高胰岛素血症-高氨血症综合征

家族性高胰岛素性低血糖症 6（HHF6）是由染色体 10q23 上的谷氨酸脱氢酶（GDH）基因（GLUD1; 138130 ）的杂合突变引起的，因此此条目使用了数字符号（#）。

有关家族性高胰岛素性低血糖的表型描述和遗传异质性的讨论，请参见 HHF1（ 256450 ）。

▼ 临床特征

Zammarchi 等人描述了 3 名无关儿童的一种明显的高胰岛素血症和高氨血症综合征（1996）和Weinzimer等人（1997 年）。此外，Zamarchi 等人（1996）提出该缺陷涉及亮氨酸超敏反应。许等人（2001）研究了 8 名儿童和 6 名成人由于先天性高胰岛素血症合并持续不明原因的高氨血症引起的低血糖。在每一种情况下，都排除了已知的代谢紊乱。所有人都主要表达谷氨酰胺脱氢酶突变和血浆铵浓度是正常值的 2 至 5 倍。14 名患者发生低血糖的中位年龄为 9 个月；6 名患者的诊断延迟超过 2 ，其中 4 名直到成年后才得到诊断。空腹测试显示 7 名患者中只有 1 名存在高胰岛素血症的明确证据。三人在禁食 12 至 24 小时后才出现低血糖；然而，所有 7 人都表现出对胰高血糖素的不适当血糖反应，这是高胰岛素血症的特征。作为对口服蛋白质的反应，与 5 名对照受试者相比，所有 12 名高胰岛素血症/高氨血症患者的血糖均出现下降。高胰岛素血症/高氨血症患者和对照受试者对蛋白质负荷的胰岛素反应相似。许等人（2001）得出结论，对于高胰岛素血症/高氨血症综合征中的低血糖检测，餐后血糖对蛋白质餐的反应比长时间禁食更敏感。

凯利等人（2001）假设患有高胰岛素血症/高氨血症综合征的儿童在吸收后状态下对亮氨酸的急性胰岛素反应会被夸大。随着高血糖增加 β 细胞三磷酸鸟苷（GTP），他们还假设高葡萄糖浓度会消除高胰岛素血症/高氨血症综合征患者对亮氨酸的异常反应。禁食一夜后，7 名患者对静脉内给予的亮氨酸产生急性胰岛素反应。4 名患者在高血糖时反复出现对亮氨酸的急性胰岛素反应。高血糖抑制了他们对亮氨酸的异常基线急性胰岛素反应。作者得出结论，在高胰岛素血症/高氨血症综合征患者中，蛋白质诱导的低血糖可以通过在摄入蛋白质之前加载碳水化合物来预防。

德隆莱等人（2001）研究了 12 名无关的高胰岛素血症和高氨血症患者，并观察到临床异质表型，新生儿和婴儿期低血糖症以及对药物（二氮嗪）和饮食（限制亮氨酸饮食）治疗的不同反应。高氨血症是恒定的，不受口服蛋白质、蛋白质和亮氨酸限制饮食或苯甲酸钠或 N-氨基甲酰谷氨酸给药的影响。培养的淋巴细胞中平均基础 GDH 活性在患者和对照之间没有差异，但在所有患者淋巴母细胞培养物中 GDH 活性对 GTP 抑制的敏感性降低。亮氨酸对 GDH 活性的激活作用因患者而异；4 名患者的敏感性显着降低，这与对膳食亮氨酸的负面临床反应相关。

井原等人（2005）报道了一名日本女孩，她在婴儿期出现生长迟缓和高氨血症。肝活检显示氨基甲酰磷酸合成酶 1（CPS1; 608307 ）的活性降低，根据酶学研究，她被诊断为 CPS1 缺乏症（ 237300 ）。回顾性分析，她的血糖相对较低。限制蛋白质、苯甲酸钠和精氨酸治疗未能减少整个儿童时期的氨。在 15 岁时，她表现出边缘智力，生化研究显示低血糖和不适当的高胰岛素。基因分析证实了由从头杂合 GLUD1 突变引起的高胰岛素血症-高氨血症综合征的正确诊断（S445L；138130.0002）。井原等人（2005）无法解释该患者的继发性 CPS1 酶缺乏，但表明该患者的尿素循环可能没有充分发挥作用。

▼ 发病机制

斯坦利等人（1997）假设高胰岛素血症-高氨血症综合征是由于谷氨酸脱氢酶过度氧化谷氨酸，因为肝谷氨酸的消耗会减少刺激尿素生成所需的 N-乙酰谷氨酸的合成。此外，亮氨酸介导的胰岛素释放涉及 GLUD 的变构激活。GLUD1 的突变通过使谷氨酸脱氢酶对 GTP 的变构抑制脱敏而导致高胰岛素血症/高氨血症综合征。因此，亮氨酸对 GLUD1 的正常变构激活是不受抑制的。

基于对淋巴母细胞的酶学研究，MacMullen 等人（2001）得出结论，GDH 的变构调节作为氨基酸刺激的胰岛素分泌的控制位点很重要，并且 GTP 结合位点对于 GTP 和 ATP 调节 GDH 活性至关重要。

▼ 分子遗传学

斯坦利等人（1997）使用来自 2 名患有高胰岛素血症和高氨血症的婴儿及其父母的培养淋巴母细胞研究了 GLUD 活性和 cDNA。在这些患者中，在 GLUD1 基因中发现了杂合突变（138130.0001、138130.0002）。已知受突变影响的 C 末端区域赋予对 GLUD 活性的变构调节剂的反应性。这些不寻常的突变导致酶功能的增加而不是丧失。在他们的 4 例散发病例和 2 例家族病例的报告中，Stanley 等人（1998）在 GLUD1 基因的外显子 11 和 12 的 10 个密码子范围内发现了 5 个错义突变，这预测了对假定的酶变构结构域的影响（参见，例如，138130.0003- 138130.0005）。所有这些突变都与 GTP 对谷氨酸脱氢酶活性的抑制作用减弱有关。

在Thornton 等人研究的高胰岛素性低血糖家族 2 中（1998），格拉泽等人（1998）鉴定了 GLUD1 基因中的 S448P 突变。

三木等人（2000）对 5 名无血缘关系的日本高胰岛素血症 - 高氨血症综合征患者（3 名女孩和 2 名男孩）进行了突变分析。所有人都在 1 岁前因低血糖和无症状的、轻微升高的血浆氨水平而出现抽搐或意识丧失。均发现杂合错义突变。三名患者具有先前确定的突变，即 ser445 至 leu（ 138130.0002 ），位于变构域。另外两个是基因催化域内错义突变的杂合子（138130.0006和138130.0007）。突变位点与低血糖的严重程度无关。

桑特等人（2001）调查了来自 7 个欧洲家庭的 14 名轻度高胰岛素血症患者。在其中 1 个家族中，检测到外显子 6（R221C; 138130.0008 ）中的新杂合错义突变，并且在来自 6 个无关家族的所有其他病例中，检测到新的杂合错义突变 R269H（ 138130.0009）在外显子 7 中发现。当在从受影响患者分离的淋巴细胞中测量谷氨酸脱氢酶活性时，两种突变均显示导致正常的基础活性，但对 GTP 的敏感性降低。在高胰岛素血症-高氨血症综合征的家族性和散发性病例中观察到外显子 7 突变的高患病率表明存在突变热点，并且通过错配 PCR 的限制性内切酶消化对高胰岛素血症患者进行突变筛查是合理的。在Santer 等人研究的 7 个高胰岛素血症-高氨血症综合征家族中（2001） , 4 有超过 1 个受影响的成员。14 例中有 8 例记录了高氨血症，8 例有明显的亮氨酸敏感性迹象。

MacMullen 等人在 65 名高胰岛素血症/高氨血症先证者中筛查了 GDH 突变（2001 年）确定了 19 名（29%）在外显子 6 和 7 编码的结构域中发生突变。发现了 6 个新突变。在测试的所有 5 个突变中，淋巴母细胞 GDH 对 GTP 的变构抑制的敏感性降低，这与酶功能的增加一致。对 GDH 的 ATP 变构作用的研究显示三相反应，高胰岛素血症/高氨血症淋巴母细胞中酶活性的高亲和力抑制降低。所有被外显子 6 和 7 高胰岛素血症/高氨血症突变改变的残基都位于酶的 GTP 结合域中。

德隆莱等人（2001）分析了 11 名无关的高胰岛素血症/高氨血症患者的 GLUD1 基因，并在 10 名患者中鉴定了 6 种不同的杂合错义突变。三个突变位于 GTP 结合位点之内，三个位于 GTP 结合位点之外，表型和基因型之间没有任何相关性。