DER1-LIKE 域系列，成员 2

在内质网（ER） 中未折叠或错误折叠的蛋白质必须重新折叠或降解以维持 ER 的稳态。DERL2 参与了 ER 中错误折叠糖蛋白的降解（Oda 等人，2006 年）。

▼ 克隆与表达

通过差异展示来鉴定人肝细胞癌中上调的基因，然后筛选肝脏 cDNA 文库，Ying 等人（2001）克隆了 DERL2，他们称之为 F-LANa。推导出的蛋白质含有 239 个氨基酸。正常肝脏的Northern印迹分析检测到约1.2kb的初级转录物和约4.9kb的次要转录物。F-LANa 在小鼠心脏、肝脏、脾脏、肺、肾、脑和胃中表达不同，但在骨骼肌中不表达。由于它们与 DERL1（ 608813 ） 的相似性，Lilley 和 Ploegh（2004）确定了 DERL2 和 DERL3（ 610305 ），它们彼此有 70% 的相同性。

通过微阵列分析来识别 HeLa 细胞中的 ER 应激诱导基因，Oda 等人（2006）克隆了 DERL2 并确定了短变体和长变体。Northern印迹分析检测到普遍存在的DERL2表达。DERL2 似乎是一种 4 跨膜蛋白，其 N 和 C 末端面向胞质溶胶。

▼ 基因功能

英等人（2001）发现 F-LANa 在 14 种肝细胞癌中的 10 种和检查的 3 种癌细胞系中上调。小田等人（2006）发现 Derl2 mRNA 在小鼠胚胎成纤维细胞中响应 ER 应激而被诱导。Derl2 的诱导在缺乏 Ire1-α（ERN1; 604033） 或 Xbp1（194355） 的细胞中大大减弱。HeLa 细胞的免疫荧光分析显示，DERL2 和 DERL3 与 SEC61B（ 609214 ） 共定位，SEC61B（609214） 是 ER 易位子的一个组成部分。DERL2 或 DERL3 的过表达加速了 NHK 的降解，NHK 是一种错误折叠的糖蛋白底物（ 107400.0024），并且用短发夹 RNA 减少 DERL2 和 DERL3 的表达会减少 NHK 的降解。两种 DERL 都能够结合非糖基化的 NHK，但这种底物没有被降解。共免疫沉淀分析表明，两种 DERL 都与 p97（VCP；601023）和 EDEM1（607673）相互作用，后者是 ER 相关蛋白质降解机制的组成部分。DERL2 和DERL3 也相互影响。小田等人（2006）得出结论，DERL2 和 DERL3 受未折叠蛋白反应的调节，并且是错误折叠糖蛋白的 ER 相关降解所必需的。

Mueller 等人使用人类细胞系（2008 年）确定了蛋白质复合物的几种成分，这些成分将错误折叠的蛋白质从 ER 腔逆向移位或脱位到蛋白酶体依赖性降解的胞质溶胶中。这些包括 SEL1L（ 602329 ）、HRD1（SYVN1; 608046 ）、derlin-2、ATPase p97、PDI（P4HB; 176790 ）、BIP（HSPA5; 138120）、钙连接蛋白（CANX; 114217 ）、AUP1（ 602434 ）、UBXD8（ FAF2）、UBC6E（UBE2J1; 616175 ）和 OS9（ 609677 ）。

▼ 基因结构

英等人（2001）确定 DERL2 基因包含 7 个外显子并且跨越至少 11.8 kb。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Ying 等人（2001）将 DERL2 基因对应到染色体 17p。

▼ 动物模型

杜根等人（2011）发现 Derl2 -/- 小鼠以预期的孟德尔比率出生，但由于无法进食而在 24 小时内死亡。存活的 Derl2 -/- 小鼠看起来很健康，但它们比野生型小，并且表现出生殖缺陷，在 Derl2 -/- 雄性中存在不育，在怀孕的 Derl2 -/- 雌性中出现晚期流产。Derl2 -/- 小鼠在 2 至 4 个月大时也出现了肋骨退化，其逐渐恶化并在 12 个月大时终止于消瘦性疾病。在胎儿或围产期 Derl2 -/- 小鼠中未检测到肋骨异常。成人 Derl2 -/- 肋骨的组织学评估显示软骨结构缺陷，含有细胞质包涵体的异常软骨细胞。与野生型小鼠软骨细胞不同，Derl2 -/- 软骨细胞不能在培养物中存活，600310 ）, Comp 在 ER 中的保留, 和细胞凋亡死亡。从 Derl2 -/- 小鼠培养的胚胎成纤维细胞表现出对未折叠蛋白反应成分的强烈诱导。靶向 B 细胞或肝脏的 Derl2 缺失与存活率一致，尽管受影响的组织显示未折叠蛋白反应的上调。Derl2 缺失还导致所有检查的突变组织和细胞中 Derlin 复合体的所有成员上调，但 Derl1 除外，它被下调。杜根等人（2011）得出结论，DERL2 是软骨细胞正常分泌胶原蛋白基质蛋白和稳定 DERL1 所必需的。