先天性静止性夜盲症

视紫红质（180380）吸收光子会触发视杆感光器中的视觉信号。光导级联反应导致cGMP被活化的cGMP磷酸二酯酶（PDE）快速水解，从而导致质膜中cGMP门控的阳离子通道关闭，并使细胞超极化。杆状PDE是由α（PDE6A；180071），β（PDE6B）和γ（PDE6G；180073）亚基组成的外周膜异三聚酶（Khramtsov等，1993）。

细胞遗传学位置：4p16.3
基因座标（GRCh38）：4：587,324-670,891

▼ 克隆和表达
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Khramtsov等人以牛PDEβ亚基为探针（1993）从视网膜cDNA文库克隆人PDE6B。推导的854个氨基酸的蛋白质的计算分子量为98.4 kD。它具有一个N末端内部重复序列，该重复序列可能是一个非催化cGMP结合位点，一个C末端250个残基的环状核苷酸水解催化结构域，包括用于结合鸟嘌呤核苷酸和镁的保守元素。PDE6B还具有C端CAAX基序，可用于涉及脂化，蛋白水解和羧甲基化的翻译后加工。人PDE6B与牛和小鼠PDEβ亚基分别具有91.1％和92.4％的氨基酸同一性。小鼠中的Pde6b剪接变体编码截短的同工型，但是Khramtsov等（1993） 没有发现人类PDE6B的同源剪接变体。

▼ 基因结构
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通过对小鼠和人PDE6B的序列分析，Khramtsov等（1993）确定人PDE6B基因包含22个外显子。

▼ 测绘
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Weber等（1991）显示，PDEB基因位于460kb粘粒重叠群的最远端区域，靠近4p端粒。从使用3个探针的脉冲场凝胶电泳分析获得的物理作图数据可以构建延伸至4p端粒的约720 kb的物理长距离图。他们得出结论，PDEB基因位于距4p端粒近650至700 kb的位置，代表了迄今为止以4p为特征的最端粒基因。

Bateman等（1992年）通过使用体细胞杂种将PDEB基因定位于人类4号染色体，并通过原位杂交将其进一步定位于4p16。Altherr等（1992年）通过对与8个细胞杂交的DNA进行DNA杂交，将染色体4的最远端亚带的范围缩小到了p16.3，它们定义了染色体4的9个不同区域。p16.3区域包含与DNA紧密相连的几个DNA标记。亨廷顿氏病的基因（HD; 143100）。通过对人和小鼠中该区域的比较作图的研究，Altherr等人（1992）得出结论，HD基因的同源物应该位于Pdeb所在的小鼠5号染色体上。确实，PDEB是HD的合理候选基因，因为它在大脑中的表达，基因内DNA标记与HD之间连锁不平衡的证明以及该基因突变的小鼠在特定大脑区域神经元的减少证明。

在第四次关于人类染色体4定位的国际研讨会的报告中，Riess等人（1996年）提出了4p16.3的物理图。疾病相关基因相对于端粒的位置位于PDEB最远端，其次是IDUA（Hurler综合征），FGFR3（软骨发育不全）和Huntington病，最后一个最接近着丝粒。

▼ 分子遗传学
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McLaughlin等人在几个患有色素性视网膜炎40的家庭的受影响成员中（RP40; 613801）（1993）确定了PDE6B基因纯合的或杂合的化合物的突变（参见，例如，180072.0001 - 180072.0004）。

▼ 动物模型
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rd突变纯合小鼠表现出遗传性视网膜变性，并被认为是人类视网膜色素变性的模型。在患病的动物中，视网膜杆感光细胞在出生后第8天左右开始退化，到4周时，没有剩余感光细胞。法伯和Lolley（1974年，1976年）显示，变性是由视网膜中的环GMP的累积之前和与杆光感受器的cGMP磷酸二酯酶的缺陷活性相关。Sidman和Green（1965）将鼠类rd基因座定位到5号染色体。

Keeler（1924）首先描述了“无杆视网膜”突变（基因符号，r），但是携带这种突变的小鼠在第二次世界大战结束时就丢失了。1950年代初期，在巴塞尔发现了具有类似视网膜表型的小鼠。对这些小鼠的研究得出的结论是，牵涉到另一种突变，后来称为“视网膜变性”（rd）。皮特勒等（1993）使用PCR从r / r眼的70岁组织切片中回收DNA。他们发现由Keeler（1924）鉴定的小鼠的DNA中存在与rd品系相同的无意义突变和内含子多态性。由于该名称在过去40年的出版物中得到了广泛使用，因此Pittler等人（1993）有人建议将该基因继续命名为“视网膜变性”（rd）。因此，现在已经证明，遗传缺陷是70年前首次被发现的，它是由携带内含子转录活性MLV病毒插入和无义突变的缺陷Pdeb基因引起的。这对突变在近交系中广泛分布，最近从世界各地捕获的野生小鼠系表明了rd的悠久历史。参见霍华德（1995）有关克莱德·埃德加·基勒（1900-1994）的传记。

Bennett等（1996）测试了通过视网膜下注射重组复制缺陷型腺病毒改变视网膜变性过程的可能性，重组腺病毒含有鼠型野生型β-PDE的cDNA。出生后4天，在rd视网膜变性发作之前，对rd小鼠进行视网膜下注射。治疗后，检测到β-PDE转录本和酶活性，并且组织学研究表明感光细胞的死亡明显受阻。

Van Gelder等（2003年）测试了隐色突变小鼠（Cry1-/-; Cry2-/-），rd / rd小鼠和所有这些基因座突变小鼠以及同窝对照的瞳孔光反应。与对照小鼠相比，rd / rd小鼠的收缩明显丧失。隐色染料的双突变体显示出与对照小鼠相似的瞳孔反应。在三重敲除中，在470 nm的光强度下几乎没有观察到瞳孔收缩。与rd / rd小鼠相比，三重突变体的瞳孔响应对蓝光的敏感度约为5％。尽管瞳孔运动有些缓慢，但在非常明亮的光线下，三联突变小鼠中仍保留了一些瞳孔反应。在Cry1-/-; rd / rd和Cry2-/-; rd / rd小鼠中，瞳孔反应的收缩阈值为50％，并与rd / rd小鼠相当，表明Cry1或Cry2的功能足以保留rd / rd动物的瞳孔反应。由于所有小鼠都具有相同的应变背景，因此应变差异不太可能解释所观察到的瞳孔光反应差异。Van Gelder等（2003）提出，鼠隐色可能起视网膜内色素的作用。

蔡司等（2004）评估了半胱天冬酶-3（CASP3 ; 600636）消融对光感受器变性的影响，并研究了其在rd小鼠产后视网膜发育中的作用。他们发现，缺乏Casp3的小鼠表现出边缘性小眼症，乳头周围视网膜发育异常，玻璃体脉管系统的退化延迟以及内核层的凋亡动力学受阻。尽管消融半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3提供了短暂的感光受体保护，杆死亡进行。蔡司等（2004年）结论是，在体内，半胱天冬酶-3对棒状感光细胞的发育不是至关重要的，在介导病理性棒状细胞死亡中也没有发挥重要作用。在不存在半胱天冬酶-3的情况下，细胞凋亡的暂时性特征暗示了存在半胱天冬酶孤立的发育和病理性细胞死亡机制。

在对rd小鼠视网膜中细胞周期进程的研究中，Zeiss和Johnson（2004）发现外核层中有大量增殖细胞伴随着感光细胞的死亡。然而，无法证明感光细胞的细胞周期进程。Zeiss和Johnson（2004）得出结论，在rd小鼠中，暴露于神经营养因子的rd视网膜中光感受器细胞周期进程的证据可能是治疗本身。此外，结果证实，增殖的小胶质细胞与rd的退化过程密切相关。

Zhao等人使用RP小鼠模型，其中杆感光细胞含有突变的Pde6b基因（rd10）（2015年）发现视网膜中的小胶质细胞中的驻留免疫细胞通过吞噬和促炎机制来增强杆状感光细胞的死亡速度。小胶质细胞通过渗入外部视网膜并通过运动过程动态接触突变的棒来对感光细胞的突变作出反应。小胶质细胞通过非吞噬性杆的快速吞噬吞噬直接导致杆的死亡，从而增加了杆的退化率。活化的小胶质细胞还通过促炎性细胞因子白介素-1βIL1B的产生而增加了棒的凋亡（147720）。视网膜小胶质细胞的遗传消融，小胶质细胞吞噬作用的药理学抑制作用以及IL1B信号传导的抑制，均减慢了棒的变性，证明了小胶质细胞对RP中感光细胞变性的非细胞自主性贡献。

在rd1小鼠模型和体外细胞模型中，Sanges等人（2006年）发现Aif（AIFM1; 300169）和半胱天冬酶-12（CASP12; 608633）都易位至垂死的感光细胞核。仅分化的rd1感光细胞发生凋亡，而在无长突，双极或水平视网膜神经元中从未观察到凋亡。两种凋亡因子的转运都需要增加细胞内钙，钙蛋白酶（见CAPN1; 114220）抑制剂会干扰Aif和Casp12的活化以及rd1感光细胞的凋亡。通过干扰RNA抑制Aif或Casp12，表明Aif在此凋亡事件中起主要作用，而Casp12具有增强作用。

Canola等（2007）将视网膜干细胞移植到包括rd1在内的晚期RP小鼠模型的眼睛中，发现移植的细胞优先整合到神经节细胞层和内部丛状层中，并表达神经节细胞或神经胶质标记。很少有移植细胞留在退化的外核层中。作者建议，在移植前将视网膜干细胞预分化为感光细胞可能是获得移植物在外核层整合的必要条件。

Thaung等（2002年）进行了全基因组筛选，筛选出新的N-乙基-N-亚硝基脲诱导的突变，这些突变导致小鼠的眼睛和视力异常，并鉴定了25种遗传表型，这些表型影响了眼睛的所有部位。遗传作图，互补，和分子分析的组合表明，这些14人基因中的突变先前鉴定发挥眼睛病理生理学，即Pax6的（一个角色607108），MITF（156845），EGFR（131550），和PDE6B。其他许多位于缺乏候选基因的基因组区域。

爱尔兰二传手的杆状圆锥发育不良1（rcd1）是由PDE6B基因的无意义突变引起的（Clements等，1993；Suber等，1993）。预测PDE6B cDNA的核苷酸2420处的G到A过渡会导致该蛋白质过早地被49个氨基酸残基终止。在英国和美国对相同突变的鉴定表明具有创始效应。在美国爱尔兰塞特犬俱乐部赞助的一项自愿测试计划中，1994年至1997年间，从436名临床上正常的爱尔兰塞特犬，红狼和23种不同品种的狗中获得了样本（Aguirre等，1999）。）。在来自临床正常二传手的436个样本中的34个样本的基因组DNA中检测到807位密码子的突变（杂合子携带率= 7.8％）。相反，在红狼或其他品种的狗中未发现相同的突变，对它们进行了测试是因为存在原发性视网膜萎缩（PRA）或遗传性感光细胞疾病。

▼ 等位基因变异体（8个示例）：
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.0001视网膜色素40
PDE6B，GLN298TER
McLaughlin等人在2个常染色体隐性色素性视网膜炎（RP40; 613801）的同胞中（1993）发现PDE6B基因中gln298-to-ter（Q298X）突变和arg531-ter-ter突变（R531X; 180072.0002）的复合杂合性。自儿童早期以来，患者就报告夜视力消失。眼底镜检查显示视网膜血管减弱，并且在中周周围出现典型的视网膜内骨斑点色素。棒和锥的视网膜电图异常。SSCP分析用于检测突变。Q298X突变是由外显子5中11638位的C到T转变引起的；R531X突变是由外显子12中位置18086的C到T转换引起的。

.0002视网膜色素40
PDE6B，ARG531TER
为了讨论PDE6B基因中的arg531-to-ter（R531X）突变，这是由McLaughlin等在色素性视网膜炎（RP40; 613801）患者的复合杂合状态下发现的（1993），参见180072.0001。

.0003视网膜色素40
PDE6B，1-BP DEL，NT17981
McLaughlin等在常染色体隐性遗传性视网膜色素变性（RP40；613801）患者中（1993）在PDE6B基因的外显子12的17981位上鉴定了一个1-bp的缺失，涉及脯氨酸496的密码子。

.0004视网膜色素40
PDE6B，HIS557TYR
McLaughlin等人使用SSCP分析研究常染色体隐性色素性视网膜炎患者的DNA（RP40; 613801）（1993）确定了在PDE6B基因的外显子13的位置19876的C到T转换，导致his557到轮胎（H557Y）替换。

.0005夜盲，先天性静止，常染色体显性2
PDE6B，HIS258ASN
Gal等人在1909年由HSA Rambusch首次描述的大型丹麦先天性静止性夜盲症（CSNBAD2; 163500）中（1994）在亲属的受影响的成员中确定了PDE6B基因的外显子4的杂合C到A转换。核苷酸取代预测多肽中的his258-asn（H258N）变化。

Tsang等人在一名先天性静止性夜盲和H258N突变的36岁男子中（2007）报道了影响杆系统的普遍性视网膜功能障碍以及杆-双极界面处的功能障碍位点。在10年内几乎没有变化，也没有光感受器细胞死亡的迹象。

Tsang等（2007）发现rd1 / rd1小鼠表现出感光细胞变性，而转基因H258N小鼠表现出正常的感光细胞形态。H258N / rd1回交挽救了与rd1相关的感光器变性。与对照相比，适应黑暗的H258N小鼠的cGMP-PDE6活性显示视网膜cGMP水解速率增加了约3倍，这与以下假设相符：调节性PDE6G亚基（180073）抑制了PDE6B活性的抑制。H258N突变。

.0006视网膜色素40
PDE6B，71-BP DUP
在西班牙对19个常染色体隐性遗传性视网膜炎的家庭的研究中，Bayes等人（1995）发现PDE6B基因的参与除1以外的所有都被排除在外。在这个家族（RP40; 613801），一个近亲谱系中，他们在受影响成员的外显子1中发现了纯合的71-bp串联重复，而每个亲本是杂合的。缺陷导致移码，导致终止密码子过早。一般来说，贝叶斯等人的发现（1995年）表明，PDE6B基因的突变可能仅占常染色体隐性RP病例的5％。

.0007视网膜色素40
PDE6B，TRP807ARG
Hmani-Aifa等人在一个常染色体隐性视网膜炎性色素性视网膜炎（RP40; 613801）的近亲突尼斯大家庭的受灾成员中（2009年）确定了PDE6B基因第21外显子的纯合2419T-A转化，导致了trp807到arg（W807R）的取代。杂合突变携带者不受影响。该系列还隔离Usher综合征-2C（605472与所述GPR98基因（纯合突变相关联）602851.0006）。对这两种突变都双重纯合的一位家庭成员具有更严重的眼表型。两个突变均为双重杂合的家庭成员分别在82岁和65岁时未受影响。Hmani-Aifa等（2009年）评论说血缘关系可以增加同一家庭内多种遗传性疾病的家族聚集。该家族最初是由Hmani等报道的（1999）。

.0008视网膜色素40
PDE6B，ARG560CYS
通过对2个患有色素性视网膜炎（RP40; 613801）的西班牙同胞（家族S23）中的1个进行下一代测序（2003），Pozo等（2015）在PDE6B基因的外显子16中鉴定出纯合的c.1678C-T过渡，导致在负责该蛋白催化功能的结构域中的保守残基处arg560-cys（R560C）取代。该突变与该家族的疾病隔离，并且在200个对照个体中不存在。作者指出，Chang等人先前已在Pde6b-rd10突变小鼠中鉴定出R560C突变（2007）。在S23家族中，Bernal等人（2003年）已经确定了USH2A基因的纯合突变（C759F；608400.0006）在两个受影响的同胞以及两个未受影响的同胞中，表明C759F突变不是致病性的。