穆尔-托雷综合征

Muir-Torre 综合征是 Lynch 癌症家族综合征 II 的一部分（见120435 ），这与染色体 2p 上的 MSH2 基因（ 609309 ）的突变有关。

MRTES 也可由染色体 3p 上的 MLH1 基因（ 120436 ）突变引起。

▼ 临床特征

Muir-Torre 综合征代表皮脂腺皮肤肿瘤与内部恶性肿瘤的关联。Gardner 和 Peutz-Jeghers 综合征是皮肤息肉病综合征的例子。据报道，胃息肉伴有基底细胞痣综合征（ 109400 ）。缪尔等人（1967）描述了一名马耳他男性患有与面部角化棘皮瘤相关的结肠、十二指肠和喉部的多发性原发癌。虽然他是 22 位同胞之一，其中包括 4 对双胞胎，但未获得任何恶性肿瘤家族史。托雷（1968）强调在 50 岁切除原发性 Vater 壶腹癌和 53 岁切除原发性结肠癌的患者中发生多发皮脂腺肿瘤（皮脂腺瘤）。Stewart等人（1977）报道了一名女性，她在 21 年的时间里切除了 11 处角化棘皮瘤，还患有外阴鲍文病和直肠癌。这些癌症虽然是多发的，但通常相对惰性。

Reiffers 等人（1976）提出了常染色体显性遗传的证据，包括男性对男性的遗传。这些家族具有 Lynch II 癌症家族综合征的特征。林奇等人（1981 年）在癌症家族的受影响成员中观察到皮脂腺肿瘤，并假设据称不同的 Muir-Torre 综合征实际上是癌症家族综合征的一种表现模式。林奇等人（1981）对肠息肉病是这种综合征的一部分表示怀疑。另见林奇等人（1985 年），谁报告了关于 Muir-Torre 综合征的疾病学位置的持续不确定性。

Muir-Torre 表型是 Lynch II 癌症家族综合征的一种表达，这一事实得到了Lynch 等人描述的其中一个病例的支持（1981 年）被发现是 Warthin 家族 G 的后裔，这被认为是对现在称为“Lynch II”的家族性癌症综合征的第一个描述（Finan 和 Connolly，1984 年）。

罗森伯格等人（1990）描述了 2 例表明单个皮脂腺瘤可能是 Muir-Torre 综合征中结肠癌存在的唯一提示。一名 68 岁的女性前额有一个 2 毫米的单发肿瘤。她和她的母亲都接受过结肠癌切除术。一名 50 岁的男性医生从头皮上切除了一个孤立的 6 毫米皮脂腺腺瘤，接受了结肠异常检查，发现在脾曲处有一个蕈状的低级别腺癌。该男子的父亲在 29 岁时切除了结肠癌。吉塔特等人（1991）描述了一名患有左侧鼻唇沟角化棘皮瘤的 44 岁男性病例；他的母亲死于胃癌，他的姐姐死于结肠癌。他和他的兄弟患有 α-1-antitrypsin 缺乏症（ 613490 ）。坏死性血管炎免疫抑制治疗后出现角化棘皮瘤。斯通等人（1986）报道了一名患有 Muir-Torre 综合征的患者，其中在心脏移植后免疫抑制期间发生了皮肤损伤的恶化。Cohen（1992）使用 Muir-Torre 综合征这个标签来描述一名患有霍奇金淋巴瘤的男子，该男子随后发展为上眼睑皮脂腺癌。罗德纳斯等人（1993）报道了一个家庭，其中多名成员患有 Muir-Torre 综合征和高脂血症。

大约 15% 的 Muir-Torre 综合征女性患者会发展为子宫内膜癌（Cohen 等，1991）。

Schwartz 和 Torre（1995）回顾了 Muir-Torre 综合征，该综合征被定义为在没有其他易感因素的情况下，某些类型的皮肤皮脂腺肿瘤（伴有或不伴有角化棘皮瘤）与一种或多种低度内脏恶性肿瘤相关。皮脂腺肿瘤是相对少见或罕见的类型：皮脂腺瘤、皮脂腺上皮瘤、伴有皮脂腺分化的基底细胞上皮瘤和皮脂腺癌。他们认为内脏癌通常是多发性的，而且通常是惰性的，可以延长生存期。即使是转移性疾病也可能对积极的手术治疗反应良好。这种综合征中的皮脂腺癌，如内脏恶性肿瘤，其侵袭性低于与这种综合征无关的对应物。

阿赫塔尔等人（1999）指出，仅报告了 205 例 Muir-Torre 综合征和 399 例内部恶性肿瘤。常见的表现是存在皮脂腺肿瘤以及低度内脏恶性肿瘤。皮脂腺肿瘤45例（22%）发生于内部恶性肿瘤之前，12例（6%）同时出现，114例（56%）发生于内部恶性肿瘤之后。在 205 名患者中的 33 名（16%）中，未报告 2 个特征的时间关系。报告的皮脂腺癌总数为 44 例；44 例中有 17 例是睑板腺肿瘤。205 名患者中有 48 名（23%）出现角化棘皮瘤。胃肠道癌症是最常见的内部恶性肿瘤（61%），其次是泌尿生殖系统（22%）。

霍尔巴赫等人（2002 年）检查了 6 名 Muir-Torre 综合征患者的眼周皮脂腺癌活检标本。他们发现脆弱的组氨酸三联体蛋白（FHIT; 601153 ）在来自 1 名微卫星不稳定性患者的 1 名皮脂腺癌中可检测到。其余 5 例皮脂腺癌中未检测到 FHIT，未显示微卫星不稳定性的证据。作者得出结论，FHIT 肿瘤抑制基因失活或错配修复系统失活导致微卫星不稳定可能导致 Muir-Torre 综合征眼周皮脂腺癌的发展。

▼ 诊断

庞蒂等人（2005）得出结论，皮脂腺皮损和角化棘皮瘤的临床、生物分子和免疫组织化学特征可用于筛查有 Muir-Torre 综合征风险的家庭。通过病理记录，他们收集了 120 例皮脂腺皮损和角化棘皮瘤患者。120 名患者中有 7 名也患有胃肠道肿瘤，因此符合该疾病的临床标准。在 Muir-Torre 综合征家族中，广泛的表型变异是显而易见的，无论是在内脏肿瘤的谱系中还是在皮肤病变的类型中。5例患者发现微卫星不稳定。在 1 名患者中发现了 MSH2 基因的结构性突变。MSH2/MSH6 缺乏表达（ 600678）或 MLH1 蛋白分别在 3 名患者和 2 名患者的皮肤病变和相关的内部恶性肿瘤中明显存在。

罗伯茨等人（2014）开发了一个基于逻辑回归分析的评分系统，用于皮脂腺肿瘤患者，以识别最有可能患有 Muir-Torre 综合征的患者。评分系统的最终版本包括变量，例如初始皮脂腺肿瘤出现时的年龄、皮脂腺肿瘤总数、Lynch 相关癌症的个人病史和 Lynch 相关癌症的家族史。得分为 3 分或更高的患者更可能患有 Muir-Torre 综合征（29 名患者中的 28 名），而得分为 2 的患者有中等可能性（20 名患者中的 12 名）；没有得分为 0 或 1 的患者被诊断为 Muir-Torre 综合征。罗伯茨等人（2014）得出的结论是，Mayo Muir-Torre 综合征风险评分系统似乎可以确定患有皮脂腺肿瘤的患者是否需要进一步评估 Lynch 综合征。作者指出，皮脂腺肿瘤的异常错配修复基因免疫组织化学不能很好地预测 Lynch 综合征的诊断。

▼ 测绘

霍尔等人（1994）报道了一个 5 代家族，其中至少有 2 人表现出 Muir-Torre 表型，而许多其他家族成员的肿瘤与癌症家族综合征一致。大多数肿瘤是胃肠道、妇科和泌尿科肿瘤，有几个人有多个同步或异时原发灶。预后似乎比预期的要好。霍尔等人（1994）发现在这个和第二个 Muir-Torre 家族中，疾病基因座对应到与 Lynch II 综合征相同的区域的 2p，即 MSH2 基因座。谱系的单倍型分析表明，患有结肠直肠癌或子宫内膜癌（有或没有皮肤皮脂腺病变）的人在该位点共享相同的 2p 片段。

▼ 分子遗传学

克鲁斯等人（1996 年）在 2 名因皮肤肿瘤而确定的无关 Muir-Torre 综合征患者中发现了 MSH2 DNA 错配修复基因的种系突变。他们认为，这些结果与已发表的 Muir-Torre 综合征病例一起支持了这种具有特征性皮肤损伤的疾病仅限于 MSH2 基因突变的假设。除了他们自己的 2 例之外，他们还列出了 4 例报告的病例。

巴帕特等人（1996）证明 MLH1 基因座中的突变也可能是 Muir-Torre 综合征的基础（参见120436.0006）。

大约一半的 Muir-Torre 综合征病例（定义为至少 1 个皮脂腺皮肤肿瘤和 1 个内部恶性肿瘤同时发生）受结直肠癌的影响。在 MRTES 患者的一个亚组中，该疾病具有潜在的 DNA 错配修复（MMR）缺陷，因此与遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）具有等位基因。在 16 名患有皮脂腺皮肤肿瘤和结直肠癌的 MRTES 患者中，Kruse 等人（1998）发现所有来自皮肤或结肠的至少1个肿瘤都表现出高度的基因组不稳定性。对 13 名患者的 MSH2 和 MLH1 基因的种系突变进行搜索，发现 9 名（69%）患者出现截短突变：8 个 MSH2 基因突变和 1 个 MLH1 基因突变。因此，MRTES 患者的 MHS2 基因突变明显多于 MLH1 基因突变。也受结直肠癌影响的 MRTES 患者亚群，无论家族史和肿瘤发病年龄如何，都可能具有与具有满足 HNPCC 严格临床标准的家族史的患者相似的潜在 DNA MMR 缺陷。

在 Muir-Torre 综合征中，已发现的绝大多数种系突变都存在于 MSH2 中。在相应的第二个错配修复等位基因（“第二次命中”）体细胞失活后，肿瘤组织中出现微卫星不稳定性。克鲁斯等人（2001 年）检查等位基因丢失（杂合性丢失；LOH）是否是在来自 8 名具有已知 MSH2 种系突变的不相关 Muir-Torre 患者的 9 个微卫星不稳定性阳性皮肤肿瘤样本中第二个 MSH2 等位基因失活的常见机制。9 个皮肤肿瘤中只有 1 个在 MSH2 基因座处表现出 LOH。克鲁斯等人（2001）得出结论，LOH 很可能不是第二个 MSH2 等位基因体细胞失活的首选模式。

巴拉纳等人（2004）报道了第一个患有 Muir-Torre 综合征的家族，该家族具有涉及 MSH2 基因的外显子 1-6 的大缺失（ 609309.0023 ）。该家庭在2代中有3个受影响的个体。父亲从 53 岁开始患有 2 次异时性结肠癌，女儿从 42 岁开始患有结肠癌和卵巢癌，儿子在 47 岁时患癌灶的腺瘤。所有 3 名受影响的成员都出现了 MRTES 的皮肤损伤特征。

曼戈尔德等人（2004 年）筛选了 41 名被诊断为 Muir-Torre 综合征的不相关指数患者的 MSH2 和 MLH1 基因突变，其中大多数被预选为肿瘤组织中的错配修复缺陷。在 27 名患者中发现了种系突变（突变检出率为 66%）。曼戈尔德等人（2004）指出，25（93%）的突变位于 MSH2，与没有 MRTES 表型的 HNPCC 患者相反，其中 MLH1 和 MSH2 突变的比例几乎相等（p 小于 0.001）。曼戈尔德等人（2004）进一步指出，6（22%）的突变携带者不符合 HNPCC 的 Bethesda 标准，并建议将皮脂腺肿瘤添加到 Bethesda 指南中的 HNPCC 特异性恶性肿瘤中。

▼ 动物模型

方等人（2000）发现 100% 的 Fhit 基因敲除杂合小鼠在胃内治疗后 10 周内发展出多个前胃肿瘤，这些肿瘤是腺瘤、鳞状乳头状瘤和浸润性癌的混合物，以及皮脂腺肿瘤。与亚硝基甲基苄胺；仅 25% 的纯合野生型（+/+）小鼠出现前胃腺瘤或乳头状瘤。