α-地中海贫血/精神发育迟滞综合征，非缺失型，X-连锁

X 连锁 α-地中海贫血/智力迟钝综合征是由 Xq21 上的 ATRX 基因（ 300032 ） 突变引起的。

α-地中海贫血/精神发育迟缓综合征（ 141750 ） 的“缺失”型是一种连续基因综合征，由于涉及血红蛋白 α-1（HBA1; 141800 ） 和 α-2（HBA2; 141850 ） 基因的染色体 16p 缺失.

X连锁智力低下-低张相综合征（309580）也是由ATRX基因突变引起的。

▼ 临床特征

韦瑟尔等人（1981）报道了3 名北欧血统无关患者的 血红蛋白 H 病（Hb H；参见 α-地中海贫血，141800 ）和智力低下的关联。

威尔基等人（1990）报道了 5 名无关患者，其中 2 名由Weatherall 等人报道（1981），患有智力低下和 α-地中海贫血，而 16p 号染色体上的 α-珠蛋白基因复合物没有分子异常。患者表现出惊人一致的表型，包括严重的智力障碍、特征性畸形面容、生殖器异常和不寻常的轻度血红蛋白 H 病。面部特征包括小头畸形、眼距过远、内眦赘皮、小三角形上翘鼻子和扁平脸。红细胞低色素的程度和 Hb H 水平从 0.7% 到 6.7% 不等，比通常在 α-地中海贫血中发现的要轻。尽管几种方法未能发现 α-珠蛋白基因的缺陷，但 3 名测试的患者 HBA1 和 HBA2 的总 mRNA 水平显着降低。

哈维等人（1990）描述了一名 21 岁男性和他早些时候去世的兄弟的综合征，表明 X 连锁遗传。DNA 分析显示 α-珠蛋白基因簇内没有缺失。Hb H 体含量较低（1.6%）。

Porteous 和 Burn（1990）描述了一个 6 岁的男孩，他的舅舅患有 X 连锁智力低下综合征，并提出他们的病例类似于之前被认为患有非典型 Coffin-Lowry 综合征的 2 兄弟。303600）（在史密斯的《人类畸形的可识别模式》中说明，琼斯，1988 年）。然而，威尔基等人（1991）发现Porteous 和 Burn（1990）报告的患者存在非缺失 ATR 综合征的血液学体征。此外，威尔基等人（1991）据报道，史密斯书中报道的兄弟之一的血液学评估显示他患有非缺失性 ATR，并且通过母系的男性第一代表亲也有相同的情况。威尔基等人（1991）建议将这种情况称为“X 连锁α-地中海贫血/智力迟钝”（ATR-X），以将其与缺失形式区分开来。

在评论中，Gibbons 等人（1991）注意到一些 ATR-X 综合征患者的血液学指标正常或仅有轻度异常；因此，正常的血红蛋白水平和红细胞指数不一定排除这种情况。

科尔等人（1991）描述了一个受影响的男孩，他的舅舅也受到了影响。该男孩右侧肾发育不全，左侧肾积水和输尿管积水。他反复出现低色素性小细胞性贫血。在没有任何可识别的肾道异常的情况下，他其他方面未受影响的姐姐患有反复尿路感染和持续性肾功能损害。黑泽明等人（1996 年）描述了一个男孩自我诱发呕吐，然后反刍，并指出Cole 等人（1991）在一个男人和他的侄子身上做了同样的观察。

多奈等人（1991）描述了 4 位患有这种综合征的兄弟，由于他们的临床特征，他们首先被怀疑诊断，并且在每个病例中都通过在他们的一部分红细胞中显示 Hb H 包涵体而得到证实。在母亲和一位姐妹的红细胞中发现了非常罕见的 Hb H 包涵体，她们与受影响的男孩都有一些面部特征；他们被认为是这种疾病的携带者。

Gorlin（1993）对具有 ATR-X 综合征典型特征但没有血红蛋白 H 的患者进行了检查。相貌相同，几个家族的作图研究表明突变位于与 ATR-X染色体连锁的 X 染色体上的位点。该综合征常与 Coffin-Lowry 综合征相混淆，其特征为长眦赘皮、内眦赘皮、扁平鼻梁、中面部发育不全、唇形饱满的鲤鱼形嘴和前倾鼻孔的小三角鼻。Gorlin（1993）指出，鼻翼延伸低于鼻小柱和鼻中隔。所有的发育里程碑，尤其是走路，都被推迟了，几乎没有说话。在进一步调查中，Gibbons（1994）发现Gorlin（1993）确实患有 α-地中海贫血，这表明在室温下在缓冲溶液中使用 1% 亮甲酚蓝染色过夜后出现血红蛋白 H 包涵体。通过染色，Hb H 内含物使红细胞具有高尔夫球的外观。

洛吉等人（1994）报道了一个谱系，其中 6 名受影响的男性在 4 个兄弟姐妹中跨越 2 代。详细描述了两个受影响的表亲，其中一个具有异常温和的血液学表型。只有在反复观察后，才能在外周红细胞中检测到 Hb H 包涵体，这是该疾病的标志。表兄弟的相貌惊人地相似，有远角、前倾的鼻孔、鲤鱼形的嘴和大舌头。吉本斯等人（1995）表明 ATR-X 的血液学检查结果可能差异很大。事实上，在某些情况下，α-地中海贫血的表现可能很微妙，如果不重复检查就会被遗漏。麦克弗森等人（1995）描述了一个有 4 个受影响成员的亲属。常规血液学检查（包括血红蛋白电泳）未发现血液学异常，但患者外周涂片亮甲酚蓝染色发现有血红蛋白 H 包涵体。

里尔登等人（1995）报道了 2 名具有 46,XY 核型的表型女性，其外生殖器异常导致男性假两性畸形。他们指出，在定义 ATR-X 综合征时描述的 5 名原始患者中有 1 名是具有 46,XY 核型的表型女性（Wilkie 等人，1990 年）。麦克弗森等人（1995）描述了导致家庭 4 名受影响成员中有 3 名女性抚养的生殖器异常。吉本斯等人（1995）强调面部外观的逐渐变粗。库诺等人（1997）描述了一名患有这种疾病的 5 岁日本男孩。他的血红蛋白异常，被发现仅由一个β亚基组成。存在严重的精神发育迟滞和阴茎和睾丸发育不全。贫血只是轻微的（血细胞比容 35.8%）。家族史不显着。

马丁内斯等人（1998）报告 2 个兄弟和 1 个表亲患有严重的智力低下、小头畸形、身材矮小、隐睾和痉挛性双瘫。存在一些面部畸形特征。马丁内斯等人（1998）指出他们的家族与Sutherland 等人描述的家族在表型上的相似性（1988）（见309500 ）。他们认为，他们家族中更大的表型严重性是由于等位基因异质性。1 名潜在携带者和 3 名专性携带者的 X 灭活分析显示疾病相关变异的非随机灭活。在进一步分析这个家庭时，Lossi 等人（1999）发现 3% 的患者红细胞显示 Hb H 包涵体，与 ATR-X 一致。洛西等人（1999）还报道了畸形的面部特征，包括“鲤鱼样”三角形嘴、远距、小三角形鼻子和宽鼻根。肌张力亢进和痉挛在这个家族中是不寻常的发现。在受影响个体的 ATRX 基因中发现了一个突变（ 300032.0016 ）。

Gibbons 和 Higgs（2000）对 XH2 基因突变引起的临床综合征进行了综述。

Martucciello 等人（2006）描述了患有 ATRX 的 3 岁男性双卵双胞胎，他们表现出胃肠道问题，包括严重的食物反流、呕吐、吞咽困难、易怒、呼吸系统疾病、呼吸困难和慢性便秘。对双胞胎的钡剂检查显示胃假性肠扭转，24 小时 pH 监测显示严重的胃食管反流。全层结肠活检的酶组织化学研究揭示了一种复杂的神经节异常症：与神经节异常症相关的超短先天性巨结肠（见142623）。Martucciello 等人（2006）回顾了 128 例 ATRX 确诊病例的胃肠道表型，发现 36% 的病例报告流口水，72% 的病例出现胃食管反流，30% 的病例出现便秘。10% 的病例进行了胃底折叠术，9% 的病例通过胃造口术喂养。10% 的病例报告了上消化道出血。3例患者发生致命的呕吐物误吸；4例患者出现肠扭转，其中2例死于肠梗塞；4 例患者因肠梗阻或假性梗阻反复住院。Martucciello 等人（2006）还指出，有许多来自父母的轶事报告描述了患者因拒绝进食或饮水而长期出现的痛苦事件。

Jezela-Stanek 等人（2009）报道了一名经基因分析证实的 ATRX 患者。他患有眼距过大、内眦赘皮、斜视、鼻短、鼻梁扁平、尖端呈三角形上翘，上唇呈帐篷状，下唇外翻。其他特征包括张力减退、精神运动迟缓和血红蛋白 H 包涵体。该患者还有睾丸未降和生殖器不明确，作者将其称为男性假两性畸形。实验室研究显示 FSH 增加和睾酮减少。据信，一名已故的同胞受到影响，据报道其外生殖器不明确。Jezela-Stanek 等人（2009）假设 ATRX 中独特的面部特征是由面部张力减退引起的，并且可能与 Coffin-Lowry 综合征（CLS;303600 ） 或 SLO 综合征（SLOS; 270400 ）。

承运人女性

Gibbons 等人 研究了 7 个家系，其中包括患有 ATR-X 综合征的个体（1992）得出的结论是，智力正常的女性携带者可以通过其外周血中含有 Hb H 包涵体的稀有细胞的存在以及来自各种组织的细胞中 X 失活的极端倾斜模式来识别。麦克弗森等人（1995）在 Xq12-q21.3 使用偏斜 X 失活和单倍型分析的组合来确定携带者状态。

和田等人（2005）在 7 名未受影响的日本女性 ATR-X 携带者中的 6 名中发现了不正常的 X 失活模式（大于 90:10）；具有非倾斜 X 失活（72:28） 的 1 个携带者表现出中度智力迟钝。该妇女没有畸形特征或血红蛋白包涵体。和田等人（2005）得出结论，如果携带该突变的染色体未适当失活，则 ATRX 基因的突变可能会导致女性智力低下。

巴登斯等人（2006）报道了一名 4 岁女孩，具有 ATR-X 综合征的典型特征。分子研究显示完全倾斜的 X 失活模式，活性染色体在 ATRX 基因中携带杂合突变（ 300032.0018 ）。父母双方都没有外周血白细胞突变，但SNP分析表明突变发生在母体染色体上。由于母亲的微多囊卵巢和子宫内膜异位症，孩子采用辅助生殖技术（ART） 受孕。巴登斯等人（2006）提出，ART 的某些方面可能会干扰该患者的印记。

▼ 测绘

通过对 7 个受影响的谱系进行连锁​​分析，Gibbons 等人（1992）将 ATR-X 基因座对应到染色体 Xq12-q21.31 上标记 DXS106 和 DXYS1X 之间的 11-cM 间隔（在 DXS72 的 theta = 0 处的峰值 lod 得分为 5.4）。

在一个 3 代 ATR-X 家族中，有 3 名受影响的男性，Houdayer 等人（1993）证明了与位于边界 Xq12-q13.1 的 DXS453 连锁的重组分数为零时的最大 lod 分数为 2.09。证明与疾病基因座重组的最近的侧翼基因座是着丝粒侧 Xq11.2-q12 的雄激素受体（AR；313700 ） 和端粒侧 Xq21.1 的 DXS72。豪代尔等人（1993）将他们的结果解释为与 Xq21.1 的远端边界兼容，而不是之前持有的 Xq21.31。

吉本斯等人（1995）对 9 个患有 ATR-X 综合征的家族进行连锁分析，并确定了关键重组体，这些重组体将 Xq13.1-q21.1 内 DXS454 和 DXS72 之间的感兴趣区域减少到 1.4 cM（估计为 15 Mb）（Wang 等人., 1994 年）。

▼ 分子遗传学

在患有 ATR-X 综合征的患者中，Gibbons 等人（1995）鉴定了 ATRX 基因中的突变（ 300032.0001 - 300032.0009 ）。

在一个患有 ATR-X 综合征的家庭中，Villard 等人（1996）鉴定了 ATRX 基因（ 300032.0010 ） 中的剪接位点突变。在呈现经典 ATR-X 表型与 α-地中海贫血和 Hb H 包涵体的 2 个表亲中，仅表达​​异常转录物。在一个表现出类似畸形智力发育迟缓表型但没有地中海贫血的远亲中，他们发现大约 30% 的 ATRX 转录本是正常的。这些数据表明，ATRX 基因产物对珠蛋白表达的作用方式与其在大脑发育和面部形态发生中的作用方式不同，并且突变的剪接位点可以在不同的个体中以不同的效率使用。

Hendrich 和 Bickmore（2001）回顾了与染色质结构或修饰有共同缺陷的人类疾病，包括 ATR-X 疾病谱、ICF 综合征（ 242860 ）、Rett 综合征（ 312750 ）、Rubinstein-Taybi 综合征（ 180849 ） 和Coffin-Lowry 综合征。

ATRX 基因的部分复制

Thienpont 等人（2007）报告了 3 名患者，包括 2 名同胞，由于 ATRX 基因的部分重复而患有 ATRX 综合征。在 1 个家族中，重复包括外显子 2 至 35；在另一个家庭中，外显子 2 到 29。进一步的分析表明，两位母亲都携带重复，并且都偏向了 X 失活。在 1 名患者中，ATRX mRNA 水平约为正常值的 3%。Thienpont 等人（2007）指出，重复序列分析未识别出重复，并建议在某些情况下可能需要进行定量分析以检测 ATRX 基因的拷贝数。

科恩等人（2009）报道了一个家庭，其中 3 名男性患有 ATRX 综合征，原因是 ATRX 基因的部分基因内重复跨越外显子 2 至 31。Northern 印迹分析未能鉴定出全长转录本，但 cDNA 测序与某些水平一致的表达。作者指出，ATRX 的完全丧失很可能是致命的，这表明该突变可能是亚型的，并且与一些残留的蛋白质功能有关。家庭中未受影响的专性携带者女性具有高度偏斜的 X 失活。该表型是该疾病的典型表型，尽管 2 名受累的老年人的面部特征并不那么明显。先证者是从 2 个较大的队列中确定的，该队列包括 300 名精神发育迟滞男性。科恩等人（2009）在序列分析为阴性的另外 29 名 ATRX 综合征男性中未发现 ATRX 重复，这表明重复是该疾病的罕见原因。

▼ 基因型/表型相关性

在一篇评论文章中，Gibbons 和 Higgs（2000）指出导致 C 末端结构域缺失的 ATRX 基因突变与最严重的泌尿生殖系统异常有关。然而，在其他部位，基因型和表型之间没有明显的联系，并且在具有相同突变的个体中看到的异常程度存在相当大的差异。

在来自 16 个家庭的 22 名 ATRX 患者中，Badens 等人（2006 年）发现，与解旋酶结构域突变的患者相比，ATRX 蛋白的 PHD 样结构域发生突变的患者具有更严重和永久性的精神运动迟缓和更严重的泌尿生殖系统异常。

▼ 动物模型

麦地那等人（2009）调查了 ATR-X 综合征的临床发现，并指出 202 名患者中有 47 名（23%）存在眼部缺陷。他们表明，Atrx 在胚胎小鼠视网膜的神经祖细胞池和成年小鼠视网膜的所有细胞类型中表达，除了视杆细胞。在胚胎发生过程中，小鼠视网膜中 Atrx 的条件性失活导致仅损失 2 种类型的神经元，即无长突细胞和水平细胞。这种缺陷不是由于未能指定这些细胞，而是中间神经元分化和出生后存活的缺陷。细胞丢失的时间伴随着小鼠视网膜突触组织的光依赖性变化以及这些中间神经元内 Atrx 亚核定位的变化。麦地那等人（2009）提出了 Atrx 在中间神经元存活和分化中的作用。