金登堡综合症

RYR1基因编码骨骼肌利阿诺定受体，该受体充当肌浆网的钙释放通道，以及连接肌浆网和横管的桥接结构（MacLennan等，1989）。

另请参见RYR2（180902）和RYR3（180903），它们分别编码心脏和大脑的雷诺丁受体。

细胞遗传学位置：19q13.2
基因座标（GRCh38）：19：38,433,690-38,587,563

▼ 克隆和表达
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MacLennan等（1989）和Zorzato等（1990）克隆了编码兔和人利阿诺定受体的cDNA。人cDNA编码分子量为563.5 kD的5,032个氨基酸蛋白质，该蛋白质没有N端序列。序列分析预测在C端区域有10个潜在的跨膜序列，另外2个在分子中心附近的潜在的跨膜序列可能形成钙传导孔。蛋白质的其余部分是亲水的，大概是细胞质结构域。在残基2800和3050之间观察到几个潜在的钙调蛋白（参见114180）结合位点。

▼ 基因功能
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Eu等（2000）报告说，环境氧张力（pO2）动态控制每个RYR1亚基中50个硫醇中的6至8的氧化还原状态，从而调节对NO的响应。在生理pO2时，纳摩尔NO通过S-亚硝化单个半胱氨酸残基来激活通道。在肌质网蛋白中，S-亚硝基化是RYR1特有的，其对通道的影响是钙调蛋白（见114180）依赖性的。在环境pO2下，通道的激活和S-亚硝基化都不会发生。通道半胱氨酸残基具有O2传感器和NO调节功能，并且通过原型变构效应因子钙调蛋白起作用的论证，可能对氧化还原相关系统的调节具有一般意义。

钙诱导的钙释放是大多数细胞用来放大钙信号的一般机制。在心脏细胞中，这种机制在质膜中的电压门控L型钙通道（LCC;参见114205）和肌浆网中的钙释放通道（通常称为利阿诺定受体）之间起作用。钙通过LCC的流入穿过细胞表面和肌质网膜形成的大约12 nm的裂缝，并激活相邻的利阿诺定受体以钙火花的形式释放钙（Cheng等，1993）。Wang等（2001年）确定了LCC和利阿诺定受体之间偶联的动力学，保真度和化学计量。他们表明，LCC的单次打开会产生局部钙信号，称为“钙小火花”，可触发约4至6个利阿诺定受体产生钙火花。LCC和利阿诺定受体之间的偶联是随机的，可以通过偶联潜伏期的指数分布来判断。成功触发火花的小火花比例小于1，并且以使用相关的方式下降。

Ducreux等（2004）发现RYR1的激活引起培养的人肌管中白介素6（IL6；147620）的释放。4至6小时后获得最大释放，表明IL6是新转录和合成的。

基因表达的表观遗传调控是遗传变异的来源，它可以通过产生转录单倍体不足来模仿隐性突变。胚系表位变异和基因组印迹是典型的例子。基因组印记可以是组织特异性的，在某些组织中具有双等位基因表达，而在其他组织中具有单等位基因表达，或者在一般人群中具有多态性表达。在对一群患有隐性核心肌病的患者进行RYR1突变分析期间，Zhou等人（2006年）他发现11名患者中有6名（55％）在骨骼肌中具有单等位基因RYR1转录，尽管在基因组水平上是杂合的。在有亲本DNA的家庭中，隔离研究表明未表达的等位基因是母体遗传的。患者的成纤维细胞和淋巴母细胞细胞系中的转录分析表明双等位基因表达，提示组织特异性沉默。正常人胎儿组织的转录分析表明，在10％的病例中，RYR1在骨骼和平滑肌，大脑和眼睛中单等位表达。相反，25个正常的成年人骨骼肌样本仅显示双等位基因表达。最后，向培养的患者骨骼肌成肌细胞中施用DNA甲基转移酶抑制剂5-氮杂脱氧胞苷可重新激活沉默等位基因的转录，这提示高甲基化是RYR1沉默的一种机制。数据表明，RYR1经历了多态性，组织特异性和发育调控的等位基因沉默，这揭示了核心肌病患者的隐性突变。数据还表明，印记是这种现象的可能机制，并且类似的机制可能在人类表型异质性中起作用。以及受发育调节的等位基因沉默，这揭示了核心肌病患者的隐性突变。数据还表明，印记是这种现象的可能机制，并且类似的机制可能在人类表型异质性中起作用。以及受发育调节的等位基因沉默，这揭示了核心肌病患者的隐性突变。数据还表明，印记是这种现象的可能机制，并且类似的机制可能在人类表型异质性中起作用。

▼ 基因结构
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Phillips等（1996）报道RYR1基因包含106个外显子，其中2个被剪接。该基因的长度估计约为160 kb。纠正了RYR1 cDNA核苷酸的编号和它们编码的氨基酸的编号，以解决早期的错误和遗漏。

▼ 生化特征
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晶体结构

董等人（2010）显示了跨越RyR1的3个结构域的区域的2.5埃分辨率的晶体结构，包括氨基酸残基1-559。这些域通过主要是亲水性的界面彼此相互作用。RyR1电子显微镜图的对接明确地将结构域放置在通道的细胞质部分中，围绕4倍对称轴形成240 kD的细胞质前庭。董等人（2010）指出了全长RyR1和RyR2中50多个与疾病相关的突变的确切位置（180902）。突变可分为3组：使3个氨基末端结构域之间的界面不稳定，破坏单个结构域的折叠或影响6个界面中的1个与受体其他部分的突变。董等人（2010年）提出了一个模型，其中RyR的开放与N末端域内的变构运动相吻合。该过程可能受到针对子单元内和跨子单元的各种界面的突变的影响。董等人（2010）建议晶体结构提供了一个框架，以了解已经使用功能方法研究的RyRs中许多与疾病相关的突变，对于开发新的策略来调节疾病状态下RyR的功能是有用的。

Efremov等人使用电子冷冻显微镜检查（2015年）确定了分辨率为6.1埃的兔Ryr1的体系结构，并显示Ryr1的胞质部分包含2个大的α-电磁位域和几个较小的域，其折叠提示参与蛋白质-蛋白质相互作用。跨膜结构域代表电压门控钠离子通道和pH活化离子通道的嵌合体。Efremov等（2015）确定了钙结合的EF手域，并表明它起构象开关变构闸门的作用。

Zalk等（2015年）报道了兔子Ryr1的2.3兆尔顿复合物的闭态结构，该结构通过单粒子电子冷冻显微镜以4.8埃的整体分辨率解决。他们将聚丙氨酸水平模型拟合到每个protomer中的所有3,757个有序残基上，非常详细地定义了跨膜孔并将所有胞质结构域放置为三级折叠。胞质组装体建立在扩展的α-电磁体支架上，该支架将关键的调节域连接到孔上。Ryr1孔结构将其放置在6个跨膜离子通道超家族中。插入第二个和第三个跨膜螺旋之间的独特结构域与成对的EF手紧密结合，这些EF手起源于α-电磁混合物，提示钙通道门控。

严等（2015）报告了兔Ryr1及其调节剂FKBP12的复合结构（186945）的整体分辨率为3.8埃，由单粒子电子低温显微镜确定。三个域（分别称为中心域，柄域和螺旋域）显示犰狳重复折叠。这些结构域与氨基末端结构域一起构成超螺旋支架的网络，用于结合和遗传构象变化。通道域显示具有不同特征的电压门控离子通道超族折叠。连接S5和孔螺旋的富含负电荷的发夹环位于选择性过滤器前庭的入口上方。4个细长的S6段形成右旋螺旋束，该螺旋束封闭了膜细胞质边界处的孔。严等（2015年）得出的结论是，这些结构特征解释了利阿诺定受体的高离子电导率和通道活性的远距离变构调节。

▼ 测绘
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通过原位杂交，MacLennan等（1989）将RYR1基因定位在19cen-q13.2染色体上。通过荧光原位杂交，Trask等（1993）将RYR1基因分配给19q13.1。MacKenzie等（1990年）将RYR1基因定位于19q13.1，位于GPI（172400）和MAG（159460）的远端。

使用体细胞杂种，Harbitz等（1990年）将猪Ryr1基因（被他们称为CRC ）区域化为6p11-q21染色体。作者注意到与人类19号染色体上的基因有同源性。

卡瓦纳等（1990）证明，小鼠中的Ryr基因定位于7号染色体（1994）将小鼠Ryr1基因定位到7A2-7A3。

▼ 分子遗传学
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罗宾逊等（2006）提供了RYR1基因突变的详细综述。

恶性高热的敏感性

在一些表现出恶性高热遗传的猪品种中（145600），Otsu等人（1991）和藤井等（1991）确定了Ryr1基因（R615C）的突变。Gillard等人在加拿大的35个恶性高热家庭中，有1个（1991）鉴定出相同的突变，即人类中的R614C（180901.0001）。

在恶性高热患者中，Manning等人（1998）确定了RYR1基因中的4个相邻突变：R2163C（180901.0010），R2163H（180901.0011），V2168M（180901.0013）和T2206M（180901.0014）。

布兰特等（1999）指出，在恶性高热家庭中已经鉴定出21个RYR1突变，其中4个也与中枢核心肌病有关。通过在105 MH家族中筛选出这21个突变，包括10个患有中枢核心疾病（CC​​D; 117000）的家族，这些家族通过IVCT根据欧洲协议进行了表型鉴定，作者确定了近似的突变频率，R614C（9％; 180901.0001） G2434R（7％; 180901.0007）是最常见的突变。布兰特等（1999年）还检测了2个新突变，每个都在一个谱系中。在RYR1突变的25个家庭的109个个体中，遗传结果和IVCT之间的共分离几乎是完美的。只有3个基因型与IVCT表型不一致，这表明该测试的真实灵敏度为98.5％，特异性最低为81.8％。RYR1跨膜区域的筛选未产生新的突变，证实该蛋白的胞质部分对于发病机理具有重要的功能重要性。

Sambuughin等（2001）报道，已发现恶性高热敏感性（MHS）与RYR1基因中的30个不同突变相关，所有这些都代表单核苷酸的变化。

Monnier等（2005年）报告了使用分子，药理学，组织学和功能性数据进行的相关研究的结果，这些数据来自176个家族，129个被“确认”家族和46个“潜在” MHS家族。广泛的分子分析使他们能够在60％的确认的MHS家族中鉴定一个变体，并鉴定RYR1基因中的11个新变体。大多数突变聚集在RYR1基因的MH1（52％）和MH2（36％）域中。

中枢核心疾病

在中枢核心疾病（CC​​D；117000）患者中，Zhang等人（1993年）和Quane等人（1993）在RYR1基因（鉴定的突变180901.0003 - 180901.0005）。

在34个与CCD无关的家庭中，有16个家庭有Monnier等人（2001）鉴定了RYR1的C末端结构域的12个不​​同突变。对患者肌肉的形态学分析显示了核心的不同方面。三个突变导致1至3个氨基酸的框内缺失（参见，例如180901.0018）。根据4-跨膜结构域模型，突变主要集中在分别连接RYR1的跨膜结构域T1和T2或T3和T4的胞质环和腔环中。在4个家庭中发现了RYR1中的四个新突变，这表明RYR1中的新突变并不罕见，并且可能混淆了患有先天性肌病（如中枢核心疾病）的家庭的基因研究。

Tilgen等（2001年）筛选了50名在临床和/或组织学上被诊断为患有CCD的欧洲患者中RYR1基因的C端结构域的突变。四个新的错义突变（例如参见180901.0019在25名索引患者中有13名被确定。突变聚集在外显子101和102中，并取代了保守氨基酸。在没有任何RYR药理激活剂的情况下，源自携带这些C端RYR1突变的患者的淋巴母细胞会从细胞内储存物中释放钙。与对照个体的淋巴母细胞相比，毒胡萝卜素敏感的细胞内钙存储量要小得多；钙释放对RYR抑制剂丹特罗的正常敏感性。作者认为，RYR1的C末端结构域可能是导致CCD表型突变的热点。

Zorzato等（2003年）确定了一名患有严重CCD的患者和其母亲为轻度CCD的患者，两者均因缺失而杂合（氨基酸4863-4869；180901.0024）在肌质网钙释放通道的孔形成区域。缺失的氨基酸形成连接膜跨越区段M8和M10的腔环的一部分，并且在所有已知的脊椎动物RYR1同工型中都是保守的。携带RYR1缺失的淋巴母细胞显示出从细胞内存储中释放出的“无提示”的钙，导致与对照的淋巴母细胞相比，thapsigargin敏感的细胞内Ca（2+）存储量显着减小。用丹特罗阻断RYR1可将细胞内钙存储恢复到与对照组相似的水平。在异源表达突变体通道的HEK293细胞中的单通道和[3H] 利阿诺定结合测量显示减少离子电导和利阿诺定结合和Ca（2+）调节的损失。

Minicore /中央核肌病伴外眼肌麻痹

Monnier等（2003）和Jungbluth等（2005年）确定了RYR1基因突变等位基因（参见，例如，180901.0025 - 180901.0029）患者有眼外肌麻痹（微核肌病255320）。

Wilmshurst等[ 17]在临床病理诊断为中心核肌病（CNM）的患者中（2010）在RYR1基因（参见，例如鉴定的突变，180901.0035 - 180901.0037）。该表型的特征是出生时出生，新生儿肌张力低下和虚弱，运动发育迟缓，外来性眼肌麻痹和延髓受累，类似于在小核肌病合并外眼肌麻痹中观察到的。除了中央核外，主要的组织病理学发现还包括多个内在化的核，1型纤维占优势和肥大，相对2型肥大和电子显微镜分析中的氧化异常，尽管通常不见坦诚的核。除3例患者中均未发现第二个致病等位基因外，所有患者均发现了无义和错义突变的复合杂合性。十二名患者来自南非，单倍型分析表明一些突变等位基因的创始人效应。Wilmshurst等（2010年）假设，混乱是由励磁收缩机械的组装和/或故障引起的。

McKie等人在36例患有外部性眼肌麻痹的微核心肌病的家庭中，有3个（8.3％）表现为胎儿运动障碍变形/致命翼状syndrome肉综合征（2014）识别在RYR1基因（3个不同的纯合无义或基因内的缺失突变180901.0039 - 180901.0041）。McKie等（2014年）建议，即使没有特定的RYR1相关疾病的组织病理学指标，也应在严重的早期致命胎儿运动缺乏的情况下进行RYR1突变分析。

金登堡综合症

D'Arcy等人 在King-Denborough综合征患者中（见145600）（2008）确定了RYR1基因的一个杂合突变（180902.0038）。

▼ 基因型/表型的相关性
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曼宁等（1998）列出了MHS和CCD家族RYR1基因中已鉴定的17个突变。他们估计发现的4个新突变约占MH病例的11％。他们的研究之前确定的13个位于2个区域，即N末端和中央区域。他们和其他人的研究表明，基因片段6400-6700是突变热点。在三个密码子中分别鉴定出两个不同的氨基酸取代：614、2163和2458。可用于带有这17个RYR1突变的血统的IVCT数据的相关性分析显示，咖啡因阈值和张力值之间具有非常好的相关性，而没有相关性在氟烷阈值和张力值之间观察到。

McCarthy等（2000年）指出，大多数RYR1突变似乎聚集在N末端氨基酸残基35-614（称为MH / CCD区域-1）和居中位置的残基2163-2458（MH / CCD区域）中-2）。在这些区域之外唯一识别出的突变是与高度保守的基因I4898T C末端中CCD的严重形式相关的单个突变（180901.0012）。所有RYR1突变都会导致蛋白质胞质部分的氨基酸取代，C末端的突变除外，C末端的突变位于腔/跨膜区域。决定特定RYR1突变是单独导致MHS还是MHS和CCD的可能决定因素是RYR1突变蛋白对激动剂的敏感性。突变引起的异常通道门控的水平；可释放钙储存物的大小相应减少，钙的静息浓度增加；以及肌肉在维持钙稳态方面的补偿水平。

罗宾逊等（2002年）指出15个RYR1 N端突变被认为是造成MHS的原因，其中5个也与CCD有关。在一项广泛的英国人群调查中，他们在297例不相关的MH易感性病例中的85例中检测出这15个突变中的8例（29％），在53例（18％）中检测到G2434R（180901.0007）。与CCD和MH相关的RYR1突变R163C（180901.0004），R2163H（180901.0011）和R2435H（180901.0003）的咖啡因和氟烷响应表型比单独与MH相关的更严重。N末端附近的突变（R163C; G341R，180901.0006）与氟烷相比，对咖啡因的反应具有相对更大的影响，与中央区域的G2434R相比，咖啡因：氟烷的张力比显着提高。男性的所有表型均比女性严重，并且还受肌肉样本大小和生存力的影响。在7个家庭（9个个体）中，RYR1基因型和IVCT表型之间存在不一致，其中5个假阳性和4个假阴性。这项研究的临床和遗传数据表明，CCD中涉及的RYR1突变与MH IVCT表型光谱的1端相关。

Ducreux等（2004年）发现，培养的人肌管在RYR1基因（180901.0012）中具有I4898T突变，该突变位于蛋白质的C端疏水膜跨区并引起CCD，其IL6背景水平增加了4倍。与对照组相比，在没有RYR1激活的情况下；V2168M的电池（180901.0013引起MHS的突变的背景IL6水平与对照细胞相似。此外，与对照细胞或MHS细胞相比，具有CCD突变的细胞具有更少的激动剂诱导的钙从细胞内存储中释放。研究结果表明，C末端结构域的突变减少了通过RYR1通道释放的钙的量，从而导致了激发-收缩偶联的改变。IL6是一种炎症和热原性细胞因子的释放，可能会影响CCD中肌纤维异常的信号传导途径。

Lyfenko等（2004）审查了由RYR1基因突变引起的疾病中肌钙代谢的动态变化，并讨论了这些遗传缺陷导致不同临床和组织病理学表现的分子机制。本库斯基等（2004）回顾了RYR1和RYR2突变及其在肌肉和心脏病中的作用。

▼ 人口遗传学
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McCarthy等（2000）指出RYR1 G341R突变（180901.0006）存在于大约6％的爱尔兰/英国/法国家庭中，但在北欧很少见。R614C突变（180901.0001）在德国家族中较为常见（9％），而V2168M（180901.0013）突变在瑞士家族中较为常见，但相对而言很少见。

Monnier等（2005年）发现RYR1 R614C突变是法国患有MHS的家庭中最普遍的突变，而在来自英国的受影响家庭中代表性不高。相比之下，G2434R（180901.0007）和V2168M（180901.0013）突变最为明显。在英国（罗宾逊等人，2002）和瑞士（吉拉德等人，2001）的MHS家庭中普遍流行，在受影响的法国家庭中的水平要低得多。

▼ 动物模型
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竹岛等（1994年）开发了具有Ryr1基因靶向突变的小鼠。纯合小鼠死于围产期，骨骼肌明显异常。在突变条件下胚胎肌肉中完全消除了生理条件下对电刺激的收缩反应。但是，由于保留了对咖啡因的应答，因此似乎存在除Ryr1以外的瑞丹碱受体。竹岛等（1994）得出结论，RYR1对于肌肉成熟和激发-收缩偶联都是必不可少的，并且在激发-收缩偶联过程中RYR1的功能不能被其他受体亚型取代。

竹岛等（1995）证明，Ryr1无效小鼠中残留的咖啡因激活的钙释放可能是由R​​yr3介导的（180903）。

Barone等（1998）生成了双重突变小鼠，携带了Ryr1和Ryr3（180903）基因的定向破坏。来自两个突变纯合子的小鼠的骨骼肌均未响应咖啡因或莱ano碱。此外，这些肌肉在膜透化后直接用微摩尔离子钙激活后显示出非常低的张力，表明肌原纤维的发育不良或变性。收缩蛋白的生化分析证实了这一点。电子显微镜检查证实肌原纤维的体积小，并显示结节肌质网中完全没有利阿诺定受体。

Chelu等（2006）发现在Ryr1基因中具有Y522S（180901.0031）突变纯合子的小鼠表现出骨骼缺陷，并在胚胎发育过程中或出生后不久死亡。对应于人类发生这种突变的杂合子小鼠易受恶性高热的影响，并因异氟烷暴露或热应激而表现出全身收缩和核心温度升高。来自杂合小鼠的骨骼肌在体外对咖啡因和热引起的挛缩表现出更高的敏感性。此外，该突变的杂合表达导致RyR1对温度，咖啡因和电压激活的敏感性增强，但并非未补偿的肌浆网钙泄漏或存储耗竭。

达勒姆（Durham）等人（2008年）发现，与野生型小鼠相比，杂合Y522S突变小鼠的骨骼肌显示出增加的基础氧化应激，以及活性氧和氮的含量增加。进一步的研究表明，反应性物种是由于静息肌肉中泄漏的突变RyR1通道释放的钙增加而引起的。钙的增加与活性氮的增加相结合，使突变的泄漏通道产生S-亚硝基化，从而在升高的温度下进一步增强了通道活性。达勒姆（Durham）等人（2008年）假定破坏性的前馈循环会增加钙的释放，增加突变通道的温度敏感性以及随着温度和热应激而增加的肌肉收缩。随着时间的流逝，该周期引发了一种以线粒体受损和力生成减少为特征的肌病。

贝林格等（2009）发现，在骨骼肌RYR1通道从mdx小鼠，杜氏肌营养不良症（DMD;模型310200）与肌营养不良蛋白基因（DMD;破坏300377），显示增加诱导型一氧化氮（NOS2A; 163730） -介导的半胱氨酸残基的S-亚硝基化，耗尽了calstabin-1的通道复合物（FKBP12; 186945）。这导致钙通量增加的泄漏通道。这些变化与年龄有关，并与肌肉营养不良性变化相吻合。用S107预防Ryr1中的钙蛋白酶1耗竭，该化合物结合Ryr1通道并增强结合亲和力，抑制肌质网钙泄漏，减少肌肉损伤的生化和组织学证据，改善肌肉功能，并增加mdx小鼠的运动能力。贝林格等（2009）提出通过有缺陷的Ryr1通道增加的钙通量通过增加钙激活的蛋白酶而导致肌肉无力和DMD变性。

▼ 等位基因变异体（41个示例）：
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.0001恶性高热，易感性至1
RYR1，ARG614CYS
大津等人在表现出恶性高热遗传的几种猪品种中（145600）（1991）和藤井等（1991）确定RYR1基因中的1843C-T过渡，导致arg615到cys（R615C）取代。在瘦弱，肌肉发达的猪的5个主要品种中发现了相同的突变（参见Harbitz等人（1992年），第6个），单倍型分析表明，所有这些突变都有共同的起源，证明了这些动物的创始效应。藤井等（1991）建议该突变是由育种者选择的，因为它与肌肉发达和肌肉沉重相关。

Gillard等人在加拿大的35个恶性高热家庭中，有1个（1991）在RYR1基因鉴定了1840C-T转换，导致arg614对cys（R614C）替换，与猪R615C突变相当。Hall-Curran等（1993）没有在100个英国恶性体温过高的家庭中发现R614C突变，这表明在英国人群中这种突变的患病率不到3％。作者得出的结论是，如Otsu等人所述，对R614C进行了症状前测试（1992），在英国人口中将没有实用性。

大津等（1994年）设计的实验从生理上证明R614C突变改变了利阿诺定受体的功能。他们通过转染相应的cDNAs估计表达正常或突变型利阿诺定受体的成肌细胞中胞质对氟烷和咖啡因的钙离子反应。暴露于临床剂量的氟烷会导致表达突变受体的细胞中钙离子迅速增加，而在表达野生型受体的细胞中未观察到钙变化。

Deufel等（1995年）报道了德国人与MHS的血统，其中观察到R614C突变，但体外挛缩测试表型，体外挛缩测试结果与指示突变的突变或单倍型之间存在差异。作者认为，至少在某些情况下，该结果可能挑战该突变的致病作用，也可能挑战RYR1基因本身在人恶性高热敏感性中的作用。

Fagerlund等（1994年，1995年）发现，在3 41与MHS瑞典家庭的R614C突变，但没有48个丹麦家庭。

Fagerlund等（1997）报道了2个家庭，其中MH易感性和R614C突变之间有重组，分别在1个和3个个体中。他们认为，这些发现使得有必要重新考虑体外挛缩试验（IVCT）的特异性和/或R614C在某些表现出这种突变的家庭中作为MH易感性原因的作用。

.0002恶性高热，易感性至1
RYR1，ARG248GLY
为了在RYR1基因中定义其他候选恶性高热（145600）突变，并检测对连锁研究有用的其他多态性，Gillard等人（1992）进行了RYR1 cDNA的系统测序，RYR1 cDNA是从3位MH敏感人群的肌肉mRNA获得的。他们在3例患者中鉴定出21种序列变异，其中13例导致限制性酶切位点缺失或获得。然后将这些RFLP用于45个MH系列的连锁分析。arg248-to-gly（R248G）这4个变体中只有1个导致与MH分离的氨基酸取代。

.0003中央核心疾病
RYR1，ARG2435HIS
张等人在患有中心性核心疾病的患者中（117000）（1993）确定RYR1基因的7301G-A过渡，导致从arg2434-his（ARG2434HIS）替换。这似乎是一个“私人”突变，因为它仅限于测试的100多个加拿大CCD和MHS（145600）家庭中的一个大家庭。

Richter等。根据Phillips等人（1999）的校正序列数据，根据氨基酸的修订编号（1997），将该突变称为arg2435-to-his（R2435H）（1996）。

.0004恶性高热，易感性至1
中央核心疾病，包括
RYR1，ARG163CYS
Quane 等在2个无关家庭的恶性高热易感性的患病成员中（145600）（1993）确定RYR1基因的arg163对cys（R163C）替换。在这些家庭中的一个中，有些人还患有中枢核心疾病（117000）。

O'Brien等（1995年）报道了一个家庭，其中有2个通过体外挛缩试验诊断为MHS的成员对R163C突变是杂合的，但在相同基础上诊断为MHS的其他2个成员则没有该突变。参考了其中主要表型不与arg614-cys（180901.0001）或gly341-arg（180901.0006）突变共分离的其他家族。

Fagerlund等（1994年，1995年）发现，在48 1与MHS丹麦家庭R163C突变，但没有41个的瑞典家庭。

托宾等（2001年）确定了一个MHS的12岁男孩中的R163C突变。病人的父亲也携带了这种突变。

.0005核心病
RYR1，ILE403MET
Quane等人在患有中枢核心疾病的家系的受累成员中（117000）（1993）证明了RYR1基因中的一个ile403-to-met取代（I403M）。

.0006恶性高热，易感性至1
RYR1，GLY341ARG
Quane 等在来自3个无关家庭的MHS（145600）的受影响个体中进行了研究（1994）确定RYR1基因的1021G-A过渡，导致从gly341到arg（G341R）的取代。作者认为，G341R突变可能是白种人中所有MHS病例的约10％。但是，Fagerlund等（1996年）仅在89个MHS瑞典和丹麦家庭中发现了这种突变。

Alestrom等（1995年）使用扩增创建的限制性酶切位点（ACRS）技术检测G341 R突变。该方法可快速有效地区分具有突变的纯合子与没有突变的杂合子与纯合子。

Adeokun等（1997年）报道了一个大家族，其中G341R突变并未显示出与MHS完全共分离：经亲缘挛缩试验（IVCT）证明其对MH敏感的12个亲戚中只有7个发生了该突变，并且易感性是从纯合野生型1021G的亲本，以及杂合子的亲本。

Monsieurs等（1998年）发现2个家族的13个G341R突变携带者中有9个的血清肌酸激酶水平升高（最高为正常上限的6倍）。所有患者的神经系统检查和肌肉组织学检查均正常。第三家族未显示肌酸激酶水平升高。作者认为，G341R突变可能是无症状个体血清肌酸激酶慢性升高的原因。

Stewart等人认为，G341R突变是欧洲人群恶性高热的常见原因（1998）没有发现因为家族病史或恶性高热的个人病史而在接受筛选的114名北美个体中发现了这种突变。

.0007恶性高热，易感性至1
RYR1，GLY2434ARG
在104个MHS无关家庭中，有4个家庭（145600），Keating等人（1994）确定RYR1基因的gly2433-to-arg（GLY2433ARG）变化。作者指出，该突变与R2434H突变（180901.0003）相邻，这可能表明RYR1基因中出现了第二个簇，其中发生了MHS和/或中枢核心疾病（117000）突变。

在根据Phillips等人的人RYR1的校正序列数据提供的氨基酸编号系统中（1996），该突变被Richter等人称为G2434R（1997）。功能研究表明，G2434R突变增强了RYR1对激活钙和咖啡因浓度的敏感性。同时，降低了抑制钙和钙调蛋白浓度的敏感性，从而使突变的钙释放通道转变为过度兴奋状态。

.0008恶性高热，易感性至1
RYR1，ARG2458CYS
在有MHS的家庭中（145600），Manning等人（1998）报告了RYR1基因的2个新突变：7372C-T过渡，导致arg2458-cys（R2458C）取代，和7373G-A过渡，导致arg2458-his（R2458H; 180901.0009） 替代。两种变化都发生在RYR1基因中心区域的CpG二核苷酸处。在瑞士谱系和意大利谱系中观察到R2458C突变。在法国血统书中发现了R2458H突变。两种突变均与恶性高热敏感性表型或MH歧义（MHE）表型隔离。作者指出，这些突变代表了当时报道的RYR1基因中最多的C端突变。

.0009恶性高热，易感性至1
RYR1，ARG2458HIS
参见180901.0008和Manning等人（1998）。

.0010恶性高热，易感性至1
RYR1，ARG2163CYS
在2个无关家庭中，Manning等人（1998）证明了有恶性高热的成员（145600）在RYR1基因有6487C-T转换，导致arg2163-tocys（R2163C）替换。

.0011恶性高热，易感性至1
中央核心疾病，包括
RYR1，ARG2163HIS
在与MHS（145600）的意大利血统书中，Manning等人（1998年）发现一对母女在RYR1基因中发生了6488G-A过渡，导致arg2163-to-cys（R2163C）取代。Tegazzin等人对该家庭进行了研究（1994）。该先证者在进行MH危机之前，先在全麻下接受了8次外科手术。在以前的这些情况中，有6次使用了触发MH的麻醉剂。肌肉的组织学检查显示I型纤维占优势，许多纤维中都存在中心核，表明存在无症状CCD（117000）。

.0012核心问题
恶性高热，易感性为1，包括
RYR1，ILE4898THR
Lynch等人在一个墨西哥大家族中，所有受影响的成员（经过4代人）都患有异常严重，高度渗透性的CCD（117000）（1999年）确定了RYR1蛋白C端跨膜区中的ile4898-thr（I4898T）突变。在接受测试的2个家庭成员中，还存在恶性高热（145600）。林奇等（1999年）注意到以前报道的所有RYR1突变都位于蛋白的细胞质N末端或中央细胞质区域。将I4898T突变引入兔RYR1 cDNA中并在HEK293细胞中表达可消除对激动剂氟烷和咖啡因的应答。正常和突变RYR1 cDNA以1：1的比例共表达，但是产生了具有正常氟烷和咖啡因敏感性的RYR1通道，但是Ca（2+）释放的最大水平降低了67％。结合[3H] 利阿诺定表明杂合通道被Ca（2+）浓度比正常低4倍激活。共转染细胞的单细胞分析表明，静止的细胞质Ca（2+）水平显着增加，而腔内Ca（2+）水平显着降低。这些数据表明通道泄漏，可能是由于通道激活所需的Ca（2+）浓度降低所致。与其他2个共表达的突变/正常通道的比较表明，I4898T突变产生了已研究的最异常的RYR1通道之一，这种异常水平反映在家系中受影响的CCD个体的严重和渗透性表型中。

阿维拉等（2001年）在源自Ryr1-敲除小鼠的骨骼肌管中表达类似的兔突变（I4897T）。他们发现肌管中I4897T的纯合表达导致肌膜兴奋与电压门控的肌浆网（SR）钙离子释放完全解耦，而不会显着改变静止的胞浆钙离子水平，肌浆网钙离子含量或Ryr1介导的肌钙蛋白增强二氢吡啶受体（DHPR）通道活性。I4897T和野生型Ryr1的共表达导致电压门控SR钙离子释放降低60％，而又不改变静止的胞质钙离子水平，SR钙离子含量或DHPR通道活性。

Tilgen等（2001年）在25个与CCD无关的个体中，有3个鉴别出了由14693T-C转变引起的I4898T突变。异亮氨酸残基高度保守，位于蛋白质的C端疏水膜跨区。

.0013恶性高热，易感性至1
RYR1，VAL2168MET
Manning等人在来自8个瑞士家庭的恶性高热（145600）的受影响个体中进行了研究（1998）发现RYR1基因从G到A的变化，导致val2168到met（V2168M）替换。

.0014恶性高热，易感性至1
RYR1，THR2206MET
Manning等人在恶性高热家庭的受影响成员中（145600）（1998年）确定RYR1基因发生6617C-T变化，导致thr2206-to-met（T2206M）取代。

Wehner等（2002年）确定了MHS患者中的T2206M突变。来自具有T2206M突变的个体的肌管对4-氯-间-甲酚和咖啡因的细胞内钙浓度有异常反应。在肌管中，4-氯-间-甲酚和咖啡因的EC50显着降低，表明该突变对恶性高热是致病的。

.0015恶性高热，易感性至1
RYR1，THR4826ILE
布朗等（2000年）报道了一个大型毛利人血统书，由5位经历恶性体温过高临床发作的先证者组成（145600），并有130位通过体外挛缩性测试（IVCT）诊断出的成员。从该家系的受影响个体中对RYR1 cDNA进行测序，发现了一个新的C14477T过渡，导致骨骼肌利阿诺定受体的C端区域/跨膜环中出现thr4826-to-ile（T4826I）取代。这是仅与MHS相关的RYR1 C端区域中的第一个突变。

.0016核心核心疾病
恶性高热，易感性为1，包括
RYR1，TYR4796CYS
Monnier等（2000）描述了一个法国家庭，患有严重的渗透性中枢核心疾病（117000），易患恶性高热（145600），以及肌肉纤维中是否存在棒。在先证者中，对cDNA的分析显示，RYR1基因的外显子100发生14387G-A过渡，导致tyr4796-to-cys（Y4796C）取代。突变发生在RYR1蛋白的C端通道形成域中。兔HEK293细胞中突变RYR1 cDNA的表达产生了咖啡因敏感性增加的通道，细胞质Ca（2+）静息水平增加的细胞，以及Ca（2+）释放的最大水平显着降低，表明Ca（2+）的发生率增加了2+）突变通道中的泄漏。作者假设，由此导致的肌质Ca（2+）浓度的慢性升高可能是该家族中严重的表型的原因。单倍型分析表明该突变是先证者中的新突变。

.0017恶性高热，易感性至1
RYR1，GLU2347DEL
Sambuughin等在2个无关家庭的恶性高热（145600）中受影响的成员中（2001）确定RYR1基因的外显子44的3个bp删除（GGA），导致在2347位的保守的谷氨酸的删除。glu2347的删除在体外伴随着异常大的电诱发的收缩张力MH阳性患者的诊断性药物挛缩试验，表明这种缺失甚至在没有药物的情况下也会引起骨骼肌钙调节的改变。

.0018核心核心疾病
RYR1，9-BP DEL，NT12640
Monnier等人在患有中心性核心疾病的4代家庭的受影响成员中（117000）（2001）确定RYR1基因的外显子91的9个bp删除（氨基酸12640-12648），从成绩单消除了arg4214，gln4215和phe4216的密码子。作者指出，这3个氨基酸在所有3个人类RYR基因中都是保守的。

.0019核心问题
先天性神经肌肉疾病，包括统一的1型纤维
RYR1，ARG4861HIS
在Tilgen等人的25个无关的中心性核心疾病患者中有7个（117000）（2001）确定RYR1基因的14582G-A过渡，导致从arg4861-his（R4861H）替换。精氨酸残基是高度保守的并且位于蛋白质的C-末端区域。

佐藤等（2008年）确定了一个6个月大的日本男孩，患有先天性神经肌肉疾病并具有统一的1型纤维的R4861H突变的杂合性（参见117000）。在骨骼肌活检中，他的吮吸不良，肌肉无力，关节挛缩和99.9％的1型肌肉纤维。

.0020移动到180901.0012

.0021中央核心疾病，常态性继发性
RYR1，PRO3527SER
费雷罗等（2002年）在近亲阿尔及利亚中枢核心病（117000名）的近亲阿尔及利亚家庭的受感染成员中，RYR1基因中出现了纯合的pro3527-ser突变，暂时表现为微核心肌病（见602771），一种常染色体隐性先天性肌病，其特征为两种肌肉纤维类型中的多个短长度核心病变（微型核心）。家庭中的三个孩子在婴儿期表现为中度虚弱，主要表现为轴向肌肉，骨盆带和手，关节松弛（手受累表型）和多个小核。成年后3例患者的新肌肉活检表明，典型的中心性核心疾病为棒状。在健康的父母中没有发现核心。

.0022中央核心疾病，常态性继发性
患有眼外肌炎的小肌肌病，包括
RYR1，VAL4849ILE
Jungbluth等（2002年）确定了隐性RYR1突变是中枢核心疾病的原因（117000）。他们报告了来自2个近血缘家庭的3例先天性肌病症状，肌肉活检的核心，并证实与RYR1基因座相关。1个家庭的分子遗传学研究确定了RYR1基因外显子101的纯合14545G-A改变，导致val4849-to-ile（V4849I）取代。具有纯合V4849I突变的患者的骨骼肌活检显示为迷你核。

Kossugue等（2007年）在一个常染色体隐性中枢性核心疾病的9岁女孩中鉴定出纯合V4849I替代。她出生于不受影响的近亲父母。骨骼肌活检显示1型纤维占优势，并且在纤维内散布着大的和小核。

Monnier等（2008年）报道了一个9岁的荷兰男孩，患有严重的常染色体隐性肌病，具有上睑下垂和面部截瘫（255320），伴有复合杂合性RYR1突变，V4849I和4 bp插入（180901.0032）。该患者患有严重的新生儿肌张力低下，运动发育迟缓，肌萎缩，脊柱后凸畸形，在4岁时需要通气辅助，并且从未能够行走。一名姐姐死于5岁的肌病性呼吸功能不全。Monnier等（2008）假定由于患者有一个亚等位移码RYR1等位基因，所以与具有纯合V4849I突变的那些患者相比，产生的表型更为严重。

.0023恶性高热，易感性至1
RYR1，ARG2676TRP和THR2787SER
Guis 等人在患有MHS的家庭的受影响成员中（145600）（2004年）在同一等位基因上的RYR1基因中发现2个突变：外显子50发生8026C-T跃迁，导致arg2676-to-trp（R2676W）取代，外显子53发生8160C-G颠换，导致thr2787-to-ser（T2787S）替代。受影响的家庭成员具有不同寻常的临床表型，包括多小核肌病，而无临床肌肉受累。吉斯等（2004年）建议R2676W突变是负责MHS的候选突变，而T2787S突变是导致组织学多微核的“继发性加重”突变。

.0024核心问题
RYR1，18-BP DEL，NT14588
Zorzato等人在来自患有严重中枢核心疾病的患者的DNA中（117000）（2003）检测到RYR1基因外显子101中核苷酸14588至14606的杂合缺失。在患者的轻度患病母亲中也检测到了缺失。预计该缺失将导致7个氨基酸的缺失（4863-4869，FYNKSED），并在肌浆网钙释放通道的孔形成区域中插入新的酪氨酸残基。重组RYR1肽的异源表达及其膜拓扑分析表明，缺失的氨基酸位于连接跨膜片段M8和M10的腔环中。

.0025患有外部眼睑肌炎的小肌肌病
RYR1，119-BP INS
Monnier等人在一个17岁的突尼斯男孩患有多眼小儿疾病并患有眼肌麻痹（255320）（2003年）确定了RYR1基因第14646位的纯合119 bp插入和插入片段+1处的A到G过渡，导致插入位点下游的最后94个氨基酸移码。过早的终止密码子。命名为14646 + 2.99 kb A-to-G的突变导致骨骼肌中正常RYR1转录本降低90％。该突变未在淋巴母细胞中表达，提示组织特异性剪接机制。

.0026患有外部眼睑肌炎的微型肌病
RYR1，ARG109TRP
Jungbluth等在2例患有小眼肌病伴外眼肌麻痹的同胞中（255320）（2005）确定RYR1基因的外显子4的325C-T过渡，导致在高度保守的区域的一个arg109到trp（R109W）替换。cDNA分析显示该突变为纯合子，而基因组DNA显示为杂合子。Jungbluth等（2005）假设第二个等位基因未表达或未缺失，可能表明启动子突变或大量缺失。单倍型分析和未受影响的父母携带者状况与双等位基因突变和常染色体隐性遗传一致。

.0027患有外部眼睑肌炎的小肌肌病
RYR1，MET2423LYS
在3个SIBS与外眼肌麻痹（微核肌病255320）最初是由报告斜和Schwartz（1981） ，Jungbluth等人（2005）在RYR1基因的外显子45鉴定了7268T-A颠倒，导致高度保守区域的met2423-to-lys替换。cDNA分析显示该突变为纯合子，而基因组DNA显示为杂合子。Jungbluth等（2005）假设第二个等位基因未表达或未缺失，可能表明启动子突变或大量缺失。单倍型分析和未受影响的父母携带者状况与双等位基因突变和常染色体隐性遗传一致。

.0028患有眼外肌炎的小肌肌病
RYR1，IVS99AS，AT，-2
Jungbluth等在2例患有小眼肌病伴外眼肌麻痹的同胞中（255320）（2005）确定了RYR1基因2个突变的化合物杂合性：内含子99发生A到T转换，导致剪接位点突变，外显子68发生10349C-T跃迁，导致ser3450-phe（ S3450F）取代（180901.0029）。

.0029患有外部眼睑肌炎的小肌肌病
RYR1，SER3450PHE
对于在RYR1基因的ser3450到PHE（S3450F）突变体在2个SIBS与外眼肌麻痹（微核肌病发现的讨论255320）由Jungbluth等人（2005），参见180901.0028。

.0030中央核心疾病
RYR1，THR4637ALA
Scacheri等人在常染色体显性中枢核心疾病大家庭的受累成员中（117000）（2000）鉴定了RYR1基因的外显子95的杂合的13996A-G过渡，导致跨膜域之内的thr4637到ala（T4637A）替换。来自2个受影响个体的骨骼肌活检显示，超过85％的肌纤维存在中央核心，而5％到25％的肾上腺素棒存在。Scacheri等（2000）提出，肾上腺体可能是CCD的次要特征。

.0031恶性高热，易感性至1
中央核心疾病，包括
RYR1，TYR522SER
Quane 等人在一个患有恶性体温过高的法国家庭的受影响成员中（145600）（1994）确定RYR1基因的杂合的1565A-C颠倒，导致tyr522对ser（Y522S）替换。该家族中2例患者的骨骼肌活检显示中心核与亚临床中心核疾病相符（117000）。

.0032多发性肌病合并外部眼睑炎
RYR1，4-BP INS，1742ATCA
Monnier等（2008年）报道了一个9岁的荷兰男孩，患有严重的常染色体隐性遗传性肌病，具有上睑下垂和面部截瘫（255320），伴有复合杂合性RYR1突变，V4849I（180901.0022）和4 bp插入（1742insATCA）。该患者患有严重的新生儿肌张力低下，运动发育迟缓，肌萎缩，脊柱后凸畸形，在4岁时需要通气辅助，并且从未能够行走。一名姐姐死于5岁的肌病性呼吸功能不全。预测4-bp插入会导致终止密码子过早和不稳定的截短蛋白。

.0033先天性神经肌肉疾病，具有统一的1型纤维
中央核心疾病，包括
RYR1，2-BP DEL / 2-BP INS，NT14761
Sato等人在一名11岁的日本先天性神经肌肉疾病患者中使用了均匀的1型纤维（参见117000）（2008）发现RYR1基因的外显子102的杂合的2 bp缺失/ 2 bp插入（14761delTTinsAC），导致phe4921-to-thr（F4921T）取代。该患者的运动里程碑和近端肌肉无力被延迟。患者的父亲携带相同的突变，患有中枢核心疾病（117000）（Wu等，2006）。

.0034先天性神经肌肉疾病，具有统一的1型纤维
RYR1，20-BP DEL，NT13013
Sato等人在一名8岁的日本先天性神经肌肉疾病患者中使用了均匀的1型纤维（参见117000）（2008）鉴定了从RYR1基因的外显子91开始的20 bp杂合删除，并且预计导致早熟终止和从蛋白质的C末端去除464个残基。

.0035多发性肌病合并外眼睑肌炎
RYR1、2-BP DEL，5726AG和MET3081THR
Wilmshurst等在2名患有严重的常染色体隐性肌病和眼肌麻痹的南非患者中（255320）（2010）确定了RYR1基因中包含复杂突变的2个等位基因的化合物杂合性：1个等位基因在外显子35中带有2 bp缺失（5726delAG），在外显子63中具有9242T-C过渡，导致met3081-to-thr（ M3081T）替换，另一个等位基因带有剪接位点突变和V4842M替换（180901.0036）。单倍型分析表明在南非人口中有创始效应。该表型的特征是发病时出生，新生儿肌张力低下和虚弱，运动发育延迟，外眼肌麻痹和延髓受累。组织病理学发现包括中央核，多个内在核，1型纤维优势和营养不良，相对2型肥大以及电子显微镜分析中的氧化异常，尽管通常不见坦率的核。

.0036患有外部眼睑肌炎的小肌肌病
RYR1，IVS68AS，CG，-6和VAL4842MET
Wilmshurst等在11名患有严重的常染色体隐性肌病和眼肌麻痹的南非患者中（255320）（2010）发现一个常见的复杂等位基因，在RYR1基因中包含2个突变：内含子68（10348-6C-G）的C-G转换和外显子101的14524G-A转换，导致val4842-to-遇到（V4842M）替代。剪接位点突变导致产生异常的转录本，包括内含子68并引入过早的终止密码子，但是该突变的渗透性不完全，导致剪接和未剪接的转录本均表达（Monnier等，2008）。Wilmshurst等（2010年）假设该等位基因通过2种相互关联的机制决定表型：减少RYR1蛋白的量和残留蛋白上的V4842M取代。单倍型分析表明在南非人口中有创始效应，但是Monnier等人（2008）还发现了来自智利的两个新生儿严重低渗的同胞。除1名患者外，所有患者均为该等位基因和影响RYR1基因的另一病原体等位基因的复合杂合子（参见例如180901.0035和180901.0037）。该表型的特征是发病时出生，新生儿肌张力低下和虚弱，运动发育延迟，外眼肌麻痹和延髓受累。组织病理学发现包括中央核，多个内在核，1型纤维优势和营养不良，相对2型肥大以及电子显微镜分析中的氧化异常，尽管通常不见坦率的核。

.0037患有外部眼睑病变的肌病性肌病
RYR1、2-BP DEL，8342TA和HIS3981TYR
在3名患有严重的常染色体隐性肌病和眼肌麻痹的南非患者中（255320），Wilmshurst等人（2010）确定了RYR1基因中2个包含复杂突变的等位基因的复合杂合性：1个等位基因在第53外显子（8342delTA）中带有2 bp的缺失，在第87外显子中带有11941C-T的过渡，导致his3981-to-tyr（ H3981Y）替换，另一个等位基因带有剪接位点突变和V4842M替换（180901.0036）。单倍型分析表明在南非人口中有创始效应。该表型的特征是发病时出生，新生儿肌张力低下和虚弱，运动发育延迟，外眼肌麻痹和延髓受累。组织病理学发现包括中央核，多个内在核，1型纤维优势和营养不良，相对2型肥大以及电子显微镜分析中的氧化异常，尽管通常不见坦率的核。

.0038金登堡综合症
RYR1，LYS33GLU
D'Arcy等在一名27岁的King-Denborough综合征女性患者中（见145600），对恶性高热易感（2008年）在RYR1基因的外显子2中发现了杂合的c.97A-G过渡，导致高度保守残基处的lys33-glu（K33E）取代。该突变在其他家庭成员或200个正常对照中均不存在。她在怀孕后足月出生，并伴有胎儿活动减少和臀位下降。出生时，她被发现患有肌张力低下，上睑下垂，上arch弓，突出的脊柱和肩cap骨。父亲和祖父患有先天性上睑下垂，但没有其他神经肌肉疾病的迹象。她在2岁和9岁接受上睑下垂手术，没有并发症。面部和近端四肢无力随着年龄的增长而变得更加明显，她发展为脊柱后凸畸形，肌病相，中脸平坦，小柱状突出和蹼状颈。肌电图是肌病的，血清肌酸激酶增加。15岁那年，她在脊柱侧弯修复手术中出现了高温，随后的肌肉测试证实了对恶性高温的敏感性。

.0039患有外部眼睑病变的肌病性肌病
RYR1，ARG2241TER（rs200563280）
McKie等[ 6]由近亲的荷兰父母构想的胎儿，伴小眼肌病并伴有外部眼肌麻痹（255320），表现为致命的胎儿运动障碍（2014年）在RYR1基因中鉴定出纯合的c.6721C-T过渡（c.6721C-T，NM_000540.2），导致arg2241-to-ter（R2241X）取代。通过纯合性作图和候选基因测序发现的突变与家族中的疾病分离。在Exome Variant Server数据库的6,503个基因型中的1个中发现了杂合的c.6721C-T转换（rs200563280）。

.0040患有外部眼睑肌炎的微型肌病
RYR1，27-BP DEL，NT2097
McKie等在2名胎儿中，由近亲的巴基斯坦父母构想，伴小眼肌病并伴有外部眼肌麻痹（255320），表现为致命的胎儿运动障碍（2014）在RYR1基因中鉴定出纯合的27bp缺失（c.2097_2123del，NM_000540.2），该基因从SPRY2结构域中去除了9个保守氨基酸，并用asp（glu699_gly707del）取代了glu699。每个未受影响的亲本对于突变都是杂合的。该家族为36个中的1个，具有相似的致死表型，并对其进行了RYR1基因的直接测序。未对该变体进行功能研究。

.0041患有眼外肌炎的小肌肌病
RYR1，3-BP DEL，7043GAG（rs121918596）
McKie等在2名胎儿中发现，这些胎儿由近亲的巴勒斯坦父母构成，伴小眼肌病并伴有外部眼肌麻痹（255320），表现为致命的胎儿运动障碍（2014）在RYR1基因中鉴定出纯合的3bp缺失（c.7043_7045delGAG，NM_000540.2），导致保守残基glu2347（E2347del）的缺失。每个未受影响的亲本对于突变都是杂合的。该家族是36个相似表型中的1个，他们对RYR1基因进行了直接测序。未对该变体进行功能研究。不同的3-bp缺失导致相同残基的缺失（180901.0017）。