的 35% 至 52%。在欧洲裔美国人中，T 等位基因的纯合性预示着非常低的 DBH 活性特征，杂合子中的活性值形成中间分布，表明共显性遗传。
待确认的关联
Cubells 等人 在一项针对来自 70 个欧洲裔美国人多发性精神分裂症（ 181500 ）的 284 名个体的研究中（2011）使用 9 号染色体上的标记进行连锁分析，以确认血浆 DBH 活性与 DBH 基因内 SNP 之间的关联（在 DBH 基因近端 2.8 cM 位置处的最大多点 lod 得分为 6.33）。考虑到 DBH 处 3 个 SNP 的连锁信号的贡献，rs1611115（ 609312.0001 ）、rs1611122和rs6271，减少但没有消除连锁峰，而考虑到 DBH 附近的所有 SNP 完全消除了信号。全基因组 SNP 分析提供了与染色体 20p12 上的标记连锁的证据（多点 lod 为 3.1，27.2 cM）。没有证据支持这种性状与 19 号染色体的联系。Cubells 等人（2011）回顾了以前的研究，这些研究表明血浆 DBH 活性水平的变化与精神病症状的表达之间存在关联，并假设 DBH 的变化可能是精神疾病中精神病症状的遗传修饰因子。
麦金尼等人（2000）发现 DBH 和单胺氧化酶（MAOA; 309850 ） 基因的等位基因变异可以预测一个人是否是重度吸烟者以及他们消耗了多少支香烟。与轻度吸烟者相比，更多重度吸烟者具有 DBH 1368A 等位基因；相反，重度吸烟者不太可能具有 MAOA 1460C 等位基因。结果支持了这样一种观点，即这些酶有助于确定吸烟者对尼古丁的需求，并可以解释为什么有些人容易上瘾，以及为什么有些人很难戒烟。
莉亚等人（2000 年）在 177 名患有偏头痛的无关高加索受试者和 182 名对照者中测试了 DBH 基因内以及血清素转运蛋白（SERT；182138）和多巴胺受体（DRD2；126450 ）基因内的多态性。此外，还检查了 82 个偏头痛家庭的孤立样本。DBH 基因内二核苷酸多态性显示偏头痛组和对照组之间的等位基因分布改变。在家庭数据上实施的传输/不平衡测试表明相同 DBH 标记的等位基因传输失真。这些结果为 DBH 基因与典型偏头痛易感性的等位基因关联提供了证据（ 157300 ）。
排除研究
通过连锁分析，Schuback 等人（1991）排除了 DBH 基因作为几种形式的扭转性肌张力障碍（ 128100 , 224500 ） 和肌阵挛性肌张力障碍（ 159900 ） 的突变位点。
▼ 动物模型
托马斯等人（1995）使用基因靶向产生缺乏 Dbh 的小鼠，因此无法合成去甲肾上腺素或肾上腺素。他们发现，在杂合子母亲中，大多数纯合子胚胎在子宫内死亡，只有约 5% 达到成年期。存活可能取决于儿茶酚胺通过胎盘的转移，因为在纯合母体中，所有胚胎都在子宫内死亡。死亡率是由于子宫内缺乏去甲肾上腺素，因为它可以通过二羟基苯丝氨酸（DOPS） 治疗来预防，DOPS 是一种在没有 DBH 的情况下可以转化为去甲肾上腺素的前体。突变胚胎具有与缺乏酪氨酸羟化酶的胚胎相似的组织学表型，这表明死亡可能是由于心血管衰竭，就像 TH 缺陷胚胎的情况一样。Thomas 和 Palmiter（1997）发现这些小鼠的母体行为受损，有针对性地破坏了 Dbh 基因。Dbh -/- 雌性所生的大多数杂合幼崽在出生后几天内死亡，并且经常被发现散落在床上用品中。包括嗅觉和泌乳缺陷在内的潜在原因并不明显。Dbh -/- 处女雌性表现出的幼犬检索不足证实了母体行为的缺陷。在出生前不久但不是在出生后恢复去甲肾上腺素会诱导以前放弃其幼崽的雌性采取母性行为。这些结果向作者表明，去甲肾上腺素是造成小鼠发育和分娩期间促进母体行为的长期变化的原因。
肾上腺素和去甲肾上腺素分别是交感神经系统和肾上腺髓质的主要效应物，被认为通过多种机制控制肥胖和能量平衡。它们促进甘油三酯和糖原的分解代谢，在注入中枢神经系统时刺激食物摄入，激活棕色脂肪组织中的产热，并通过调节外周血管收缩和竖毛来调节热量损失。棕色脂肪的产热是对寒冷和暴饮暴食的反应，在人类和动物模型中，饮食诱导的产热与肥胖之间存在反比关系。作为肥胖的潜在模型，Thomas 和 Palmiter（1997）通过灭活编码 Dbh 的基因，产生了不能合成去甲肾上腺素或肾上腺素的小鼠。这些小鼠不耐寒，因为它们的外周血管收缩受损并且不能通过解偶联蛋白（UCP；113730）在棕色脂肪组织中诱导产热。突变体增加了食物摄入量，但没有变得肥胖，因为它们的基础代谢率（BMR） 也升高了。BMR 的意外增加不是由于甲状腺功能亢进、广泛表达的 UCP2（ 601693 ） 的补偿或颤抖。
温申克等人（2002）采用遗传方法来研究去甲肾上腺素信号如何通过测试缺乏去甲肾上腺素的多巴胺 β-羟化酶敲除（Dbh -/-） 小鼠对安非他明的运动反应来调节精神兴奋剂反应。令人惊讶的是，这些无效动物对安非他明的行为影响过敏。与对照组相比，该试剂在无效小鼠中引发了更大的运动活动。温申克等人（2002 年）注意到观察到，具有低活性 DBH 单倍型的可卡因滥用者对可卡因引起的偏执狂和欣快症的敏感性增加（Cubells 等人，2000 年），这表明 DBH 酶水平调节人类精神兴奋剂的烦躁和奖励作用。
已经假设肾上腺素能神经系统介导增强的情绪事件的记忆巩固。默奇森等人（2004）使用条件性缺乏去甲肾上腺素和肾上腺素（Dbh -/-） 的突变小鼠以及用肾上腺素能受体激动剂和拮抗剂治疗的对照小鼠和大鼠在几个学习任务中测试了这一假设。肾上腺素能信号对于中期上下文和空间记忆的检索至关重要，但对于情绪记忆的检索或巩固不是必需的。去甲肾上腺素在恢复中的作用需要通过海马中的 β-1 肾上腺素能受体发出信号。结果表明，记忆检索机制会随着时间的推移而变化，并且可能与获取或巩固所需的机制不同。默奇森等人（2004）得出的结论是，这些发现可能与几种神经精神疾病的症状以及用β受体阻滞剂治疗心力衰竭有关。
Cryan 等人使用悬尾试验（2004）发现，与野生型小鼠相比，Dbh 缺失小鼠对几种抗抑郁药的敏感性降低，包括去甲肾上腺素再摄取抑制剂地昔帕明和瑞波西汀，以及选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI） 氟西汀、舍曲林和帕罗西汀。在 Dbh-null 小鼠中恢复去甲肾上腺素恢复了行为影响，表明敏感性降低是由于去甲肾上腺素功能降低所致。Cryan 等人（2004）建议去甲肾上腺素在介导许多抗抑郁药（包括 SSRI）的急性行为和神经化学作用中起重要作用。
在缺乏 Dbh 的小鼠中，Dbh 是一种对去甲肾上腺素合成至关重要的酶，Olson 等人（2006）发现去甲肾上腺素对于吗啡诱导的条件性位置偏好（一种奖励措施）和运动是必需的。这些缺陷通过全身去甲肾上腺素恢复得以挽救。孤束核中 Dbh 表达的病毒恢复，但不是在蓝斑中，恢复了对吗啡的条件性位置偏好。吗啡诱导的运动通过任一脑区的 Dbh 表达部分恢复。奥尔森等人（2006）得出结论，孤束核的去甲肾上腺素信号传导对于吗啡奖励是必要的。
Hejjas 等人使用计算机搜索，然后进行 PCR（2007）确定了 4 个犬种和欧洲灰狼的多巴胺能系统基因中可变数量的串联重复多态性。DRD4（ 126452 ）、DBH 和 DAT（SLC6A3; 126455 ） 基因的多态性与比利时 Tervuerens 的注意力缺陷相关，但与活动冲动性无关，该品种几乎发现了所有遗传变异。
▼ 等位基因变体（ 4个精选示例）：
.0001 多巴胺 β-羟化酶多态性
胸高，-970C-T（ rs1611115 ）
这种多态性（ rs1611115 ） 最初被报道为 -1021C-T 转换（ Zabetian et al., 2001 ），但现在被称为 -970C-T（ Cubells et al., 2011 ）。
扎贝蒂安等人（2001）发现 DBH 基因 5 素区域中核苷酸 -1021 的 C-to-T 多态性与血浆中的多巴胺 β-羟化酶活性水平有关。在对 174 名欧洲裔美国人的研究中，16 名 TT 基因型的 DBH 活性为 4.1；CT基因型中有46个有DBH活性为25.2；112个CC基因型的DBH活性为48.1 nmol/min/ml。
在 809 名帕金森病患者（ 168600 ） 中，Healy 等人（2004）发现与对照组相比，DBH T/T 基因型和 T 等位基因的代表性不足，表明 T 等位基因对 PD 的发展具有保护作用。较高的血清多巴胺水平发生在具有较低 DBH 活性的个体中，对应于 T 等位基因。尽管没有从黑质 cDNA 文库中扩增 DBH cDNA，表明黑质中没有蛋白质表达，Healy 等人（2004）表明具有低 DBH 表达等位基因的个体可能在蓝斑或基底节其他部位的神经元中具有较高的内源性多巴胺。测试的所有 19 只黑猩猩都是 C 等位基因纯合子，这表明 T 等位基因出现在人类和黑猩猩之间的进化树中。然而，Chun 等人（2007 年）在对 1,244 名患者和 1,186 名自定义欧洲裔美国人血统的对照进行比较时，发现 -1021C-T 多态性并未改变疾病风险或帕金森病发病年龄。
Depondt 等人在 675 名各种形式的癫痫患者和 1000 多名对照者中（2004）发现 -1021C-T 多态性与癫痫易感性或对抗癫痫药物的反应之间没有关联。
.0002 体位性低血压 1
DBH，IVS1DS，TC，+2
在 2 名不相关的直立性低血压-1（ORTHYP1; 223360 ） 患者中，Kim 等人（2002）在 DBH 基因外显子 1 的供体剪接位点发现了杂合的 T 到 C 转换。每个患者是另一个 DBH 突变的复合杂合子（分别为609312.0003和609312.0004）。功能分析表明突变导致异常剪接，尽管观察到一些适当的剪接。金等人（2002）注意到两名患者中包含剪接位点突变的单倍型也有 -1021C-T 变化（ 609312.0001），这与低血浆 DBH 相关，并假设 2 个变体一起导致 DBH 蛋白缺乏。在 88 名健康无关的欧洲裔美国人中，IVS1+2T-C 转换的次要等位基因频率为 0.011。
Zabetian 等人在修订后的分析中，包括 801 名非裔美国人、欧洲裔美国人和德国血统的不相关成年人以及 260 名非裔美国人母亲和婴儿（2003）确定 IVS1+2T-C 转换的频率为 0.001。一名非裔美国早产儿是该突变的杂合子。Kim等人报道的非洲裔美国婴儿和2名欧洲裔美国患者的单倍型分析（2002）表明 T 到 C 的转变源于一个常见的突变事件。
.0003 体位性低血压 1
DBH, ASP100GLU
在患有体位性低血压-1（ORTHYP1; 223360 ） 的患者中，Kim 等人（2002）确定了 DBH 基因中 2 个突变的复合杂合性：一个等位基因在外显子 2 中具有 300C-A 颠换，导致在高度保守的区域发生 asp100-to-glu（D100E） 取代；第二个等位基因包含一个剪接位点突变（609312.0002）。每位患者的父母中的 1 个突变都是杂合子，并且在 88 名对照个体中未发现 D100E 突变。
.0004 体位性低血压 1
DBH、VAL87MET 和 ASP331ASN
在患有体位性低血压-1（ORTHYP1; 223360 ） 的患者中，Kim 等人（2002）确定了 DBH 基因的两个等位基因突变的复合杂合性：一个等位基因，从母亲遗传，在外显子 1 中包含 259G-A 过渡，导致 val87-to-met（V87M） 取代，和 991G - 外显子 6 中的过渡，导致顺式中的 asp331 到 asn（D331N） 取代；从父亲那里继承的另一个等位基因有一个剪接位点突变（609312.0002）。物种比较表明残基331是高度保守的。
