Rett 综合征，先天性变异 叉头框蛋白 G1

FOXG1 基因编码具有抑制活性的发育转录因子（Murphy 等人，1994；Li 等人，1995）。

▼ 克隆与表达

QIN 基因被Li 和 Vogt（1993）鉴定为禽肉瘤病毒 31 中的细胞衍生插入片段，并且是该病毒的推定癌基因。QIN 产物属于转录因子大家族，包括果蝇的同源基因叉头（fkh） 和哺乳动物的肝细胞核因子-3（HNF3；参见 HNF3A, 602294 ） 和脑因子-1（BF1） 的产物。该家族的成员，称为 fkh/HNF3 家族，共享一个独特的 DNA 结合结构域，即 FKH 框。

通过分析与大鼠 Hnf3a 的 FKH 结构域交叉杂交的 cDNA 克隆，Murphy 等人（1994）从人类胎儿大脑和人类睾丸 cDNA 文库中分离出 10 个 cDNA。其中一个被他们称为 HFK1（人类 forkhead-1）的 cDNA 编码一种推定的 476 个氨基酸的蛋白质，在氨基酸水平上与大鼠 Bf1 具有 87.5% 的同一性。发现 HFK1 在哺乳动物物种中高度保守，可能在鸟类中。Northern印迹分析在人和小鼠胎儿大脑和成年小鼠大脑中检测到一个3.2-kb的转录本。与小鼠胚胎和人胎脑切片的原位杂交表明，HFK1 表达仅限于端脑中的神经元细胞，在发育中的齿状回和海马中表达强烈。墨菲等人（1994）获得了另外 2 个 cDNA，他们将其称为 HFK2（FOXG1A） 和 HFK3（FOXG1C），他们认为它们与 HFK1 密切相关但又不同。维泽等人（1995）报道 FOXG1A 或 BF2 是 FOXG1B 的复制品。然而，通过基因组序列分析，Bredenkamp 等人（2007）确定只有一个 FOXG1 基因，对应于 FOXG1B 序列。

Shoichet 等人（2005）确定了 FOXG1 外显子 1 的另外 4 个外显子 3 素数。RT-PCR 分析分离了 4 个剪接变体，它们缺少 FOXG1 外显子 1 的最后 113 个核苷酸，并且具有由附加外显子序列定义的 C 末端。人类胎儿大脑的 Northern 印迹分析检测到成人大脑中不存在的 8.5、7.0 和 6.0 kb 的转录本。

布雷登坎普等人（2007 年）发现 FOXG1 在 6 种哺乳动物和 3 种爬行动物物种中高度保守，在 DNA 结合和 C 端结构域具有最高的保守性。哺乳动物 FOXG1 的 N 端结构域包含哺乳动物特有的富含脯氨酸和谷氨酰胺的扩展区域。布雷登坎普等人（2007）还鉴定了 FOXG1 3 素 UTR 中的 保守 miR9（MIRN9; 参见611186 ） 和 miR33（参见 MIRN33A; 612156 ）识别位点。

▼ 基因结构

维泽等人（1995）发现人类 BF1 基因包含一个 500 bp 的内含子，位于编码 DNA 结合域 II 和叉头域的外显子之间。Shoichet 等人（2005）确定 FOXG1 基因包含 5 个外显子。通过基因组序列分析，Bredenkamp 等人（2007）确定 FOXG1 基因不含内含子。

▼ 测绘

通过分析啮齿动物/人类体细胞杂交体和荧光原位杂交，Kastury 等人（1994）将人类 QIN 基因定位到染色体 14q13。Murphy 等人使用染色体原位杂交（1994）将 HFK1 基因定位于染色体 14q12。通过同位素原位杂交，Wiese 等人（1995）证明 BF1 和密切相关的 BF2 基因定位于染色体 14q11-q13。然而，通过基因组序列分析，Bredenkamp 等人（2007）没有发现人类基因组中存在多个 FOXG1 基因的证据，并表明报告的 3 个 FOXG1 序列对应到 14 号染色体的相同间隔。

▼ 基因功能

李等人（1995）发现细胞 QIN 蛋白和病毒 QIN 蛋白都充当转录抑制因子。主要转录抑制结构域对应到病毒 QIN 的氨基酸 252 至 395。

在小鼠出生后皮质中，Ariani 等人（2008）发现 Foxg1 和 Mecp2（ 300005 ） 在区分皮质区室和神经元亚核定位中的重叠表达。

Cargnin 等人在小鼠中使用条件性失活（2018）发现皮质神经元中的 Foxg1 作用是皮质层状结构、胼胝体和海马体的形成以及皮质层的生成所必需的。皮质神经元中 Foxg1 的全基因剂量需要建立皮质皮质投射，并且神经元中 Foxg1 作用的丧失导致中线神经胶质细胞的缺陷，这在建立胼胝体投射中起重要作用。对条件性基因敲除小鼠皮质中晚期出生神经元子集的检查表明，Foxg1 控制皮质锥体神经元及时整合到上层，并以细胞自主和 Foxg1 剂量敏感方式控制胼胝体轴突的导航。染色质免疫沉淀测序分析显示 Foxg1 和 Rp58（ 613617） 在皮质锥体神经元中形成复合物，并在皮质发育过程中控制常见靶基因的转录。Foxg1-Rp58 复合物直接结合并抑制一组控制神经元迁移和轴突投射的基因，包括 Robo1（ 602430 ）、Slit3（ 603745 ） 和 颤蛋白（RELN; 600514 ），从而协调皮层神经元及时整合到正确的层流位置和随后的胼胝体轴突导航。

▼ 细胞遗传学

Shoichet 等人（2005 年）报道了一名与胼胝体完全发育不全和小头畸形相关的智力低下的女孩，这与平衡的从头易位、t（2;14）（p22;q12） 和染色体 14q12 上相邻的 720-kb 倒位有关。细胞遗传学变化破坏了 FOXG1 基因剪接变体的 C 末端。患者的疾病在 2 周大时首次出现，当时她表现出严重的肌肉僵硬。在 6 个月时，她无法抬起头并注意到小头畸形。7 岁时，她在没有帮助的情况下无法坐立，没有语言发育，癫痫发作和四肢瘫痪。

Brunetti-Pierri 等人在 7 名被转诊进行全基因组阵列 CGH 分析的精神发育迟滞无关患者中（2011）确定了 7 个不同但重叠的染色体 14q12 重复。重复的大小范围为 3 到 14 Mb，最小的常见重复区域包括 3 个基因：FOXG1、C14ORF32 和 PRKD1（ 605435 ）。所有患者均存在发育迟缓、智力迟钝、言语缺失或延迟，其中 4 例有婴儿痉挛或其他癫痫发作，其中 2 例伴有高节律失常（见613454）。否则，特征是高度可变的，虽然 4 具有变形特征，但没有可识别的模式。布鲁内蒂-皮耶里等人（2011）得出的结论是，增加 FOXG1 的剂量是解释这些患者神经发育表型的最佳候选者。

东山等人（2011）报道一名日本女孩在 4 个月大时出现婴儿癫痫发作和痉挛，并进展为高节律失常。使用促肾上腺皮质激素治疗后，癫痫发作在 6 个月大时得到控制，但她在 6 岁时出现轻度的精神运动迟缓和语言障碍。染色体分析揭示了染色体 14q 母系单亲二体性的嵌合现象。基于微阵列的 CGH 描绘了 14q11.2-q12 的 11.2-Mb 重复，其中包含 124 个基因，包括 FOXG1。东山等人（2011）得出结论，增加 FOXG1 基因的剂量是造成表型的原因。

▼ 分子遗传学

在 2 名患有先天性 Rett 综合征（ 613454 ） 的无关女孩中，Ariani 等人（2008）在 FOXG1 基因中发现了 2 个不同的杂合截断突变（分别为164874.0001和164874.0002）。两个女孩都有小头畸形、智力迟钝和与经典 Rett 综合征（RTT; 312750 ） 中观察到的类似的奇怪的抽搐动作。

门卡雷利等人（2010）在 4 名患有 Rett 综合征先天性变异的无关女孩中发现了 FOXG1 基因中的 4 种不同杂合突变（参见，例如，164874.0003 - 164874.0004 ）。所有人都患有严重的智力迟钝，缺乏言语和运动发育以及刻板的动作。

菲利普等人（2010 年）在 2 名患有 Rett 综合征先天性变异的无关女性中发现了 FOXG1 基因中的 2 个不同的从头杂合突变（分别为164874.0005和164874.0006 ）。其中一名女孩的表型可被认为与经典 Rett 综合征相容，作者建议患有经典 Rett 综合征的个体也应检测 FOXG1 基因的突变。

科尔图姆等人（2011 年）在 210 名患有严重智力迟钝、小头畸形和/或脑异常的患者中的 11 名中发现了 FOXG1 基因的杂合缺失或突变。在 2 名患者中鉴定出一个已知突变（ 164874.0007 ），鉴定出 9 个新突变，包括 2 个大缺失、一个平衡易位和一个可能破坏/置换了 FOXG1 推定的顺式调节元件的缺失，以及 5 个序列变化. 所有可以评估的突变都是从头起源的。

米特等人（2018 年）汇编了 30 名新的和 53 名报告的 FOXG1 杂合致病性或可能致病性变异的患者，并确定了 19 种新的 FOXG1 变异。在总共 83 名患者中，有 54 个变异：20 个移码（37%）、17 个错义（31%）、15 个无义（28%）和 2 个框内变异（4%）。移码和无义变体分布在所有 FOXG1 蛋白结构域；错义变体聚集在保守的叉头域内。

▼ 基因型/表型相关性

米特等人（2018 年）回顾了 83 例 FOXG1 突变患者的基因型-表型相关性。他们发现比之前描述的更高的表型变异性。基因型-表型关联揭示了 FOXG1 基因型组之间精神运动发育和神经系统特征的显着差异。更严重的表型与截断 N 末端结构域和叉头结构域（保守位点 1 除外）中的 FOXG1 变体相关，而更温和的表型与叉头保守位点 1 中的错义变体相关。

▼ 动物模型

花岛等人（2004 年）证明，最早出生的神经元 Cajal-Retzius 细胞的产生受到端脑转录因子 Foxg1 的抑制。在 Foxg1-null 小鼠中，Hanashima 等人（2004）观察到皮层中 Cajal-Retzius 神经元的产生过多。通过有条件地使通常产生深层皮层神经元的皮层祖细胞中的 Foxg1 失活，他们证明 Foxg1 是抑制 Cajal-Retzius 细胞命运所必需的。因此，Hanashima 等人（2004）得出结论，在皮层发育晚期，产生最早出生的神经元的能力被积极抑制，但没有丧失。

▼ 等位基因变体（ 7个精选示例）：

.0001 RETT 综合征，先天性变异
FOXG1、TRP255TER
在一名患有先天性 Rett 综合征（ 613454 ）的 22 岁女孩中， Ariani 等人（2008）确定了 FOXG1 基因中的杂合 765G-A 转换，导致 trp255 到 ter（W255X） 取代，并预测会破坏叉头结构域并损害 DNA 结合。患者出生正常，但在 3 个月大时出现小头畸形。她没有回应，无法抬起头，也无法独自坐下。她总是失用，并表现出上肢和中线刻板活动的奇特运动，典型的经典 Rett 综合征（RTT; 312750）。她从未学会口语，并在 14 岁时出现癫痫发作。脑电图呈多灶性模式，有尖峰和尖波，偶有阵发性活动。还存在胼胝体发育不全、小头畸形、偶有异常呼吸模式和磨牙症。该突变影响了 FOXG1 的所有 4 种胎儿脑同种型。

.0002 RETT 综合征，先天性变异
FOXG1，1-BP DEL，969C
在一名患有先天性 Rett 综合征（ 613454 ）变异的 7 岁女孩中， Ariani 等人（2008）在 FOXG1 基因中发现了一个杂合的 1-bp 缺失（969delC），导致 JARID1B（ 605393 ） 相互作用域的丢失和格劳乔结合域的错误折叠。患者出生正常，但在 3 个月大时出现小头畸形。她没有反应，也无法抬起头来。她总是失用，并表现出上肢和中线刻板活动的奇特运动，典型的经典 Rett 综合征（RTT; 312750）。她从来没有学会口语。脑电图呈多灶性模式，有尖峰和尖波，偶有阵发性活动。还存在胼胝体发育不全、小头畸形、偶有异常呼吸模式和磨牙症。该突变影响了 FOXG1 的所有 4 种胎儿脑同种型。

.0003 RETT 综合征，先天性变异
FOXG1、TYR208TER
Mencarelli 等人对一名患有先天性 Rett 综合征（ 613454 ）变异的 3 岁西班牙女孩进行了研究（2010）在 FOXG1 基因中发现了一个从头杂合 624C-G 颠换，导致 tyr208-to-ter（Y208X） 替换。她出生时肌张力减退，随后出现进行性小头畸形和精神运动发育迟缓。她从来没有坐过、走路或说话，并且表现出刻板的手部动作。

.0004 RETT 综合征，先天性变异
FOXG1, PHE215LEU
在一名患有先天性 Rett 综合征（ 613454 ）的 8 岁法国女孩中， Mencarelli 等人（2010）鉴定了 FOXG1 基因中的从头杂合 643T-C 转换，导致保守残基中的 phe215-to-leu（F215L） 取代。她在新生儿期有睡眠障碍和严重哭闹，在 6 个月大时表现出精神运动迟缓。她有肌张力减退、眼神交流不良、手部刻板印象、小头畸形，并且无法行走或说话。

.0005 RETT 综合征，先天性变异
FOXG1、TRP308TER
在一名患有先天性 Rett 综合征（ 613454 ）的 22 岁女性中， Philippe 等人（2010）确定了 FOXG1 基因中的从头杂合 924G-A 转换，导致 trp308 到 ter（W308X） 替换。得到的截短蛋白缺乏 Groucho 和 JARID1C 结合域。在 2 个月大时注意到头部生长减速，随后是互动受损。她后来表现出与脑电图异常相关的睡眠中断，并且从未获得过言语或有目的的手部运动。脑部 MRI 显示胼胝体发育不全，白质体积减少。

.0006 RETT 综合征，先天性变异
FOXG1、TYR400TER
在一名患有先天性 Rett 综合征（ 613454 ）的 10 岁女孩中， Philippe 等人（2010）在 FOXG1 基因中发现了一个从头杂合的 1200C-G 颠换，导致 tyr400-to-ter（Y400X） 替换。注意到她在 6 个月大时发育迟缓，随后在 9 个月时头部生长减速。5 岁时，她出现重复的刻板手部动作、无言语和不恰当的笑声。9 岁时，她的目光接触不良、共济失调和流口水。脑部 MRI 未发现任何畸形。菲利普等人（2010）表明该患者的表型可能与经典 Rett 综合征（RTT; 312750），并指出 W400X 突变蛋白保留了一个完整的格劳乔结合域，作者认为这可能导致了一些残留活性和不太严重的表型。

.0007 RETT 综合征，先天性变异
FOXG1，1-BP DUP，460G
在 2 名患有先天性 Rett 综合征（ 613454 ）的无关患者中， Kortum 等人（2011）确定了一个杂合的从头 1-bp 重复（460dupG），导致 FOXG1 基因中的 7 个后续鸟嘌呤核苷酸后出现鸟嘌呤重复。这种突变的复发表明这种鸟嘌呤伸展容易出现复制错误，因此代表了一个突变热点。