肾和尿路综合征的先天性异常，伴有或不伴有听力损失、耳朵异常或发育迟缓

伴有或不伴有听力损失、耳朵异常或发育迟缓（CAKUTHED）的先天性肾脏和泌尿道综合征异常是由 PBX1 的杂合突变或缺失引起的染色体 1q23 上的基因（ 176310 ）。

一些具有 CAKUTHED 表型的个体在该区域缺失了几个基因，这与连续基因缺失综合征一致。

▼ 说明

CAKUTHED 是一种常染色体显性遗传的高度多效性发育障碍，其主要特征是肾脏和泌尿道的可变先天性异常，有时会导致肾功能不全或衰竭、畸形面部特征和外耳异常，通常伴有听力损失。大多数患者有整体发育迟缓（Heidet et al., 2017和Slavotinek et al., 2017总结）。

▼ 临床特征

勒坦诺等人（2017）报告了 8 名不相关的 CAKUT 综合征患者，这些患者与染色体 1q23.3-q24.1 的可变缺失相关；这些患者是通过几个以 CAKUT 为重点的微阵列数据库收集的。其中一名患者（PT3）之前曾由Mackenroth 等人报道过（2016 年）。Le Tanno 等人描述的七名患者（2017）在出生时或婴儿期出现肾脏缺陷，包括肾发育不全（6）、肾发育不良（3）、肾异位（2）和/或马蹄肾（1）；第 8 名患者在 18 个月时出现肾脏形态正常，但其他泌尿道异常，包括输尿管双歧、尿道小瓣膜、肾盂扩张和膀胱输尿管反流。三名患者在儿童时期患有慢性肾病。一名随访时间最长的 42 岁患者（PT6）在 16 岁时患有需要透析的终末期肾病，随后进行了 2 次肾移植。4 名男性中有 3 名患有隐睾症。尽管确定了患者的肾脏表型，但所有患者都具有显着的额外异常特征。七人有整体发育迟缓，通常伴有言语迟缓；1（PT4）只有运动延迟，言语正常。5 人有听力障碍，3 人有张力减退，2 人有自闭症谱系障碍。7 名患者具有高度可变的畸形面部特征，例如宽鼻梁、前倾鼻孔、远距、斜视、突出的人中或薄上唇。在几乎所有患者中发现的一个常见异常是异常的外耳，即低位、发育不全、异常卷边、前倾或皱褶；螺旋增厚或发育不全。其他器官畸形罕见报道：心脏畸形4例，主要为室间隔缺损；4人有神经系统异常，包括骶窝（3）、脊柱裂（1）和胼胝体发育不全（1）；2例肛门异位。如宽鼻梁、前倾鼻孔、眼距过大、斜视、人中突出或上唇薄。在几乎所有患者中发现的一个常见异常是异常的外耳，即低位、发育不全、异常卷边、前倾或皱褶；螺旋增厚或发育不全。其他器官畸形罕见报道：心脏畸形4例，主要为室间隔缺损；4人有神经系统异常，包括骶窝（3）、脊柱裂（1）和胼胝体发育不全（1）；2例肛门异位。如宽鼻梁、前倾鼻孔、眼距过大、斜视、人中突出或上唇薄。在几乎所有患者中发现的一个常见异常是异常的外耳，即低位、发育不全、异常卷边、前倾或皱褶；螺旋增厚或发育不全。其他器官畸形罕见报道：心脏畸形4例，主要为室间隔缺损；4人有神经系统异常，包括骶窝（3）、脊柱裂（1）和胼胝体发育不全（1）；2例肛门异位。其他器官畸形罕见报道：心脏畸形4例，主要为室间隔缺损；4人有神经系统异常，包括骶窝（3）、脊柱裂（1）和胼胝体发育不全（1）；2例肛门异位。其他器官畸形罕见报道：心脏畸形4例，主要为室间隔缺损；4人有神经系统异常，包括骶窝（3）、脊柱裂（1）和胼胝体发育不全（1）；2例肛门异位。勒坦诺等人（2017）指出，8 名患者中有 6 名缺失了几个连续基因，这也可能导致肾外症状。然而，2 例 PBX1 孤立缺失的患者具有相似的肾外表现。

海德等人（2017）报道了 3 名 PBX1 基因截断点突变的无关患者。一名患者（K175）是一名 21 岁的女性，患有肾发育不全，导致肾功能不全、耳聋和脊柱侧凸。第二名患者（K179）是一名 11 岁女孩，表现为小肾高回声伴囊性发育不良导致肾功能不全；她还有发育迟缓、生长迟缓、脸长而窄。第三名患者（K186）是一名患有肾发育不全、肾功能减退和羊水过少的胎儿。还报告了另外三名涉及多个基因的较大缺失的患者。其中一名患者（K181）是一名 39 岁的女性，患有小型发育不良的马蹄肾，缺乏皮质髓质分化，导致肾功能衰竭和重度耳聋。第二个是一个婴儿（K136），有一个小的高回声肾脏，但在 18 个月大时肾功能正常。这个孩子还有发育迟缓、小头畸形和畸形的面部特征，包括长而窄的脸和异常的耳垂。第三名患者是一名 10 岁男孩，患有小型高回声肾脏、快速进行性肾功能衰竭、发育迟缓和畸形面部特征。

斯拉沃蒂内克等人（2017）报道了 8 名与 PBX1 基因中的从头杂合点突变相关的多效性发育障碍的无关患者。其中7名患者未满3，其余患者为27岁。一些妊娠因羊水过少或超声检查异常异常而复杂化。大多数患者发育迟缓，行走迟缓，语言能力差。这名 27 岁的患者有严重的智力障碍、行为异常和眼神交流不良。在这些患者中，特征包括生长不良、身材矮小、肌张力减退、喂养不良需要放置管，以及呼吸功能不全有时需要通气。每个人都有不同的异常，包括颅面、耳朵、鳃弓、心脏、肺、膈、肾、和/或生殖系统。一些患者中存在的颅面异常并未描绘出可识别的表型。肾脏异常包括肾发育不全、肾盂扩张、胎儿输尿管扩张、回声增强以及复发性尿路感染。4 名染色体核型 46,XY 的男性患有隐睾症，2 名男性有非典型性发育：1 名有腹内睾丸并保留苗勒氏管结构，另一名有小阴茎和未成熟的男性外生殖器、阴道口和双子宫。

▼ 细胞遗传学

在 8 名无关的 CAKUTHED 患者中，Le Tanno 等人（2017）确定了 8 种不同的染色体 1q23.3-q24.1 杂合缺失。缺失范围从 276 kb 到 9.21 Mb，最小重叠区域仅包括 PBX1 基因。2 名患者（PT4 和 PT8）的缺失仅影响 PBX1 基因。有 6 名患者确认缺失是从头发生的；其余2名患者的遗传状况无法确定。

在 204 名无关的 CAKUT 患者中，有 2 名接受了下一代候选基因测序，Heidet 等人（2017）确定了 2 例 1q23 从头杂合缺失的患者，包括整个 PBX1 基因。缺失为 2.46 Mb，包括 7 个额外基因，以及 9.1 Mb，包括 130 个其他基因。随后确定了第三名具有类似特征的从头 6.2-Mb 缺失的患者，包括 PBX1。

▼ 分子遗传学

在 204 名无关的 CAKUT 患者中，有 3 名接受了下一代候选基因测序，Heidet 等人（2017）在 PBX1 基因中发现了 3 个不同的从头杂合点突变，所有这些突变都导致了截短的蛋白质（ 176310.0001 - 176310.0003 ）。通过 Sanger 测序证实了这些突变。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预测突变会导致功能丧失和单倍体不足。

在 8 名无关的 CAKUTEHD 患者中，Slavotinek 等人（2017）鉴定了 PBX1 基因中的 7 个不同的从头杂合突变（参见，例如，176310.0004 - 176310.0007）。错义突变5个，移码突变1个，无义突变1个。5 个突变的体外功能表达研究显示蛋白质功能存在不同程度的干扰。在存在内源性野生型 PBX1 的情况下，所有 5 种突变蛋白的反式激活能力均显着下降，尽管蛋白质结构域内的突变位置不同。这些结果表明，突变蛋白可能直接导致观察到的反式激活活性降低，或者可能影响内源蛋白反式激活靶基因的能力，类似于 PBX1 单倍体不足。对野生型 PBX1 显着减少的细胞中突变蛋白的类似研究表明，只有 2 个变体表现出显着降低的反式激活活性，表明这些突变直接影响 PBX1 反式激活下游转录靶标的内在能力。此外，其中 2 个变体显示出核定位降低。总体而言，研究结果表明 PBX1 靶基因的破坏可导致正常胚胎发育的可变畸变。斯拉沃蒂内克等人（2017）指出，在患者中观察到的多效性缺陷反映了小鼠胚胎发生过程中 Pbx1 的广泛表达，并且与 Pbx1 敲除小鼠中受影响的多器官系统一致。

▼ 动物模型

施纳贝尔等人（2003）发现 Pbx1-null 小鼠胚胎在 E15.5 左右死亡。肾脏体积缩小，轴向错位，肾单位比对照组少，有时表现为单侧发育不全。突变的肾脏在肾源区扩大了间充质冷凝区域。还观察到输尿管的分支减少和伸长。这些发现确立了 Pbx1 在间充质-上皮信号传导中的作用，并表明 Pbx1 是肾形态发生过程中间充质功能的重要调节因子。