伴有心脏缺陷和面部畸形的智力发育障碍
伴有心脏缺陷和畸形面容的智力发育障碍（IDDCDF） 是由染色体 17q25 上的 TMEM94 基因（ 618163 ） 中的纯合或复合杂合突变引起的。
▼ 说明
IDDCDF 是一种常染色体隐性遗传综合征神经发育障碍，其特征是全球发育受损，伴有智力障碍和言语迟缓、先天性心脏畸形和畸形面部特征。还可以观察到其他特征，例如远端骨骼异常（Stephen et al., 2018）。
▼ 临床特征
斯蒂芬等人（2018）报道了来自 6 个无关家庭的 10 名患有类似综合征神经发育障碍的患者。这些家庭具有不同的种族血统，但大多数是近亲并具有中东血统。患者年龄从 3 岁到 24 岁不等，从婴儿期或儿童早期开始就有明显的整体发育迟缓，伴有轻度至中度智力发育受损、学习障碍、言语延迟和轻度行走延迟。许多人就读于特殊学校；1 名 16 岁患者的 IQ 为 58。除 1 名患者外，所有婴儿均患有各种先天性心脏缺陷，包括法洛四联症、心房和室间隔缺损、卵圆孔未闭、动脉导管未闭、肺动脉瓣发育不全或肺动脉闭锁和双出口右心室。畸形特征包括尖下巴的三角形脸、鼻孔前倾的短鼻、扁平鼻梁、眼睛深陷、眼距过远、人中长、上唇薄、耳朵低位或畸形、眉毛高度拱起、多毛或多毛。有的患者有轻度近视或斜视，有的有躯体过度生长和头围偏大。大约一半的患者有骨骼异常，例如手指或脚趾过长或重叠、皮肤并指和脊柱侧凸。仅在 1 或 2 名患者中观察到的不太常见的特征包括癫痫发作、胸肌异常、张力减退、喂养或呼吸困难、尿道下裂和隐睾。在少数患者中进行的脑成像显示非特异性异常，例如 Chiari I 畸形（1 名患者）、髓鞘形成延迟和白质信号异常。短鼻，鼻孔前倾，鼻梁扁平，眼睛深陷，眼距过远，人中长，上唇薄，耳朵低位或畸形，眉毛高度拱起，多毛症或多毛症。有的患者有轻度近视或斜视，有的有躯体过度生长和头围偏大。大约一半的患者有骨骼异常，例如手指或脚趾过长或重叠、皮肤并指和脊柱侧凸。仅在 1 或 2 名患者中观察到的不太常见的特征包括癫痫发作、胸肌异常、张力减退、喂养或呼吸困难、尿道下裂和隐睾。在少数患者中进行的脑成像显示非特异性异常，例如 Chiari I 畸形（1 名患者）、髓鞘形成延迟和白质信号异常。短鼻，鼻孔前倾，鼻梁扁平，眼睛深陷，眼距过远，人中长，上唇薄，耳朵低位或畸形，眉毛高度拱起，多毛症或多毛症。有的患者有轻度近视或斜视，有的有躯体过度生长和头围偏大。大约一半的患者有骨骼异常，例如手指或脚趾过长或重叠、皮肤并指和脊柱侧凸。仅在 1 或 2 名患者中观察到的不太常见的特征包括癫痫发作、胸肌异常、张力减退、喂养或呼吸困难、尿道下裂和隐睾。在少数患者中进行的脑成像显示非特异性异常，例如 Chiari I 畸形（1 名患者）、髓鞘形成延迟和白质信号异常。薄的上唇、低位或畸形的耳朵、高度拱起的眉毛以及多毛症或多毛症。有的患者有轻度近视或斜视，有的有躯体过度生长和头围偏大。大约一半的患者有骨骼异常，例如手指或脚趾过长或重叠、皮肤并指和脊柱侧凸。仅在 1 或 2 名患者中观察到的不太常见的特征包括癫痫发作、胸肌异常、张力减退、喂养或呼吸困难、尿道下裂和隐睾。在少数患者中进行的脑成像显示非特异性异常，例如 Chiari I 畸形（1 名患者）、髓鞘形成延迟和白质信号异常。薄的上唇、低位或畸形的耳朵、高度拱起的眉毛以及多毛症或多毛症。有的患者有轻度近视或斜视，有的有躯体过度生长和头围偏大。大约一半的患者有骨骼异常，例如手指或脚趾过长或重叠、皮肤并指和脊柱侧凸。仅在 1 或 2 名患者中观察到的不太常见的特征包括癫痫发作、胸肌异常、张力减退、喂养或呼吸困难、尿道下裂和隐睾。在少数患者中进行的脑成像显示非特异性异常，例如 Chiari I 畸形（1 名患者）、髓鞘形成延迟和白质信号异常。一些有体细胞过度生长和大头围。大约一半的患者有骨骼异常，例如手指或脚趾过长或重叠、皮肤并指和脊柱侧凸。仅在 1 或 2 名患者中观察到的不太常见的特征包括癫痫发作、胸肌异常、张力减退、喂养或呼吸困难、尿道下裂和隐睾。在少数患者中进行的脑成像显示非特异性异常，例如 Chiari I 畸形（1 名患者）、髓鞘形成延迟和白质信号异常。一些有体细胞过度生长和大头围。大约一半的患者有骨骼异常，例如手指或脚趾过长或重叠、皮肤并指和脊柱侧凸。仅在 1 或 2 名患者中观察到的不太常见的特征包括癫痫发作、胸肌异常、张力减退、喂养或呼吸困难、尿道下裂和隐睾。在少数患者中进行的脑成像显示非特异性异常，例如 Chiari I 畸形（1 名患者）、髓鞘形成延迟和白质信号异常。喂养或呼吸困难、尿道下裂和隐睾。在少数患者中进行的脑成像显示非特异性异常，例如 Chiari I 畸形（1 名患者）、髓鞘形成延迟和白质信号异常。喂养或呼吸困难、尿道下裂和隐睾。在少数患者中进行的脑成像显示非特异性异常，例如 Chiari I 畸形（1 名患者）、髓鞘形成延迟和白质信号异常。
Al-Hamed 等人（2020）报告了 2 名无关患者的产前和产后临床特征，这些患者的父母为沙特阿拉伯近亲。在第一个家庭中，一名胎儿在妊娠 26 周时的产前超声检查发现有全身性皮肤水肿、腹水、单侧胸水和羊水过多。胎儿超声心动图正常。婴儿在孕28周时因严重的母体先兆子痫剖宫产，产后立即死亡。在第二个家庭中，一个胎儿在妊娠 29 周时有一个厚厚的颈襞、小颌、双侧紧握双手和腹部囊肿。产前超声心动图显示大的房间隔缺损和小的室间隔缺损。出生后，婴儿有畸形的面部特征，出生体重高于正常胎龄。婴儿在心脏手术后 6 个月大时死亡。该患者的一个同胞在产前超声检查中发现有较厚的颈部皱襞，在确认 TMEM94 基因纯合突变后终止妊娠。
▼ 遗传
Stephen 等人报道的家族中 IDDCDF 的遗传模式（2018）与常染色体隐性遗传一致。
▼ 分子遗传学
在来自 6 个不相关家庭的 10 名 IDDCDF 患者中，Stephen 等人（2018）鉴定了纯合子或复合杂合子无义、移码或剪接位点突变（参见，例如，618163.0001 - 618163.0005）。预测或证明所有突变导致截短的蛋白质缺乏高度保守的 C 末端结构域，包括阳离子 P 型 ATP 酶结构域。来自 2 个不相关家庭的患者的细胞分析显示 TMEM94 表达显着降低，与功能丧失一致。来自 1 个家族的细胞的全球转录组分析显示参与细胞生长、增殖和存活的基因失调，预计这些基因会影响与表型有关的几个器官系统。通过合作研究工作和配对平台确定患者，通过纯合子作图和全外显子组或全基因组测序相结合发现并通过Sanger测序确认的突变与家庭中的疾病隔离。
Al-Hamed 等人（2020）报告了来自 2 个不相关的沙特阿拉伯近亲家庭的 3 名 IDDCDF 患者，这些家庭在 TMEM94 基因中存在纯合突变（分别为618163.0006 - 618163.0007）。这些突变是通过全外显子组测序在产前鉴定的，并且在父母中以杂合状态存在。由于检测到胎儿异常而进行了突变测试。
▼ 动物模型
斯蒂芬等人（2018）发现小鼠中 Tmem94 的纯合缺失是胚胎致死的，并导致颅面缺陷、心脏异常和中枢神经系统中的异常神经元迁移。
