VISSERS-BODMER 综合征

Vissers-Bodmer 综合征（VIBOS） 是由染色体 16q21 上的 CNOT1 基因（ 604917 ）的杂合突变引起的，因此此条目使用了数字符号（#） 。

CNOT1 基因中的杂合突变也会导致 holoprosencephaly-12 伴或不伴胰腺发育不全（HPE12；618500），这显示出一些重叠的神经学特征。

▼ 说明

Vissers-Bodmer 综合征（VIBOS） 的特点是全球发育迟缓，智力发育不同程度受损、言语迟缓、运动迟缓和婴儿期明显的行为异常。表型变化很大：一些人只有轻微的学习困难，而另一些人则有严重的认知障碍，智商在 50 多岁。许多患者有行为异常，包括自闭症谱系障碍、ADD、ADHD、强迫症和冲动。其他常见特征包括生长障碍异常、肌张力减退和远端骨骼缺陷，例如足部和手部畸形。不太常见的特征包括癫痫发作、MRI 上的大脑异常、喂养问题和关节过度活动。大多数人都有畸形的面部特征，但没有可识别的格式塔（由Vissers 等人，2020 年）。

▼ 临床特征

维瑟斯等人（2020）报告了来自 37 个无关家庭的 39 名患有类似发育障碍的人。通过媒人交换计划促进的国际合作努力确定了患者。Vissers 等人的论文中也包括了5 名患者（患者 20 至 24 岁），之前报告为患有 HPE12（De Franco 等人，2019 年和Kruszka 等人，2019 年）（2020）. 这些患者的年龄从婴儿期到 22 岁不等，具有整体发育迟缓，通常伴有智力发育受损、言语迟缓和肌张力减退。这些特征的存在以及残疾的严重程度存在差异：据报道，一些患者没有智力障碍，但他们有学习困难或言语或运动迟缓。大多数患者具有可变的非特异性附加特征，包括异常生长（74%）、行为问题（65%）、大脑异常（65%） 以及骨骼系统或软组织系统异常。这些包括身材矮小和头围减小、弯曲指、短指、足部畸形和脊柱侧凸。脑成像发现，如果存在的话，是非特异性的：白质异常、胼胝体变薄和脑室扩大。在大多数患者中观察到行为问题，例如自闭症谱系障碍、注意力不集中和强迫行为。大多数患者（超过 90%）有畸形的面部特征，但没有格式塔或可识别的模式。特征包括眼距过远、眉毛直、斜视、鼻梁低和嘴唇厚。没有患者首次报告维瑟斯等人（2020）患有前脑全裂或胰腺发育不全，这表明 HPE12 是一个独特的临床实体。

▼ 遗传

Vissers 等人在大多数 VIBOS 患者中发现了 CNOT1 基因的杂合突变（2020）从头开始​​。在2个家系中，遗传模式与常染色体显性遗传一致，表达可变或不完全。

▼ 分子遗传学

Vissers 等人在来自 37 个无关家庭的 39 名 VIBOS 患者中（2020）鉴定了 CNOT1 基因中的杂合突变（参见，例如，604917.0002 - 604917.0006）。通过 MatchMaker Exchange 促进的国际合作努力确定了患者。大多数突变是从头发生的，尽管有 2 个是从轻度受影响的父母那里遗传的，而 1 个是从体细胞镶嵌父母那里遗传的。有无意义、移码、剪接位点和错义突变，没有明显的基因型/表型相关性。错义突变影响蛋白质功能域中的保守残基。对转染到 COS1 细胞中的一些变体的体外功能研究表明，突变蛋白仍然能够与 CCR4-NOT 复合物的伴侣蛋白相互作用。突变也没有增加转染细胞的细胞凋亡，并且与对照相比，核酸内切无义介导的 mRNA 衰变成分没有差异。这些发现表明突变是亚形态的，而不是显性阴性的。没有一个突变能够完全挽救 Cnot1-null 果蝇的记忆缺陷，尽管有些突变显示出部分挽救。维瑟斯等人（2020）指出，他们的功能研究无法揭示 CNOT1 突变导致的病理生理机制，但得出结论认为，果蝇的敲除和拯救实验支持了突变导致患者观察到的神经发育障碍的合理性。

▼ 动物模型

维瑟斯等人（2020）发现，与野生型相比，果蝇中 Cnot1 基因的敲低与学习和记忆受损有关。人类 CNOT1 基因的表达能够挽救记忆表型。