高钾性周期性麻痹2型 钠电压门控通道，α 子单元 4

王等人（1992）通过跨物种 PCR 介导的 cDNA 克隆和测序，推断了成人骨骼肌中 SCN4A 基因的氨基酸序列。该蛋白质由 1,836 个残基组成，与成年大鼠骨骼肌的 α 亚基具有 93% 的序列同一性，与其他哺乳动物组织的 α 亚基具有 70% 的序列同一性。George 等人报道了类似的结果（1992 年）。

Bergareche 等人（2015）发现 SCN4A 基因在小鼠骨骼肌和大脑以及人类大脑皮层中的表达，表明它在神经元组织中起作用。

▼ 基因结构

麦克拉奇等人（1992）和乔治等人（1993）确定 SCN4A 基因包含 24 个外显子。

▼ 测绘

方丹等人（1990）克隆了成年 SCN4A 基因的一部分，并使用体细胞杂交将其定位到 17 号染色体。本研究中使用的一种探针也显示与 3 号染色体杂交，这可能表明与胎儿基因的交叉杂交。使用 RFLP，他们发现 SCN4A 基因与 17q 上的生长激素基因（GH1; 139250 ） 密切相关（最大 lod = 9.89，theta = 0.00）。此外，以非常高的几率将该基因置于 NGFR（ 162010 ） 和 TK1（ 188300 ） 之间。

George 等人使用 SCN4A 基因的克隆（1991）通过研究保留人类 17 号染色体不同部分的体细胞杂种，发现了 17q23.1-q25.3 的区域分配。跨越 47 kb 的生长激素基因簇（ 139250 ） 被分配到 17q22-q24 . 本纳尼-拜蒂等人（1995）证明 GH 基因簇和 SCN4A 基因共定位于一个 525-kb YAC。此外，限制性作图和测序表明，SCN4A 基因和整个 GH 基因簇包含在 17 号染色体上的 100 kb 内，仅相隔 21.5 kb。值得注意的是，Bennani-Baiti 等人（1995）发现对 GH 基因的组织特异性转录激活至关重要的多个元件位于 SCN4A 基因内。

▼ 分子遗传学

SCN4A 基因的突变已在一组相关的肌肉疾病中被发现，包括高钾性周期性麻痹（HYPP; 170500 ）、先天性副肌强直（PMC; 168300 ）、一组被归类为钾加重的肌强直（ 608390 ） 和低钾血症周期性麻痹 2 型（HOKPP2; 613345 ）。

Ackerman 和 Clapham（1997）全面回顾了离子通道缺陷在疾病中的作用，并提供了说明离子通道的生理学和结构以及离子通道活性的膜片钳测量的指趾。

高钾性周期性麻痹

Ptacek 等人 在 7 名无关的 HYPP 患者中的 3 名（ 170500 ）（1991）在 SCN4A 基因（T704M; 603967.0001 ） 中发现了相同的突变。在 12 个 HYPP 家庭中的 9 个中，Feero 等人（1993）确定了 SCN4A 基因的突变：3 个家族具有 M1592V 突变（603967.0002），6 个具有 T704M 突变。在 3 个家族中未发现突变，其中 1 个未显示出与 SCN4A 基因的联系，表明存在遗传异质性。Jurkat-Rott 等人（2000）指出，在 HYPP 患者中报告了 5 个 SCN4A 基因突变，其中没有一个直接位于电压传感器中。

先天性肌张力障碍

在先天性副肌强直患者（ 163800 ） 中，McClatchey 等人（1992）在 SCN4A 基因（ 603967.0007 - 603967.0008 ）的 III-IV 细胞质环区鉴定了 2 个点突变，并提出这些是温度敏感突变分子定义的第一个已知例子。作者假设突变限制了通道运动以响应跨膜电位，并且即使温度的微小下降也可能阻碍环的运动，足以使钠通量异常。

盖伊等人（2008）报道了一名患有严重致命性新生儿非营养不良性肌强直的女婴，他们在其中发现了 SCN4A 基因中的杂合突变（N1297K；603967.0027）。表型显示出先天性副肌强直和高钾性周期性麻痹的重叠特征。

钾加重肌强直

勒切等人（1993）分别在运动和钾加重的肌强直、波动性肌强直和永久性肌强直患者中发现了SCN4A基因（G1306V，603967.0007；G1306A，603967.0012；和 G1306E，603967.0025 ）同一密码子中的杂合突变（见608） . 对患者肌肉样本的膜片钳记录显示钠快速通道失活较慢和晚期通道开放增加，导致稳态内向电流、持续的肌肉去极化和肌纤维过度兴奋。研究结果表明，SCN4A 残基 1306 对钠通道失活很重要。

Orrell 等人在一个具有显性遗传性钾加重肌强直（ 608390 ）的家庭中（1998）在 SCN4A 基因中发现了一个杂合突变（ 603967.0009 ）。强直表型的特征是疼痛性痉挛、僵硬但没有虚弱、症状波动和冷敏感。

低钾性周期性麻痹

在 4 名患有低钾性周期性麻痹的家庭中，Bulman 等人（1999）鉴定了 SCN4A 基因（ 603967.0015 ） 中的突变。在排除了 CACNL1A3 基因（CACNA1S; 114208 ） 缺陷的几个 HOKPP 家族中，Jurkat-Rott 等人（2000）确定了 SCN4A 基因中的 2 个致病突变（ 603967.0016 - 603967.0017 ）。由于 CACNL1A3 基因的突变，这种形式的 HOKPP 在临床上与疾病形式没有区别。

索科洛夫等人（2007）表明，与通过离子通道中央孔控制离子电导的改变会损害细胞功能的成熟范例相比，S4 段中的 3 个门控电荷携带精氨酸残基突变导致低钾性周期性麻痹（HOKPP ） 通过骨骼肌 Nav1.4 通道的电压传感器诱导超极化激活的阳离子泄漏。这种门控孔电流在静息膜电位下是活跃的，并通过激活电压传感器的去极化而关闭。它对钠、钾和铯离子具有相似的渗透性，但有机一价阳离子四乙基铵和 N-甲基-D-葡糖胺的渗透性要低得多。无机二价阳离子钡、钙和锌在毫摩尔浓度下是不可检测的渗透并阻塞了浇注孔。索科洛夫等人（2007）得出结论，他们的结果揭示了离子通道自然发生的疾病突变中的门控孔电流，并表明导致门控孔电流的突变与低钾性周期性麻痹之间存在明显的相关性。这种功能获得的门控孔电流将以一种重要的方式促成显性遗传的膜去极化、动作电位衰竭、弛缓性麻痹和细胞病理学，这些都是低钾性周期性麻痹的特征。索科洛夫等人（2007）假设他们的观察结果可以推广到其他离子通道病。

马修斯等人（2009）在 83 名 HOKPP 患者中的 74 名（几乎 90%）中发现了 CACNA1S（ 114208 ） 或 SCN4A 基因的突变。所有突变，包括 3 个新突变，都影响了每个基因的 1 个跨膜结构域中 S4 电压感应区的精氨酸残基。最常见的 CACNA1S 突变影响残基 arg528（25 例）和 arg1239（39 例）（参见例如 R1239H；114208.0001和 R528H；114208.0003）。最常见的 SCN4A 突变影响残基 arg672（参见，例如，603967.0016）和 arg1132。研究结果支持了这样的假设，即 S4 电压传感器中正电荷的损失对这种疾病的发病机制很重要（索科洛夫等人，2007 年）。

弗朗西斯等人（2011）证明，在 HOKPP 家族中发现的 SCN4A 的域 III 电压传感器域中的 R1132Q 突变（ 603967.0030 ） 产生了类似于Sokolov 等人观察到的异常门控孔电流（2007 年）。该电流足以去极化并使肌纤维无法兴奋，特别是在低外部钾期间。研究结果表明了在 HOKPP 无力发作期间肌膜兴奋性丧失的机制。相反，导致 PMC 的 R1148C 突变（ 603967.0003 ） 不会导致门控孔异常。

先天性肌无力综合征 16

Tsujino 等人对一名患有先天性肌无力综合征 16（CMS16; 614198 ） 的患者进行了研究，该患者自出生后伴有全身乏力和反复发作的呼吸和延髓麻痹（2003）鉴定了 SCN4A 基因中的复合杂合变体（V1442E, 603967.0018和 S246L, 603967.0031 ）。

在一名 57 岁的女性中，由近亲出生，患有 CMS16，Arnold 等人（2015）在 SCN4A 基因（R1457H; 603967.0032 ） 中发现了一个纯合错义突变。体外电生理研究表明，该突变导致失活电压依赖性发生 25 mV 的超极化转变，导致快速失活增强以及从快速失活中恢复的速度减慢。此外，重复刺激引起明显较弱的电流反应。这些变化导致通道可用性降低，这可以解释患者的肌肉无力。未受影响的父母和同胞是突变的杂合子。

待确认的关联

关于特发性震颤（参见，例如，ETM1，190300）和 SCN4A 基因变异之间可能关联的讨论，参见603967.0033。

▼ 动物模型

鲁道夫等人（ 1992 , 1992 ） 鉴定了 HYPP 夸特马的 SCN4A 基因突变（见170500）。

海沃德等人（2008）将与人类 M1592V 突变相对应的错义替换引入小鼠 Scn4a 基因，发现很少有纯合突变（m/m） 小鼠存活下来，而那些确实表现出固定的肢体无力、肌肉萎缩和肌肉形态异常的小鼠。杂合子（+/m） 小鼠在 4 个月大时仅表现出轻度肌病，但随着年龄的增长，肌病发生变化，包括电肌强直、纤维类型转变为更具氧化性的类型、大小变化和内化细胞核和 +/m 肌肉与野生型对照的肌肉相比，其产生的强直力较小，松弛较慢。当细胞外 K+ 浓度增加到在运动人体肌肉间质中观察到的浓度时，会诱导分离的突变肌肉快速和持续的无力，降低细胞外 Ca（2+） 和部分抑制 Na+/K+ 泵加剧了弱点。与对照肌肉相比，突变肌肉从刺激引起的疲劳中恢复得更慢，特别是在存在高细胞外 K+ 的情况下。海沃德等人（2008）得出的结论是，这种肌强直与通过非失活突变 Na+ 通道的持续性 Na+ 流入一致，该通道温和地使膜去极化，从而增加兴奋性。

▼ 等位基因变体（ 33 个示例）：

.0001 高钾性周期性麻痹
先天性肌张力障碍/高钾性周期性麻痹，包括
SCN4A、THR704MET
Ptacek 等人在 7 名不相关的高钾性周期性麻痹患者中的 3 名（HYPP; 170500 ）（1991）鉴定了 SCN4A 基因中 CpG 二聚体的 CT 变化，导致钠通道蛋白跨膜片段中域 II 的 S5 中的 thr704-to-met（T704M） 取代。所有 3 名患者都有明显的固定性肌肉无力，而其余 4 名患者则没有。在 2 个家族中，突变与 HYPP 共分离；在第三个中，它似乎是从头突变。作者指出，苏氨酸 704 在高度不同物种的钠通道基因中是绝对保守的。

席伦等人（1996）在 2 个 HYPP 瑞典家庭中发现了 T704M 突变。该突变与不同的微卫星等位基因有关，表明该突变可能在两个家族中孤立出现。

在一个同时具有 HYPP 和先天性副肌强直（PMC; 168300 ） 特征的家族中，作者将其称为“paralysis perioda paramyotonica”，Kim 等人（2001）确定了 T704M 突变。运动敏感性和温度敏感性都存在，作者评论了这种突变导致的表型变异。

在一个意大利亲属中，有 9 名成员受到严重 HYPP/PMC 的影响，Brancati 等人（2003）发现了 T704M 突变。所有受影响的患者在出生后的头几个月都发病，随着年龄的增长，麻痹发作的严重程度和频率增加，有时一天最多数次。

米勒等人（2004）确定了 10 个 HYPP 亲属受影响成员的 T704M 突变。所有患者均在 1 岁前发病，总体上对乙酰唑胺产生良好反应的几率仅为 50%。

Hisama（2005）描述了一个 7 代家族，其中多个成员受到复杂神经表型的影响，包括神经病变、肌强直和周期性麻痹的可变特征。自 1934 年以来，医学文献中描述了同一家族。先证者患有迟发性脱髓鞘性 Charcot-Marie-Tooth 病（CMT1B; 118200 ）、肌肉痉挛和肌强直。他的姐姐患有 HYPP，他的父亲患有严重的儿童期 CMT 和周期性麻痹。多个其他亲属具有一种或两种疾病的相似特征。分子分析确定了 MPZ 基因中的错义突变（ 159440） 先证者和姐妹的 SCN4A T704M 突变；父亲去世了。测试的另外一名家庭成员有 MPZ 突变，另外 4 名家庭成员有 SCN4A 突变。Hisama（2005）评论了该家族中 2 种基因无关的神经系统疾病的异常发生，并强调了诊断困难。

.0002 高钾性周期性麻痹
先天性肌张力障碍/高钾性周期性麻痹，包括
SCN4A，MET1592VAL
在患有家族性高钾性周期性麻痹（HYPP; 170500 ） 的患者中，Rojas 等人（1991）确定了 SCN4A 基因中的 A 到 G 转换，导致在 α 亚基的高度保守区域中发生met-to-val 替换，预计在跨膜域 IV 的 S6 中。在零星病例中发现了相同的变化作为新的突变。Rojas（1992）指出，转变发生在核苷酸 4774 处，并在残基 1592（M1592V） 处将 met 变为 val。海涅等人（1993）在 6 个具有强直性、非营养不良型 HYPP 的家族中发现了 M1592V 突变。

凯利等人（1997）描述了一个大家族，其中受影响的成员表型异质，伴有阵发性钾敏感性麻痹以及运动和寒冷引起的僵硬和虚弱，表明先天性副肌强直（PMC; 168300 ）/HYPP 表型。受影响的成员有 M1592V 突变，作者评论了与该突变相关的表型变异。

.0003 先天性肌张力障碍
SCN4A、ARG1448CYS
Ptacek 等人在一个患有先天性副肌强直症（PMC; 168300 ）的家庭中（1992）鉴定了 SCN4A 基因中的突变，导致 arg1448-to-cys（R1448C） 取代。该密码子是成人骨骼肌钠通道中结构域 IV 的 S4 螺旋中高度保守的残基。在其他 2 个 PMC 家庭中，Ptacek 等人（1992）在同一密码子中发现了一个突变，导致 arg1448-to-his（R1448H） 取代（参见603967.0004）。

.0004 先天性肌张力障碍
SCN4A，ARG1448HIS
讨论Ptacek 等人在先天性副肌强直（PMC; 168300 ）患者中以复合杂合状态发现的 SCN4A 基因中的 arg1448-to-his（R1448H） 突变（1992），见603967.0003。

Meyer-Kleine 等人（1994）发现 R1448H 突变在德国西北部的 Ravensberger Land 地区异常频繁，它存在于特定的 SCN4A 微卫星单倍型上，表明该亚群中的创始人效应。

.0005 先天性肌张力障碍/高钾性周期性麻痹
SCN4A, ALA1156THR
McClatchey 等人在芬兰血统的一个家庭中，其受影响的成员表现出不寻常的先天性副肌强直（PMC; 168300 ） 和高钾性周期性麻痹（HYPP; 170500 ）的临床特征（1992）确定了 SCN4A 基因中的 3466G-A 转换，导致 ala1156 到 thr（A1156T） 取代。

.0006 先天性肌强直/先天性肌强直
肌强直症，包括在内
SCN4A、SER804PHE
McClatchey 等人在一个意大利家庭的受累成员中同时具有先天性副肌强直（PMC; 168300 ） 和先天性肌强直（见608390 ） 的特征（1992）鉴定了 SCN4A 基因中的 2411C-T 转换，导致 ser804-to-phe（S804F） 取代预计在结构域 II 的第六个跨膜片段的细胞质面中。在该日期测序的所有钠通道中，该位置都存在丝氨酸。

里克等人（1994）在具有“myotonia fluctuans”（ 608390 ） 表型的家族中发现了 S804F 突变。另见603967.0012。

.0007 先天性肌张力障碍
肌强直，钾加重，包括
SCN4A、GLY1306VAL
在一个患有先天性副肌强直（PMC; 168300 ） 的比利时家庭中，McClatchey 等人（1992）鉴定了 SCN4A 基因中的 3917G-T 颠换，导致 gly1306 到 val（G1306V） 取代。该突变影响了 III-IV 细胞质环中高度保守的残基，钠通道的一部分被认为响应膜去极化而枢转，从而阻断和失活该通道。没有报告肌肉无力。作者认为这是一种温度敏感突变。

勒切等人（1993 年）在患有钾加重肌强直的母子中发现了杂合 G1306V 替代（608390）。这些人的肌肉僵硬也会因运动而加剧，但不会因寒冷而加剧。没有报告肌肉无力。对患者肌肉样本的膜片钳记录显示钠快速通道失活较慢和晚期通道开放增加，导致稳态内向电流、持续的肌肉去极化和肌纤维过度兴奋。勒切等人（1993）鉴定了同一密码子中的不同致病突变（G1306A；603967.0012和 G1306E；603967.0025） 在其他有类似疾病的家族中，表明残基 1306 对钠通道失活很重要。

杜普雷等人（2009）报道了与 G1306V 突变相关的法裔加拿大患者的肌强直。他们有中度肌强直伴轻度肌肉肥大。他们注意到低温症状加重，但没有矛盾的肌强直。女性患者绝经后症状明显改善。

.0008 先天性肌张力障碍
SCN4A, THR1313MET
在一个生活在北美的先天性副肌强直（PMC; 168300 ） 的家庭中， McClatchey 等人（1992）确定了 SCN4A 基因中的 CT 转换，导致 thr1313-to-met（T1313M） 取代。该突变影响了蛋白质 III-IV 细胞质环中高度保守的残基。

塔穆什等人（1994 年）在一个 3 代先天性副肌强直家族中发现了 T1313M 突变，该家族有 5 个受影响的个体。先证者组织培养的肌肉中肌管中正常和异常钠通道的单通道记录显示，22 摄氏度时异常钠通道表现出持续时间长和延迟开放。

山田等人（1995）在一名患有 PMC 的日本妇女和她的儿子中发现了相同的突变，表现为眼睑闭合或咀嚼困难，以及从 7 岁左右开始因寒冷而加重的手僵硬和无力。

马修斯等人（2011）报道了一个因杂合 T1313M 突变而患有 PMC 的家庭。在正确诊断之前，最年轻的受影响个体出现新生儿吸气性喘鸣和喂养不良。喉镜检查结果与喉软化症一致。他在生命的前 6 个月继续喘鸣，后来的运动里程碑轻微延迟。在儿童早期，人们注意到他经常出现与寒冷天气相关的阵发性肌肉无力和僵硬。在 4 岁时，由于病毒性疾病、寒冷的天气和长时间的大笑或哭泣，他继续出现吸气性喘鸣发作。他的母亲、祖父和叔叔报告了类似的肌肉僵硬和虚弱，这些症状因寒冷和运动而加剧。

.0009 肌强直，钾加重
先天性肌张力障碍，包括
SCN4A, VAL1589MET
在一个没有肌肉无力的钾加重肌强直（ 608390 ） 的家庭中， Heine 等人（1993）在 SCN4A 基因的外显子 24 中发现了一个 4765G-A 转换，预计会导致 val1589-to-met（V1589M） 取代。该家族的肌强直因冷负荷和钾负荷而加重，类似于先天性副肌强直（PMC；168300）。突变位于靠近细胞质表面的通道重复 IV 的跨膜段 S6 内，该区域被认为是通道失活门的受体。早期对指标患者切除肌肉的电生理研究已经证明了非失活钠通道数量的增加。附近的M1592V（603967.0002） 突变导致强直、非营养不良形式的高钾血症周期性麻痹（ 170500 ）。

奥雷尔等人（1998）在一个家族中发现了 V1589M 突变，其中跨越 4 代的 9 名成员的手指、脚趾和眼睑出现痉挛，与钾加重的肌强直一致。证实了冷却和施用钾时复合肌肉动作电位幅度的降低。作者指出，该家族的表型比Heine 等人报道的家族更温和（1993 年）。

.0010 先天性肌强直，非典型，乙酰唑胺反应
SCN4A, ILE1160VAL
Ptacek 等人对乙酰唑胺反应性先天性肌强直患者无周期性麻痹（见608390）（1994）确定了 SCN4A 基因中的 3555A-G 转换，预计会导致 ile1160 到 val（I1160V） 替换。这种异亮氨酸是一种高度保守的残基，与一个研究亲属中的疾病表型共同分离，并且在来自 100 个无关的未受影响个体的样本中不存在。

.0011 先天性肌张力障碍
SCN4A，LEU1433ARG
Ptacek 等人（1993）报道 SCN4A 基因中的 leu1433 到 arg（L1433R） 变化导致先天性副肌强直（PMC; 168300 ） 表型。

.0012 肌强直症
SCN4A、GLY1306ALA
Ricker 等人在 3 个患有肌肉钠通道障碍（称为“myotonia fluctuans”）的家族成员中（见608390）（1994）在 SCN4A 基因的外显子 22 中发现了 3917G-C 颠换，导致 gly1306 到 ala（G1306A） 取代。该突变位于钠通道蛋白区域，该区域包域包含 3 和 4 之间的细胞质环。表型包括不同严重程度的波动性肌强直、热身现象、钾负荷后肌强直恶化、延迟发作后肌强直增加运动，暴露于寒冷后肌强直没有明显增加。没有出现肌肉无力。另一个具有相同表型的家族具有先前描述的钠通道突变（603967.0006）。

勒切等人（1993 年）在一名患有波动性肌强直的患者中发现了 G1306A 突变。对患者肌肉样本的膜片钳记录显示钠快速通道失活较慢和晚期通道开放增加，导致稳态内向电流、持续的肌肉去极化和肌纤维过度兴奋。勒切等人（1993）在其他具有类似疾病的家族中发现了相同密码子（G1306V；603967.0007和 G1306E；603967.0025）中的不同致病突变，表明残基 1306 对钠通道失活很重要。

.0013 先天性肌张力障碍
SCN4A, VAL1293ILE
Koch 等人在 3 个不相关的 3 代家庭中将肌强直分离而没有冷麻痹（见168300）作为常染色体显性性状（1995）在 SCN4A 基因的外显子 21 中发现了一个新的 3877G-A 转换，导致 val1293 到 ile（V1293I） 替换。在他们对来自德国人群的 200 条染色体的调查中，并未发现氨基酸改变是轻微的多态性。预测的突变位于通道蛋白结构域III中S6段的细胞内期。Val1293 在人类、大鼠和鳗鱼中是保守的。

.0014 先天性肌强直，非典型
SCN4A、VAL445MET
罗森菲尔德等人（1997）报道了 SCN4A 基因的第一个重复结构域（D1） 中的第一个已知突变。先前该区域明显没有突变，这引发了人们的猜测，即该区域中的突变要么无关紧要，要么可能是致命的。突变 val445-to-met（V445M） 与一种不寻常的疼痛性先天性肌强直有关（见608390）。独特的表型表明钠通道功能障碍的模式也可能是独特的。

王等人（1999）使用重组突变体和野生型骨骼肌钠通道 α 亚基的异源表达来表征 V445M 突变。他们的研究结果证实，该突变导致钠通道门控缺陷，该缺陷与产生肌强直的病变相一致。功能障碍的模式与其他肌肉钠通道突变不同，这支持了 D1 钠通道突变可能与异常表型相关的观点。他们还证明，氟卡尼有效地抑制了异常通道行为，这与观察到的药物在治疗不寻常形式的肌强直方面的临床疗效一致。

杜普雷等人（2009）报道了具有 V445M 突变的法裔加拿大患者。该表型的特征是严重和疼痛的全身性肌强直和严重的肌肉肥大。乙醇或美西律显着缓解了 1 名患者的肌强直。

.0015 低血钾性周期性麻痹，2 型
SCN4A、ARG669HIS
布尔曼等人（1999）在一个有 4 名成员患有 2 型低钾周期性麻痹（HOKPP2; 613345 ）的家族中发现了 SCN4A 基因中的 arg669-to-his（R669H） 突变。

通过体外研究，Kuzmenkin 等人（2002）表明 R669H 突变导致 SCN4A 钠通道的快速和缓慢失活增强。失活缺陷可以通过降低 pH 值来缓解，这可以解释为什么有些患者通过一些体育锻炼可以缓解。

.0016 低血钾性周期性麻痹，2 型
SCN4A、ARG672HIS
Jurkat-Rott 等人研究了 5 个患有低钾性周期性麻痹 2 型（HOKPP2; 613345 ） 的家庭，其中 CACNL1A3 基因（CACNA1S; 114208 ） 的缺陷已被排除（2000）发现了 2 个 SCN4A 基因突变家族：arg672-to-his（R672H） 和 arg672-to-gly（R672G; 603967.0017）。突变位于域 2 的电压传感器中。从 R672G 杂合子患者身上切除的骨骼肌纤维在低钾细胞外溶液中表现出去极化和虚弱。动作电位的减慢和较小的尺寸仅表明野生型通道群的兴奋性。通过减少可兴奋钠通道的数量，发现的改变对发作性肌无力的发病机制具有决定性意义，特别是在持续的膜去极化时。这种形式的疾病是由增强的通道失活和电流减少引起的，并且没有表现出肌强直。

通过在 HEK293 细胞中的体外研究，Kuzmenkin 等人（2002）表明 R672H 突变导致 SCN4A 钠通道的快速失活增强。失活缺陷可以通过降低 pH 值来缓解，这可以解释为什么有些患者通过一些体育锻炼可以缓解。

.0017 低血钾性周期性麻痹，2 型
SCN4A、ARG672GLY
Jurkat-Rott 等人讨论了 SCN4A 基因中的 arg672 到甘氨酸（R672G） 突变，该突变在低钾性周期性麻痹 2 型（HOKPP2; 613345 ）患者的复合杂合状态下发现（2000），见603967.0016。

通过在 HEK293 细胞中的体外研究，Kuzmenkin 等人（2002）表明 R672G 突变导致 SCN4A 钠通道的缓慢和快速失活增强。

.0018 先天性肌无力综合征，16
SCN4A、VAL1442GLU
Tsujino 等人对一名患有先天性肌无力综合征 16（CMS16; 614198 ）的患者进行研究，该患者自出生后伴有全身乏力和反复发作的呼吸和延髓麻痹（2003）检测到 SCN4A 基因中 2 个变体的复合杂合性，涉及 400 个正常等位基因中不存在的保守残基：c.4325T-A 颠换，导致 S3/S4 细胞外接头中的 val1442 到 glu（V1442E） 取代在域 IV 中，以及 c.737C-T 转换，导致 ser246-to-leu（S246L; 603967.0031） 域 I 中 S4/S5 细胞质接头的变化。在培养细胞中表达的基因工程 V1442E 钠通道显示出显着增强接近静息电位的快速失活，并增强了对高频刺激的使用依赖性失活。先证者的无症状母亲和姐妹是 S246L 突变的杂合子。父系 DNA 无法用于分析。作者认为 S246L 可能是一种良性多态性，而 V1442E 突变定义了一种新的疾病机制和具有肌无力特征的新表型。辻野等人（2003）得出的结论是，这种先天性肌无力综合征的遗传模式无法明确确定。他们认为，更严重的 V1442E 突变可能是显性的，但无法证明这一点，因为该突变仅在与另一条染色体上的 S246L 结合时观察到。

.0019 先天性肌张力障碍
SCN4A、GLY1456GLU
Sasaki 等人在一个患有先天性副肌强直症（PMC; 168300 ）的日本大家庭中（1999）鉴定了 SCN4A 基因外显子 24 中的杂合 4367G-A 变化，导致通道 IV 域 S4 中的 gly1456 到 glu（G1456E） 取代。9 名受影响的成员中只有 3 名报告了严重的全身无力发作，这些症状总是在冷暴露后发生。

Davies 等人在一个没有周期性麻痹的 PMC 家庭中，将其称为“纯肌张力障碍”（2000）确定了 G1456E 突变。作者预测该突变会以温度依赖性方式损害电压感应或通道失活，并得出结论，外显子 24 是副肌强直突变的热点。

.0020 低血钾性周期性麻痹，2 型
SCN4A、ARG672SER
在患有低钾性周期性麻痹 2 型（HOKPP2; 613345 ） 的家庭的先证者中，Davies 等人（2001）确定了 SCN4A 基因外显子 12 中的杂合 2014C-A 变化，导致 arg672 到 ser（R672S） 取代。患者对乙酰唑胺反应良好。作者指出，在 HOKPP 中报告了同一密码子中的 2 个其他突变（见603967.0016和603967.0017）。

Bendahhou 等人对 R672S 钠通道的功能表达研究（2001）显示稳态快速失活有一个小但显着的超极化转变，以及通道慢失活的显着增强。这些缺陷主要是由于突变通道从失活中恢复缓慢。作者指出，他们的这种突变患者的乙酰唑胺症状恶化。

维南斯等人（2004）报道了一名散发 HOKPP 和 R672S 突变的患者，该患者对乙酰唑胺反应良好。作者注意到对药物反应的可变性，并建议在 HOKPP 患者中应考虑使用碳酸酐酶抑制剂。

.0021 低血钾性周期性麻痹，2 型
SCN4A、PRO1158SER
Sugiura 等人在一个患有 2 型低钾性周期性麻痹（HOKPP2; 613345 ）的不寻常形式的日本家庭中（2000）在 SCN4A 基因的第 19 外显子中发现了一个 3472C-T 转换，导致结构域 III 的第四个和第五个跨膜片段之间发生 pro1158-to-ser（P1158S） 取代。这个家族的表型不寻常，因为受影响的成员表现出热引起的肌强直和冷引起的低钾血症麻痹。肌强直因运动而减轻，因寒冷而减轻，从而区分肌强直与先天性副肌强直（PMC；168300）。乙酰唑胺治疗缓解了肌强直，但稍微加重了麻痹。患者表现出季节性波动，夏季出现肌强直，冬季出现瘫痪，瘫痪发作时出现低钾血症。

通过功能研究，Sugiura 等人（2003 年）表明，与野生型相比，P1158S 突变在激活和失活的电压依赖性方面表现出温度依赖性负转变，以及较慢的失活率。

.0022 正常钾性周期性麻痹，钾敏感
SCN4A、ARG675GLY
Vicart 等人在 5 名患有钾敏感性正常钾性周期性麻痹的家庭成员中（见 HYPP，170500）（2004 年）在 SCN4A 基因的外显子 13 中鉴定出杂合的 C 到 G 颠换，导致蛋白质结构域 II 的跨膜片段 S4 内出现 arg675 到甘氨酸（R675G） 取代，这是已知的参与通道的电压检测。发现另外 2 个具有相似表型的无关家族的受影响成员在同一密码子中具有杂合突变：R675Q（ 603967.0023 ） 和 R675W（ 603967.0024 ）。乙酰唑胺治疗几乎对所有患者都有效。维卡特等人（2004）注意到影响密码子 672--R672H 的突变（603967.0016 ）、R672G（ 603967.0017 ） 和 R672S（ 603967.0020 ） - 和密码子 669（R669H; 603967.0015 ） 影响结构域 II 的 S4 段中的 2 个附近精氨酸并导致低钾性周期性麻痹 2 型 4（HOKPP2; 613.3 ）

.0023 正常钾性周期性麻痹，钾敏感
SCN4A、ARG675GLN
Vicart 等人讨论了 SCN4A 基因中的 arg675-to-gln（R675Q） 突变，该突变在钾敏感性正常钾性周期性麻痹患者的复合杂合状态中发现（参见 HYPP，170500）（2004），见603967.0022。

.0024 正常钾性周期性麻痹，钾敏感
SCN4A、ARG675TRP
Vicart 等人讨论了 SCN4A 基因中的 arg675 到 trp（R675W） 突变，该突变在钾敏感性正常钾性周期性麻痹患者的复合杂合状态下发现（参见 HYPP，170500）（2004），见603967.0022。

.0025 永久性肌强直
SCN4A、GLY1306GLU
Lerche 等人在一名患有严重的永久性肌强直（ 608390 ）的女性中（1993）鉴定了 SCN4A 基因中的杂合 3917G-A 转换，导致蛋白质的 III-IV 接头区域中的 gly1306 到 glu（G1306E） 取代。对患者肌肉样本的膜片钳记录显示钠快速通道失活较慢和晚期通道开放增加，导致稳态内向电流、持续的肌肉去极化和肌纤维过度兴奋。勒切等人（1993）鉴定了同一密码子中的不同致病突变（G1306V；603967.0007和 G1306A；603967.0012） 在其他有类似疾病的家族中，表明残基 1306 对钠通道失活很重要。

Colding-Jorgensen 等人（2006 年）在患有永久性肌强直的父子中发现了杂合的 G1306E 替代。作者指出，突变可能会干扰通道电压传感器。

.0026 先天性肌张力障碍
SCN4A, MET1476ILE
在来自 11 个法裔加拿大家庭的 44 名肌强直表型与先天性副肌强直（PMC; 168300 ）最一致的患者中， Rossignol 等人（2007）鉴定了 SCN4A 基因中的杂合 4428G-A 转换，导致在域 IV 细胞质环的高度保守残基中发生 met1476-to-ile（M1476I） 取代，已知其参与快速失活。这些患者来自 Saguenay-Lac-Saint-Jean 地区，在 Saint-Felicien 周围有明显的聚集。单倍型分析表明了创始人效应。表型差异很大，发病年龄为 5 至 67 岁（平均 21 岁），症状为轻度至重度。尽管肌电图显示强直性放电，11 名（25%） 患者无症状。最一致的特征是冷引起的肌强直（41%） 和疼痛性肌强直（18%）。未进行钾激发。

.0027 先天性肌张力障碍/高钾性周期性麻痹
SCN4A、ASN1297LYS
在一名患有严重致命性新生儿非营养不良性肌强直的女婴中，具有先天性副肌强直（PMC; 168300 ） 和高钾性周期性麻痹（HYPP; 170500 ） 的重叠特征，Gay 等人（2008）在 SCN4A 基因的外显子 21 中发现了一个从头杂合 3891C-A 颠换，导致域间环 III-IV 中的 asn1297 到赖氨酸（N1297K） 取代。在父母或 100 名对照中均未发现突变。

.0028 先天性肌张力障碍
SCN4A, ILE693THR
Matthews 等人在来自 4 个不相关的欧洲先天性肌强直（PMC; 168300 ）家庭的 6 名患者中（2008）鉴定了 SCN4A 基因中的杂合突变，导致结构域 II S4-5 细胞质环中的 ile693 到 thr（I693T） 取代。所有患者都出现短暂的新生儿张力减退，在某些情况下需要喂养或呼吸辅助，后来在 5 岁时发展为典型的 PMC。3 个家庭的前几代报告了 PMC 病史，但没有新生儿张力减退。研究结果扩大了 PMC 的表型谱，包括新生儿张力减退。

.0029 先天性肌张力障碍
SCN4A，ILE141VAL
Petitprez 等人在表型与先天性副肌强直（PMC; 168300 ）一致的家族中受影响的成员中（2008 年）在 SCN4A 基因的外显子 4 中发现了一个杂合的 A 到 G 转换，导致结构域 I 的第一个跨膜段中的 ile141 到 val（I141V） 取代。患者有肌强直但没有肌肉无力。在未受影响的家庭成员和 100 名对照个体中未发现该突变。体外功能表达研究表明，突变蛋白导致激活曲线的超极化移动，伴随着窗口电流幅度的增加，提示功能获得。研究还显示增强的缓慢失活，这可能预防了虚弱。

.0030 低血钾性周期性麻痹，2 型
SCN4A，ARG1132GLN
在患有 2 型低钾性周期性麻痹（HOKPP2; 613345 ）的 3 代家族的受影响成员中， Carle 等人（2006）鉴定了 SCN4A 基因的外显子 18 中的杂合 3395G-A 转换，导致结构域 III 的电压传感器 S4 中的 arg1132-to-gln（R1132Q） 取代。在 325 名对照个体中未发现与家族疾病分离的突变。HEK 细胞的体外功能表达研究表明，该突变诱导了电压依赖性的去极化转变，以及快速和慢速失活的增强。这些结果与膜兴奋性降低的功能丧失效应一致，从而导致肌肉低兴奋性。钠通道电导与野生型相似。

在爪蟾卵母细胞中，Francis 等人（2011）证明 R1132Q 突变引起异常的门控孔电流，钠离子持续向内流动，与泄漏通道一致。该电流足以去极化并使肌纤维无法兴奋，特别是在低外部钾期间。研究结果表明了在 HOKPP 无力发作期间肌膜兴奋性丧失的机制。相比之下，引起先天性副肌强直的 R1148C 突变（ 603967.0003 ） 不会导致门控孔异常。

.0031 先天性肌无力综合征，16
SCN4A、SER246LEU
讨论了在先天性肌无力综合征 16（CMS16; 614198 ）患者中以复合杂合状态发现的 SCN4A 基因中的 ser246-to-leu（S246L） 突变，Tsujino 等人（2003），见603967.0018。

.0032 先天性肌无力综合征，16
SCN4A，ARG1457HIS
在一名 57 岁的女性中，由近亲出生，患有先天性肌无力综合征 16（CMS16; 614198 ），Arnold 等人（2015）在 SCN4A 基因的外显子 24 中鉴定出纯合 c.4370G-A 转换（c.4370G-A，NM_000334.4），导致电压感应 D4 中的一个保守残基处的 arg1457 到他（R1457H）取代/S4 跨膜结构域。体外电生理研究表明，该突变导致失活的电压依赖性发生 25 mV 的超极化转变，导致快速失活增强以及从快速失活中恢复的速度减慢。此外，重复刺激引起明显较弱的电流反应。这些变化导致通道可用性降低，这可以解释患者的肌肉无力。未受影响的父母和同胞是突变的杂合子。

.0033 意义不明的变体
SCN4A, GLY1537SER（ rs571210585 ）
该变体被归类为意义未知的变体，因为它对特发性震颤的贡献（参见，例如，ETM1, 190300）尚未得到证实。

Bergareche 等人在来自西班牙家庭的 5 名患有特发性震颤不同表现的个体中（2015）鉴定了 SCN4A 基因中的杂合 c.4609G-A 转换，导致 IVS5-S6 环部分中的高度保守残基处的 gly1537 到 ser（G1537S） 取代，该部分浸入膜并形成孔的衬里，这对离子选择性很重要。该变体通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认，与表型分离，未在 dbSNP（build 137）、1000 Genomes Project 或 Exome Variant Server 数据库或 188 个种族匹配的对照染色体中发现. 作者指出，该变体随后在 dbSNP 数据库中列为rs571210585并且在 ExAC 数据库中的频率较低（6.6 x 10（-5））。全细胞膜片钳研究表明，与野生型相比，变异通道在接近阈值电位时具有更快激活和显着更快失活的趋势，这可能会逐渐降低重复动作电位放电的幅度并促进与震颤相关的振荡。单价离子选择性研究表明，变体通道增加了铵和钾的电导率，与功能增益一致。这个家族的表型是异质的：姿势性和/或动作性震颤的发病年龄从 20 岁出头到 60 岁出头。2例患者出现手和头部震颤，2例双手震颤，1例进展为头部震颤，1例进展为声音震颤，1名患者仅出现头部震颤。此外，2 名患者分别在 10 岁和 20 岁时出现全身性癫痫。Bergareche 等人（2015）得出结论，SCN4A 变异导致震颤并增加了该家族对癫痫的易感性，并且在某些情况下，特发性震颤可能是由离子通道病引起的。在 76 名散发性和 25 名家族性西班牙特发性震颤患者中未检测到 G1537S 变异，在另外 22 名家族性特发性震颤患者中未发现其他致病性 SCN4A 变异。