LEBER 视神经萎缩，易感性

Leber 视神经萎缩（LOAM） 的修饰因子是由染色体 Xp11 上的 PRICKLE3 基因（ 300111 ）中的半合子或杂合子突变引起的，因此在此条目中使用了数字符号（#） 。与单独存在 MTND4 突变相比，PRICKLE3 突变和线粒体基因 MTND4（ 516003 ） 中的异质或同质突变的存在导致视神经病变的外显率更高且发病年龄更小。

▼ 说明

Leber 视神经萎缩，也称为 Leber 遗传性视神经萎缩（LHON; 535000 ），其特征是由于视网膜神经节细胞（RGC） 的原发性变性伴有上行性视神经萎缩，导致年轻成人双侧、无痛、亚急性中心视力丧失（总结于等人，2020 年）。线粒体 DNA（mtDNA） 的变异有助于该疾病的发病机制。与仅由 MTND4 基因（ 516003.0001 ）中的 LHON11778A 突变引起的 Leber 视神经萎缩相比，Leber 视神经萎缩（LOAM） 的修饰剂表现出更高的外显率和更早的发病年龄，这是由于 PRICKLE3 中的突变作为疾病。

有关 Leber 视神经萎缩遗传异质性的一般描述和讨论，请参见535000。

▼ 临床特征

于等人（2020 年）研究了 3 个中国大家庭（SD1、XT 和 AH），其中 23 名 Leber 视神经萎缩患者携带 MTND4 基因（516003.0001）的 LHON11778A 突变和 PRICKLE3 基因的突变（见分子遗传学）。受影响的个体表现出中度至严重的视力丧失，主要在生命的第二个十年（年龄范围，7 岁至 24 岁）发病。

▼ 种群遗传学

在全球 95% 的病例中，Leber 遗传性视神经萎缩（LHON） 是由于编码呼吸链复合体 I 的基因中的 3 个线粒体 DNA 点突变之一：MTND1 中的 3460G-A（ 516000.0001 ）、11778G-A 在MTND4（ 516003.0001 ） 和 MTND6（ 516006.0001 ） 中的 14484T-C 。只有大约 50% 的男性和 10% 的女性突变携带者出现症状（ Newman, 2002 ），这表明 LHON 的表型表达需要额外的遗传或环境因素。流行病学研究未能证实与过量饮酒和吸烟有关的轶事报道（Kerrison 等人，2000 年）。

▼ 遗传

Bu 和 Rotter（1991）得出结论，关于 LHON 的可用谱系数据与 2 位点疾病最为一致，其中一个负责的基因是线粒体，另一个是核和 X 染色体连锁的。他们证明，一部分受影响的女性可能在 X 染色体连锁基因座上是杂合的，并且由于不幸的 X 染色体失活而受到影响，从而为女性发病年龄较晚提供了解释。杂合女性的估计外显率为 0.11 +/- 0.02。LHON 的 X 染色体连锁基因的计算频率为 0.08。在受影响的女性中，预计 60% 为杂合子，其余预计在负责的 X 染色体连锁基因座处为纯合子。

中村等人（1993）研究了 Leber 视神经萎缩的 2 位点线粒体和 X 连锁核基因模型，该模型提出受影响的女性要么是 X 连锁基因座上的纯合子，要么是 X 上正常等位基因偏失活的杂合子。染色体。在日本家庭中，Nakamura 等人（1993）发现非常适合假定的 X 连锁基因的预测 1:1 分离。当研究来自母系的假定杂合母亲的男性同胞数据时，X连锁基因的计算频率为0.10，这可能与高加索人估计的0.08没有不同。另一方面，杂合女性的估计外显率在日本人（0.196）大约是高加索人（0.111）的两倍。在日本 LHON 系谱中，受累的女性多于高加索系谱系。mtDNA 11778 突变（ 516003.0001 ） 约占日本病例的 92%，但可能仅占白种人病例的 50% 至 70%。

哈德森等人（2005）指出，绘制易感性位点的早期尝试尚无定论，因为这些研究使用了广泛分布的、通常无信息的标记，并且未能解释 mtDNA 异质性。后来的研究更加全面，但排除映射基于 X 连锁隐性模型，无法解释所有谱系中的分离模式（Mackey，1993），并且研究规模限制了排除大部分 X 染色体的能力（Juvonen 等人，1993 年；Chalmers 等人，1996 年）。

在Yu 等人研究的 3 个具有 LOAM 的中国大家庭中（2020），遗传模式与 X 连锁显性易感等位基因一致。

▼ 测绘

家谱数据的发现表明，在母系谱系中，患有视神经萎缩的男性多于女性，因此增加了 X 染色体基因的可能性，该基因使那些因 Leber 遗传性视神经病变（LHON；见535000 ）而具有 mtDNA 突变的个体易患视神经萎缩。 ）。维尔基等人（1991）提供的数据表明在几个芬兰 LHON 家族中易感基因座与 DXS7 存在关联；在 theta = 0.0 时，最大 lod = 2.32。Chen 和 Denton（1991）根据他们的数据对这一结论提出了质疑。

具有 LHON 的大型多代谱系已得到广泛认可，受影响的个体多达 10 代。因此，核修饰基因座不太可能与整个谱系中的主要 mtDNA 突变严格共同遗传。鉴于原发性 mtDNA 突变的相对罕见，核修饰符更有可能在普通人群中很常见，并通过遗传 LHON mtDNA 突变的母亲之间的随机交配进出母系谱系（她们基本上不受影响） ） 和不携带 LHON mtDNA 突变的无关男性伴侣。核修饰符，正如Hudson 等人所推理的那样（2005）可能是 1 个或多个古老的遗传变异，它们可能在人群中以高频率存在。根据这个推理，他们使用非参数复杂疾病映射策略来识别修饰基因座。他们从 6 个不同国家的 100 个 LHON 家庭中收集了 389 个受影响和未受影响的个体的 DNA 样本。确定了异质性百分比，并且只有具有超过 70% 突变 mtDNA 的样本被包括在连锁研究中，因为这种突变 mtDNA 水平与同质突变 mtDNA 具有相同的外显率（ Chinnery et al., 2001）。他们最初在 6 个芬兰家庭中进行了非参数连锁（NPL） 分析，因为地理上孤立的年轻种群中的连锁不平衡块通常大于平均水平，从而促进了复杂性状的低密度连锁图谱（ Wright et al., 1999 ）。然后，他们转向了 LHON 的孤立欧洲队列。因此，他们在位于 Xp11 的 DXS8090 和 DXS1068 处定义了由 X 染色体短臂近半部分中的标记界定的 X 染色体单倍型。调节单倍型的作用与 mtDNA 遗传背景无关，似乎可以解释 LHON 的不完全外显率和性别偏见。

▼ 分子遗传学

Yu 等人通过在一个中国大家族（SD1） 中进行全外显子组测序，其中 14 名 Leber 视神经萎缩患者携带 MTND4 基因（ 516003.0001 ）中的 LHON11778A 变体（2020）鉴定了 PRICKLE3 基因（R53W; 300111.0001 ）错义突变的杂合子或半合子）。此外，1 个未受影响的家庭成员是 R53W 突变的杂合子，但不携带 LHON11778A 变体。对 210 个汉族 LHON 系谱、58 个具有 LHON11778A 变体的高加索 LHON 系谱以及 1,515 个缺乏 LHON11778A 变体的汉族和 237 个高加索对照的 DNA 分析确定了另外 2 个携带 LHON11778A 变体的中国系谱（XT 和 AH），其中有症状的个体是杂合子或半合子的 R53W 突变。还有 3 个未受影响的个体（2 个来自 XT 家族，1 个来自 AH 家族）是 R53W 突变的半合子或杂合子，但没有携带 LHON11778A 变体。在携带 LHON11778A 变体的女性中，没有 R53W 突变纯合子的女性。

▼ 历史

Chen 等人使用 15 个 X 染色体标记对 Leber 病家族进行连锁分析（1989）排除了几乎位于 X 染色体上任何位置的基因的参与。尽管对 Leber 视神经萎缩的强烈男性偏见可能表明 X 连锁基因和线粒体 DNA 缺陷之间存在相互作用，但这项研究的经验使这不太可能发生。

斯威尼等人（1992）提出了反对 DXS7 附近 X 连锁易感基因座的证据：在 1 个意大利和 12 个英国家庭与 LHON 的连锁研究，一起或单独分析，排除了在 DXS7 周围约 30 cM 的间隔中存在这样的基因座，在重组分数为 0.0 时，总 lod 得分为 -26.51。假设视组织是突变基因的主要作用部位，Bu and Rotter（1992）进一步提出，在X染色体失活发生的早期发育阶段，受累视组织的胚胎前体细胞应不少于6个。他们还估计杂合子女性的疾病阈值（即，在 X 染色体失活时负责组织中具有异常 X 染色体活跃的细胞的比例）在 0.60 到 0.83 的范围内。

根据在澳大利亚观察到的 Leber 视神经萎缩家庭，Mackey（1993）分析了受影响的失明女性后代的失明频率。如果 X 染色体上的易感基因占主导地位，女性失明的频率就太高了。此外，由于大多数失明的女性是杂合子，他们一半的儿子和一半的女儿应该是失明的，也与观察到的指趾相去甚远。如果是隐性失明，则预计女性失明几乎与在 LHON 家庭中观察到的情况完全相同。然而，易感性的隐性遗传预测盲女性的所有儿子和没有女儿都会受到影响，这也与观察到的指趾相去甚远。在此分析的基础上，Mackey（1993）得出结论，X 连锁因子不太可能参与 LHON 的表达；必须涉及其他一些性别变量因素。

如果核 X 连锁修饰基因影响负责 LHON 的线粒体突变基因的表达，那么受影响的雌性应该是核决定簇的纯合子，或者，如果是杂合子，lyonization 应该有利于突变体 X。考虑到这一点，Pegoraro 等人（1996）研究了来自 10 个 LHON 谱系的 35 名已知线粒体 DNA 突变的女性的 X 失活模式。结果不支持 LHON 原因中的强 X 连锁决定因素：10 名（20%） 表现载体中的 2 名显示出 X 失活的偏斜，25 名（12%） 非表现载体中的 3 名也是如此。

查默斯等人（1996）提供了来自英国和意大利家庭的连锁分析证据，这些家庭具有基因证实的 LHON，排除了与 LHON 发病机制有关的 X 连锁视力丧失易感性基因座（VLSL） 的存在。当一起分析所有家族并且仅研究具有 MTND4 基因（ 516003.0001 ） 中核苷酸 11778 突变的家族时，VLSL 被排除在超过 169 cM 的 X 染色体上。此外，在受影响的女性中，X 失活没有过度倾斜，这一发现也得到了Oostra 等人的支持（1996 年）。查默斯等人（1996）没有发现与性染色体假常染色体区域中的 3 个标记密切相关的证据。作者得出结论，LHON 不完全外显和男性优势的机制仍不清楚。

根据 LHON 的 2 位点模型，只有在 X 连锁隐性易感基因纯合子或 X 失活时，女性才会受到影响。佩戈拉罗等人（2003）注意到先前通过连锁分析定位推定的 LHON 修饰基因并在受影响的女性中发现过量的倾斜 X 失活的尝试没有成功，尽管仅在从血细胞中分离的 DNA 中研究了失活模式。他们在 2 名女性 LHON 患者的尸检中分析了广泛的组织，包括视神经和视网膜。他们没有发现受影响组织中 X 失活偏斜的证据，因此进一步削弱了特定 X 染色体基因座参与 LHON 病理生理表达的假设。一名患者来自意大利血统并携带 MTND1 3460 突变（516000.0001）。她在 22 岁时出现视神经病变和锥体外系综合征，在 10 年的进行性痴呆病程后，她在 75 岁时死于心力衰竭。所有组织均显示同质突变mtDNA。第二名患者是 MTND4 11778 突变（ 516003.0001 ） 的异质性患者。这名妇女在 38 岁时患有视神经病变，并在 68 岁时死于慢性阻塞性肺病。