合并脂肪酶缺乏症

脂肪酶缺乏症和严重的高甘油三酯血症是由染色体 16p13 上的 LMF1 基因（ 611761 ）的纯合突变引起的，因此该条目使用了数字符号（#）。

▼ 临床特征

Auwerx 等人（1990）描述了一个具有家族性肝甘油三酯脂肪酶（HTGL; 151670 ）缺乏症的大家族，并存在类似于 LPL 缺乏症的杂合状态的减少的脂蛋白脂肪酶（LPL; 609708 ）。先证者因高甘油三酯血症和乳糜微粒血症而被发现。通过限制性内切酶消化对这些受试者的基因组 DNA 进行分析，结果表明 HTGL 基因或 LPL 基因的结构均无重大异常。作者错误地提到了“HTGL 和 LPL 缺乏的复合杂合子”；他们应该将这些个体称为“双杂合子”，因为这些基因代表不同染色体（分别为 15 号染色体和 8 号染色体）上的不同基因座。

cld 小鼠的高甘油三酯血症（参见动物模型）的特征是严重的乳糜微粒血症，该血症由脂蛋白脂肪酶缺乏引起，并因肝甘油三酯脂肪酶（HTGL；151670）的部分缺乏而加剧。然而，该突变既不影响 LPL 也不影响 HTGL 基因，而是影响Peterfy 等人命名为 Lmf1 的跨膜蛋白（2007 年）。为了研究 LMF1 基因在人类疾病中的潜在作用，Peterfy 等人（2007）筛选了 11 名患有高甘油三酯血症和脂肪酶活性降低的个体的突变。他们确定了一名 48 岁的女性，她携带纯合子的 LMF1 突变，她在 18 岁时首次发现严重的高甘油三酯血症。她在 27 岁时第一次发作胰腺炎，随后至少发作了 15 次。她在 44 岁时开始出现脂肪营养不良，并逐渐发展到四肢和臀部完全受累，面部和腹部不受影响。同样在 44 岁时，诊断出 2 型糖尿病，并用二甲双胍控制。双侧肘部、膝盖和脚部出现大块状黄色瘤。即使遵守严格的膳食脂肪限制，甘油三酯浓度也是最低测量值时 31 名对照受试者平均值的 7 倍，饮食不加控制时显着增加至对照值的70倍以上。发现严重的高甘油三酯血症是由于 LPL 缺乏，由受影响个体血浆中 LPL 活性降低 93% 确定。此外，肝脂肪酶活性降低了一半，证实了联合脂肪酶缺乏的状态。

切法卢等人（2009）筛选了 22 名患有严重高甘油三酯血症的人，并确定了 1 名具有 LMF1 基因纯合突变的人。先证者是一名居住在意大利西西里岛的 42 岁突尼斯男子。他的父母显然没有血缘关系。他的母亲在 62 岁时死于呼吸道疾病；这位 65 岁的父亲和他的 7 个同胞都很健康。严重的高甘油三酯血症在 32 岁时首次出现，当时患者发生急性胰腺炎。规定饮食限制在 15% 的脂肪摄入（低于 7% 的饱和脂肪）和贝特类和 omega-3 脂肪酸治疗，但依从性较差，患者在 38 岁时第二次发作胰腺炎。他超重，BMI 为 29。甘油三酯为 2,400 mg/dL，总胆固醇为 374 mg/dL，HDL 胆固醇水平为 44 mg/dL。

▼ 分子遗传学

Peterfy 等人在一名患有脂蛋白脂肪酶和肝脂肪酶联合缺乏症、同时伴有高甘油三酯血症和相关疾病的患者中（2007）检测到 LMF1 基因（Y439X; 611761.0001 ）中提前终止突变的纯合性。作者认为 LMF1 通过其对脂肪酶活性的深远影响而成为高甘油三酯血症的重要候选基因。

Cefalu 等人在一名患有严重高甘油三酯血症的 42 岁突尼斯男性中，其 LPL、APOC2（ 608083 ）和 APOA5（ 606368 ）基因突变的遗传分析均为阴性（2009）在 LMF1 基因（W464X; 611761.0002 ）中发现了一个纯合无义突变。

约翰森等人（2012）对 413 名欧洲血统的加拿大成年患者和 324 名基于人群的对照组的血浆甘油三酯水平高于 95% 的高甘油三酯血症相关候选基因进行了重新测序。罕见的非同义变异在高甘油三酯血症病理生理学中建立的基因中最为丰富，包括 LMF1，并且与对照组相比，在高甘油三酯血症患者中大量过量（增加 2.3 倍；p = 0.0050）。作者表示，他们的发现支持人类多基因高甘油三酯血症中已知和新基因中罕见变异的累积负担。

▼ 动物模型

帕特尼蒂等人（1983）描述了导致 LPL 和 HTGL 联合缺乏的小鼠突变 cld。由于护理，纯合子小鼠在产后 2 天内出现致命的高乳糜微粒血症。该突变位于小鼠第 17 号染色体上，其携带与人类第 6 号染色体上的 HLA 同源的 H2 基因座。事实上，cld 突变被发现是一种“寄生致死基因”，在小鼠的 T/t 复合体中发挥作用。作者讨论了解释 2 种酶缺乏的几种可能性。

戴维斯等人（1990）指出，在小鼠中，Ldl 和 Hl（肝脂肪酶）基因分别位于 8 号和 9 号染色体上。由于 cld 突变和脂肪酶基因位于小鼠不同的染色体上，因此联合脂肪酶缺乏症不能代表连续基因综合征。在 cld 小鼠中，Davis 等人（1990）发现 Lpl 合成率是控制率的 70%；cld 肝素后血浆中的 Lpl 值显着降低至仅对照值的 7%，表明大部分 Lpl 未被分泌。戴维斯等人（1990）得出结论，Lpl 和 H1 的细胞内转移和分泌的选择性损伤是小鼠疾病的基础。

彼得菲等人（2007）描述了 cld/cld 小鼠的表型。在摄入膳食牛奶后不久，新生 cld/cld 小鼠由于乳糜微粒的积累而发展为严重的高甘油三酯血症，这些乳糜微粒逐渐填满毛细血管和血窦的腔。突变小鼠表现出甘油三酯的逐渐增加，其在出生后数小时测量为 1,000 mg/dl，并在 2 至 3 天后上升至高达 20,000 mg/dl。严重的高甘油三酯血症导致血液粘度增加、缺血和发绀，组织无法获取循环甘油三酯导致饥饿、体温调节不良和出生后 2 至 3 天死亡。突变杂合小鼠的甘油三酯浓度正常，没有已知异常。