兰道-克莱夫纳综合征

伴有或不伴有智力迟钝的局灶性癫痫和言语障碍（FESD）是由染色体 16p13 上 GRIN2A 基因（ 138253 ）的杂合突变引起的。

▼ 说明

伴有言语障碍的局灶性癫痫是一种儿童期发作的癫痫症，具有高度可变的表型。癫痫发作通常发生在颞叶或罗兰脑区，影响言语和语言，脑电图（EEG）特征性地显示中央颞叶棘波放电。脑电图异常经常发生在睡眠期间，并且可能表现为慢波睡眠（CSWS 或 CSWSS）期间持续的棘波放电。FESD代表了一个电临床谱，范围从与精神运动发育迟缓、持续言语困难和智力迟钝相关的严重早发性癫痫发作到以儿童期出现与短暂言语困难相关的轻度或无症状癫痫发作随后癫痫发作缓解为特征的更为良性的实体在青春期和正常的精神运动发育。莱斯卡等人，2013 年；莱姆克等人，2013 年；卡维尔等人，2013 年）。

这里所代表的疾病包括几个临床实体，包括 Landau-Kleffner 综合征（LKS）、慢波睡眠期间持续棘波和波的癫痫性脑病（ECSWS; CSWSS）、常染色体显性遗传性罗兰癫痫、智力低下和言语障碍（ADRESD; RESDAD）和伴有中央颞叶尖峰的良性癫痫（BECTS；见117100）。LKS 经典地被描述为癫痫性失语症的儿童期发病变体。它与语言主导半球颞叶的脑电图异常有关，即使没有明显的临床癫痫发作。LKS 有时被称为“获得性失语症”，因为大多数受影响的儿童在癫痫发作之前表现出正常的精神运动发育，通常在 3 到 7 岁之间，尽管有些可能之前发育迟缓。该疾病的一个标志是听觉语言理解和言语严重受损。一些患者还可能有持续的智力障碍或行为异常，让人想起自闭症或注意力缺陷多动障碍。EEG 异常通常包括提示罗兰癫痫的中央颞叶尖峰或慢波睡眠期间的连续尖峰和波。与 LKS 相比，CSWS 的存在与更广泛的行为和认知退化有关，尽管这 2 种疾病可能被认为是一个谱系的一部分。关于 LKS 的精确定义及其与 CSWS 的关系存在争议，主要源于该疾病的表型异质性（由斯特凡纳托斯，2011 年）。

▼ 临床特征

Landau 和 Kleffner（1957）描述了 6 名患有获得性失语症和惊厥障碍的儿童。安辛克等人（1989）发现有超过 170 名儿童患有这种疾病的报告。典型地，Landau-Kleffner 综合征（LKS）会影响以前正常的儿童，这些儿童经历接受和/或表达语言能力的退化。退化可能是突然的或隐匿的，并且不伴有任何异常的神经系统体征、听力损伤或认知能力丧失。男性比女性更容易受到影响，比例为 2:1；大多数儿童会出现行为障碍。看起来，发病时的孩子越小，最终康复的预后就越差。有些孩子患有严重的听觉失认症，以至于他们无法识别环境声音，例如狗吠或鸟叫。相比之下，其他人即使在几次失语症之后也完全康复。大约一半的患者留下严重的残留语言缺陷。癫痫发作通常很容易通过药物控制，所有儿童在 15 岁前都没有癫痫发作。所有患有 LKS 的儿童，无论是否癫痫发作，脑电图都有异常。受影响的同胞对由Landau 和 Kleffner（1957）以及Nakano 等人（1989 年）。Feekery 等人（1993）报道了 LKS 不一致的单卵双胞胎。

赫普克等人（2005）报告了一个男孩的孤立的 Landau-Kleffner 综合征病例。言语发育正常，直到 2.5 ，他出现构音障碍。3 岁时，他开始口吃，间歇性地无法对口语做出反应。在接下来的几年里，他有 2 到 3 周的时间只使用手语或说话并且对说话的反应正常。在 6 岁时，他经历了长达 2 个月的没有说话或对文字有反应的阶段。从未注意到癫痫发作。7 岁时脑电图显示双侧颞棘波放电，MRI 显示双侧外侧裂多小脑回。使用中枢碳酸酐酶抑制剂 sulthiame 治疗后，他的言语行为和脑电图变化正常化。赫普克等人（2005）注意到大多数 LKS 患者的脑成像检查正常，但得出的结论是双侧外侧裂多小脑回是其患者 LKS 的病因。

谢弗等人（1995）描述了一种涉及面部和手臂的夜间部分性癫痫综合征，与口腔运动障碍和认知障碍有关，该家族有 3 代中 9 名受影响的个体。临床上显着的认知障碍仅在最近一代中很明显。然而，所有受影响的个体都患有口腔运动性失用症，难以组织和协调产生流利言语所必需的运动，但没有构音障碍。感知语言也有轻度障碍。脑电图与良性rolandic癫痫有相似之处。作者认为，这种疾病可能是一个谱系的一部分，其极端表现为良性 rolandic 癫痫，一种轻度疾病，以及更严重的 Landau-Kleffner 或连续棘波综合征，后者更严重。由于第三代的损伤更严重，作者建议可能扩大三重重复。他们进一步将这种疾病与常染色体显性遗传夜间额叶癫痫区分开来。600513 ）和家族性颞叶癫痫（ 600512 ）。卡维尔等人（2013 年）报告了Scheffer 等人报告的家庭的后续行动（1995 年）。3 名患者在 13 岁时癫痫发作缓解，而 3 名患者持续癫痫发作。除 2 人有轻度或临界智力障碍外，所有人的智力均正常。

库格勒等人（2008）报告了一个 3 代谱系，其中 22 个人中有 12 人受到 3 种特征中的至少一种的影响，包括罗兰癫痫、认知障碍和言语/声音障碍。三个说明性案例记录了不对称的面部癫痫发作、语言延迟或口腔运动性失用症的言语困难，以及学习困难。两名患者患有偏头痛。一些家庭成员有传道运动障碍，提示小脑受累。没有证据表明这个家庭有任何期待。遗传模式是常染色体显性遗传。染色体 11p、15q14、16p12 和 Xq22 上的基因座排除了连锁。库格勒等人（2008）注意到Scheffer 等人报道的家族的表型相似性（1995 年）。

恩德尔等人（2010）报道了一个患有癫痫和神经发育缺陷的比利时家庭，表现为智力低下或学习困难，这与破坏 GRIN2A 基因的杂合易位 t（16;17）（p13.2;q11.2）有关。先证者是一名 26 岁男性，有热性惊厥病史，随后出现强直-阵挛性癫痫发作和严重的智力低下。他的父亲、姑姑和表弟都有全身性癫痫病史，在第一个十年结束时发作，在青春期自发减少。4个家庭成员都有行为问题，表弟也有中度智力低下。其中 3 名患者的脑电图分别显示以时间为主的双侧棘波爆发、弥漫性慢速和快速心律失常以及以时间为主的三相棘波。恩德尔等人（2010）还报道了一个德国家庭，其中一名 4 岁男孩患有轻度至中度智力低下和脑电图异常，但没有明显的癫痫发作。他还患有肌张力减退、面部畸形和小头畸形。他的母亲在 11 个月大时出现热性惊厥，随后是局灶性癫痫发作，直到 3 岁。先证者和他母亲的脑电图显示中央颞叶尖峰，让人联想到罗兰癫痫。外祖母在生命的第一年有癫痫病史，在青春期消失。母亲和祖母都有学习困难。作者还报告了一名 3 岁的法国女孩，她患有严重的智力低下和早发性癫痫痉挛和肌阵挛发作。她还有张力减退和行为异常。

卡维尔等人（2013）报道一对患有癫痫性脑病的父子在慢波睡眠中出现持续的棘波。患者在儿童早期癫痫发作，青春期癫痫发作缓解，轻度至中度智力障碍。两者都在癫痫发作后表现出发育退化。父亲有局灶性认知障碍和强直阵挛性癫痫发作，而儿子有罗兰发作。两人都有言语和语言障碍。卡维尔等人（2013）报道了另一个具有重叠表型的家庭。两名同胞被诊断出患有中度癫痫失语症，第三名患有 CSWS。两人有轻度全球延迟早期发育，伴有退化和轻度智力障碍，第三人发育正常，伴有轻度边缘智力障碍。所有人都有言语和语言障碍。他们的母亲有学习困难和言语/语言障碍。卡维尔等人（2013）还报告了 2 名患有 Landau-Kleffner 综合征的姐妹，她们在儿童早期出现癫痫发作、轻度智力障碍以及言语和语言困难。一名姐妹的癫痫发作在 2.5 岁时缓解，而另一名姐妹的癫痫发作在 7 岁时仍在继续。两者都有正常的早期发育，癫痫发作后消退。两者的脑电图都显示出持续的中央颞叶尖峰，1 名患者在睡眠中明显。

莱斯卡等人（2013）报道了一个 3 代法国家庭，其中先证者呈现典型的 LKS。他在 4 岁时出现夜间和部分性癫痫发作，语言和语言退化延迟，急性期轻度认知障碍，慢波睡眠期癫痫持续状态。他在 26 岁时有良好的神经系统结果，没有自闭症特征。家族史显示，一些亲属患有非典型罗兰癫痫或 CSWS，在儿童早期发病，通常与语言障碍和发育退化有关。所有受影响的家庭成员的脑电图均异常，在慢波睡眠期间显示中央颞叶尖峰或癫痫持续状态。随后确定了另外 8 个患有 LKS、CSWS 或非典型 rolandic 癫痫的家庭，这些家庭通常与言语运动障碍有关。癫痫发作发生在 2 至 6 岁之间，癫痫发作类型包括夜间、部分、复杂部分、发热和全身强直-阵挛。尽管运动和认知退化很常见，但大多数患者的神经系统预后良好。一些人表现出最初的发育迟缓，大概是在癫痫发作之前。脑电图在慢波睡眠期间显示中央颞叶尖峰和/或癫痫持续状态。莱斯卡等人（2013）还确定了 6 名不相关的明显散发性 LKS 或 CSWS 患者和 1 名散发性非典型罗兰癫痫患者。其中两个延迟了初始发育，而其他仅在儿童早期癫痫发作后才表现出退化。几乎所有人都有轻度认知障碍，大约一半的神经系统结果缓慢或较差，4 人有持续的行为异常，包括自闭症特征和注意力缺陷多动障碍。脑电图均显示中央颞叶尖峰或 ECSWS。

特纳等人（2015）分析了来自 3 个家庭的 11 名年龄在 16 至 64 岁之间的 GRIN2A 突变相关的语音表型，所有这些人都曾被报道过（ Scheffer et al., 1995 ; Tsai et al., 2013 ; Carvill et al., ., 2013）。受影响的个体有构音障碍和发声运动障碍，对一些人的言语清晰度有终生影响。讲话的特点是发音不精确（100%）、音高受损（单音，91%）和韵律（重音错误，64%）和鼻音过重（64%）。其他发现包括口腔运动障碍和最大元音持续时间（73%）、单音节重复（91%）和三音节（64%）表现不佳。10 名患者中有 8 名在癫痫发作前语言技能缺陷很明显，这表明癫痫样异常不是语言障碍的原因。言语表型也存在于 1 名没有癫痫发作的个体中，这加强了 GRIN2A 在运动言语功能中的重要作用。

▼ 细胞遗传学

罗伊特林格等人（2010）报道了 3 名 16p13 染色体不同缺失（包括 GRIN2A 基因）的无关患者，他们患有早发性局灶性癫痫、严重的智力障碍、缺乏言语或言语发育迟缓。2 名患者的脑电图显示中央颞叶尖峰，让人联想到罗兰癫痫和睡眠中的癫痫持续状态（ESES）。所有这些都显示出从出生或婴儿早期开始的全球发育迟缓。所有人都有不同的畸形特征，包括低位耳朵、内眦赘皮、眼距过远、眼睛深陷、鼻尖宽、鼻子短和短指。结构基因组变异的全基因组筛查在 3 名患者中发现了 3 种不同的缺失，大小从 980 kb 到 2.6 Mb 不等。其中两个删除被确认是从头删除的；第三名患者的父母样本不可用。

▼ 遗传

Kugler 等人报道的 3 代家族中 FESD 的传输模式（2008）与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Endele 等人在一个来自德国家庭的先证者、母亲和祖母中，患有儿童癫痫发作和各种神经发育缺陷，从智力发育迟缓到学习困难（2010）鉴定了 GRIN2A 基因（Q218X; 138253.0001 ）中的杂合突变，导致功能丧失。在一名患有严重智力障碍的 3 岁法国女孩中，作者在 GRIN2A 基因中发现了一个杂合的从头突变（N615K；138253.0002）。N615K 突变蛋白被证明发挥显性负效应，这可能解释了严重的表型。

莱斯卡等人（2013）检查了 GRIN2A 基因在 66 名 LKS 或 CSWS 先证者中的作用。在 7 个家族中的 7 个和 59 名散发性疾病患者中的 6 名中发现了杂合遗传或从头突变（参见，例如，138253.0008 - 138253.0010 ）。家庭分离研究表明，一些突变携带者患有非典型的rolandic癫痫。据报道，两名突变携带者患有良性儿童癫痫。大多数突变携带者有语言障碍或言语障碍。一些突变携带者不受影响，表明不完全外显率。随后在 2 个非典型 rolandic 癫痫家族中发现了 GRIN2A 杂合突变。一个在 SRPX2 基因中发生突变的家族（300642.0001；Roll 等人，2006；300643 ）也携带杂合的 GRIN2A 突变。总共鉴定了 14 个点突变和 2 个涉及 GRIN2A 基因的小缺失（分别为 15 kb 和 75 kb）。功能研究表明，与野生型相比，其中 2 个错义突变导致 NMDA 通道的开放时间显着增加和关闭时间减少，这与对兴奋性突触后电流的调节作用一致。GRIN2A 突变位于蛋白质的不同结构域，没有明显的基因型/表型相关性。莱斯卡等人（2013 年）得出结论，GRIN2A 突变代表了 LKS 和 CSWS 的主要遗传决定因素，以及同一临床连续体中的相关癫痫疾病，例如非典型罗兰癫痫和言语障碍。

莱姆克等人（2013 年）在2个孤立的特发性局灶性癫痫综合征（包括 Landau-Kleffner 综合征、CSWS 、非典型rolandic癫痫和伴有中央颞叶尖峰的儿童良性癫痫（BECTS；见117100）。与 Exome Variant Server（0.6%; p = 4.83 x 10（-18））或欧洲血统对照（p = 1.18 x 10（-16））相比，患者的突变发生率明显更高。在更严重的表型中，突变发生的频率明显更高，突变检出率从 245 名 BECTS 个体中的 12 名（4.9%）到 51 名 LKS/CSWS 患者中的 9 名（17.6%）。剪接位点、截断和移码突变更常与更严重的表型相关，而错义突变更常与更良性的表型相关。18 个家庭有隔离状态。突变与家族内不同癫痫病的表型分离，从 BECTS 到学习障碍和智力障碍，再到非典型罗兰癫痫和 CSWS；一些突变携带者不受影响。在筛选拷贝数变异的 286 个个体中，也有 3 个（1%）发现了 GRIN2A 基因的外显子破坏性微缺失。研究结果表明，GRIN2A 基因的改变是各种类型的特发性局灶性癫痫的主要遗传风险因素。

通过对 519 名患有一系列癫痫性脑病的先证者的 GRIN2A 基因进行序列分析，Carvill 等人（2013 年）在 4 名先证者中发现了杂合突变，所有这些人都来自 44 名癫痫-失语综合征患者的队列（9% 的癫痫-失语综合征先证者）。其中一名先证者来自Scheffer 等人报道的家庭（1995），并且杂合剪接位点突变（ 138253.0005 ）与该家族中所有 7 名患者的疾病分离。一个患有癫痫性脑病的无关家族的两名受影响的成员在慢波睡眠中持续出现棘波和波，也携带这种突变。两者都是欧洲血统的澳大利亚家庭，单倍型分析表明存在创始人效应。特纳等人（2015 年）报道，家谱研究表明，Scheffer 等人报道的具有剪接位点突变的 2 个家族（1995）和卡维尔等人（2013）实际上是相关的。Carvill 等人在来自另一个患有 CSWS 或中度癫痫-失语症的家庭的 3 名同胞中（2013）确定了一个不同的杂合突变（ 138253.0007 ）。具有 GRIN2A 突变的第四个家庭被诊断出患有 LKS。研究结果表明，GRIN2A 突变可能与广泛的癫痫-失语症谱表型相关。在 475 名其他癫痫性脑病表型患者或 81 名 BECTS 患者中未发现 GRIN2A 突变。