甲状腺激素抵抗综合征

甲状腺激素受体（TRs）是介导甲状腺激素（TH或T3）调节基因的核受体。TR 在称为TH响应元件（TRE）的靶DNA结合位点形成具有类维生素X受体（RXR;参见180245）的单体，同二聚体或异二聚体。两个不同的基因THRA（190120）和THRB编码TR，两个基因通过交替剪接产生多个TR同工型（Nagaya等，1996）。

细胞遗传学位置：3p24.2
基因组坐标（GRCh38）：3：24,117,152-24,495,707

▼ 克隆和表达
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Jansson等（1983）克隆了人ERBA2基因。

温伯格等（1986）报道了推导的THRB蛋白质包含450个氨基酸。然而，THRB cDNA和基因组克隆的后续测序预测为461个氨基酸的蛋白质（Sakurai等，1990）。

Evans（1988）综述了甲状腺激素受体超家族的分子生物学和生理学。

▼ 命名法
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Lazar和Chin（1990）回顾了甲状腺甲状腺激素受体，并指出了命名上的混淆。他们说，人类第3号染色体编码的所谓胎盘甲状腺激素受体是原型β形式。其基因称为ERBA2或THRB。在肝脏，心脏和大脑中发现同工型β-1。异构体β-2对小鼠和大鼠的垂体具有特异性。甲状腺激素α-1受体（ERBA1或THRA，190120）由人类17号染色​​体上的基因编码。基因转录本的可变剪接产生一个称为α-2或变体I的物种，与370的α-1相同氨基酸，包括DNA结合结构域，但随后会完全分开。这种形式的mRNA在大脑中特别丰富。

▼ 测绘
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汤普森等（1987）提供了至少2种人类甲状腺激素受体存在的证据。他们指出，在哺乳动物的中枢神经系统和除肝脏以外的大多数其他组织中表达的受体是由17号染色​​体上的基因编码的（THRA；190120）。肝脏和某些其他组织中存在的受体由3号染色体（THRB）上的基因编码。

通过对来自体细胞杂种的DNA进行Southern印迹分析，并使用相同的人类基因组探针进行原位杂交，Rider等（1987）得出结论，ERBA2位于3pter-p21区域，而不是先前持有的17号染色​​体。已经观察到与该区域的染色体变化一致的恶性淋巴瘤和唾液腺肿瘤。

Dobrovic等（1987）将甲状腺激素受体基因ERBA2定位到3p25-p21，并显示在所有研究的6例小细胞肺癌（SCLC; 182280）中都删除了它。通过研究包含涉及人类3号染色体的各种易位的体细胞杂种来完成分配。

Drabkin等（1987年）通过研究体细胞杂种并用DNA探针原位杂交将ERBA基因定位到3p22-p21.33。

通过体细胞杂交和原位杂交，Drabkin等人（1988）显示ERBA2基因位于3p24.1-p22。Drabkin等（1988年）进一步发现，在部分但并非所有SCLC病例中，ERBA2基因座均被删除。因此，与该肿瘤有关的推定抑制基因可能位于ERBA2的着丝粒中心。

通过非同位素原位杂交到中期染色体，阿尔伯森等（1989）将THRB基因定位到3p24.3。Tory等人在3p上使用了THRB和95个其他基因座（1992）通过研究59个CEPH家族构建遗传连锁图谱。

▼ 演变
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Koh and Moore（1999）指出，THRA，NR1D1（602408）和RARA（180240）基因在染色体17q上相连，并且NR1D1基因在相反链上与THRA基因的外显子重叠。他们发现THRB，NR1D2（602304）和RARB（180220）类似地连接并位于3p号染色体上。祖先基因在脊椎动物分化之前就已经复制了，因为至少TRs和RARs在鸟类和两栖动物中也复制了。

▼ 基因功能
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孕妇早期将甲状腺激素转移至胎儿，并推测其可调节大脑发育。Iskaros等（2000年）通过半定量RT-PCR分析研究了9个早孕胎儿大脑中TR同工型和相关剪接变体的存在。从妊娠8.1周开始检测到TR-β-1，TR-α-1和TR-α-2亚型的表达。用TR-α-2引物组检测到另外的截短的物种，与大鼠中描述的TR-α-3剪接变体一致。所有TR-α衍生的转录本均被协调表达，在8.1至13.9周的妊娠之间增加了约8倍。对于TR-β-1，观察到了更为复杂的本体模式，这表明妊娠期最低点在8.4-12.0周之间。作者得出的结论是，这些发现表明TR-α-1亚型在孕中期胎儿大脑发育过程中介导母亲甲状腺激素的作用中具有重要作用。

大多数甲状腺激素受体同工型与辅助激活蛋白缔合，仅在甲状腺激素存在时介导转录激活。垂体特异的THR-β2同工型背离了这一一般规则，能够与p160共激活因子相互作用，并在不存在和存在激素的情况下介导转录激活。Yang和Privalsky（2001）报告说，这种激素非依赖性激活是通过THR-β-2的唯一N端与类固醇受体共激活因子1（SRC1; 602691）中的内部相互作用域和糖皮质激素受体相互作用的接触介导的蛋白质-1（GRIP1; 601993）助催化剂。THR-β-2和p160共激活因子之间的这些激素非依赖接触在序列和功能上与LxxLL基序不同，后者介导激素依赖的转录激活并类似于先前仅针对类固醇激素受体而仅观察到的共激活因子募集模式在类固醇激素的存在下。作者得出的结论是，不同甲状腺激素受体同工型的转录特性代表了抑制，抗抑制以及激素非依赖性和激素依赖性激活功能的组合混合物，它们共同作用来确定最终的转录结果。

▼ 分子遗传学
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Bale等人在常染色体显性遗传的普遍性甲状腺激素抵抗中起了重要作用（GRTH；188570）（1988）发现1个ERBA-β基因的等位基因与抗性性状共分离；在theta = 0.0时最大lod分数= 3.91。在这种情况下，已证明盐提取的成纤维细胞核受体的T3结合亲和力降低。

Sakurai等人在一个对甲状腺激素具有普遍抵抗力的父子中（1989）确定了THRB基因的一个错义突变的杂合性（190160.0001）。

在Refetoff等人报道的原始家庭的受影响成员中（1967），其中GRTH分离为常染色体隐性性状（274300），武田等（1991）鉴定了THRB基因的缺失（190160.0003）。

武田等（1992）评估变性梯度凝胶电泳（DGGE）在甲状腺激素抵抗的快速诊断中。在对来自21个家庭的受影响成员的研究中，在18个无关的个体中鉴定出推定的突变。测序证实了这些个体中9个人的突变性质。所有的突变都在受体的激素结合域内。18个中的13个位于其中心外显子7。在3个家族中，未鉴定到THRB基因突变，这表明其他基因座存在突变，可能是THRA基因或涉及甲状腺激素依赖性反式激活系统的其他蛋白质。在22个家庭中，继承是隐性的，有1个，有15个，显着的有6个（1992）表示他们已经研究了Parrilla等报道的7个家庭中的1个（1991年），使已知家庭总数接近30（1992）提出的实验表明，导致普遍的生长激素抗性的甲状腺激素受体突变在靶基因的DNA结合位点与正常受体竞争，从而阻断正常受体的功能。因此，这种突变体的显性负活性可以通过竞争与DNA结合的受体来解释。但是，Yen等（1992）提出了gly340到arg突变的观察结果（190160.0001），这表明具有这种突变的受影响人的细胞对T3的敏感性降低并不是由于与甲状腺激素受体的异常相互作用。取而代之的是，显性负活性可能是通过以下一种或两种机制发生的：在T3存在的情况下，与甲状腺激素反应元件（TRE）结合的突变同型二聚体抑制，和/或由T3的异二聚体减少的配体调节的转录。突变受体或TRAP（甲状腺激素受体辅助蛋白）异二聚体。

在对7个以前未报告的GRTH家族的分析中，Parrilla等人（1991）确定了THRB基因中的6个单碱基取代和1个单碱基插入。这7种突变聚集在受体的配体结合结构域的外显子9和10的2个区域中。其中三个家庭患有家族疾病；事实证明，父母双方均具有2个正常等位基因，表明至少有3个为零星突变。因此，证明了“显性-阴性”现象。

Weiss等（1993）表明THRB基因的28个不同点突变与GRTH有关。这些突变聚集在基因的T3结合结构域的2个区域中，密码子为310至347和417至453（1993年）报道了6个在不相关的家庭中发生突变的例子。其中3个突变分别发生在3个不同的家庭中，另外3个突变分别发生在2个家庭中。在15个家庭中的11个家庭中，通过涉及从头突变或在基因中发现了不同的多态性，表明该突变是不同的。在其他情况下，种族差异（例如，日本人和高加索人）则支持区别对待。Weiss等（1993）指出到目前为止，已鉴定的38个点突变中的28个（包括所有在一个以上的家族中发生的突变）位于THRB基因的CG富集区域。携带相同THRB突变的无关家庭的临床和实验室结果差异表明，其他因素的遗传变异性可调节甲状腺激素作用的表达。

Beck-Peccoz等（1994）提出了THRB突变引起甲状腺激素抵抗的命名法。他们列出了使用旧记号发布的27种突变的列表。不包括已经使用修订的术语的最新出版物。由于对THRB基因结构的了解不断发展，因此需要进行修订。编码THRB的cDNA的克隆（Weinberger等，1986）最初表明具有450个氨基酸的开放解读码组。但是，随后对该cDNA以及基因组克隆进行测序，结果显示在288核苷酸上是鸟嘌呤而不是腺嘌呤，从而产生了新的起始密码子（Sakurai等人，1990年）。），并导致预测的蛋白质序列包含461个氨基酸。除了在报告的突变中使用的氨基酸编号不同外，外显子的编号也从00到8或从1到10，这取决于非编码外显子的名称。为避免因双重命名而引起的混淆，Beck-Peccoz等人（2002年）（1994）建议外显子编号为1到10，在5素数末端分别对应于先前指定的00和0的1和2。将使用推导的THRB序列，该序列由461个氨基酸组成，并在氨基末端结合了5个其他残基（MTPNS）（THRB基因中的密码子根据更正的编码序列编号，该序列在氨基末端增加了5个氨基酸（（Sakurai等，1990）。）在下面列出的等位基因变体中，当两个都出现在文献中时，给出了两种突变性质的陈述。

林等（1994）指出，在对甲状腺激素有抗性的受试者中发现的THRB突变列表不断增加，导致在该蛋白的T3结合域中发现了2个突变“热点”区域。这两个区域中的一个跨度为310至347密码子，另一区域为438至459密码子，后者位于羧基末端上游2个氨基酸。突变在富含CG的序列中高频率发生。在两个“热”区域之间的区域中未发现单个突变。Forman和Samuels（1990）描述了这个“冷区”，它编码90个氨基酸，包含9个七肽重复序列中的8个，并且似乎在受体二聚化中起重要作用。林等（1994）根据热点规则，在“冷”区域产生了10个人工突变THRB基因，即CpG中的C-to-T或G-to-A取代。将人工突变体的特性与6种天然突变体的特性进行了比较。在所有自然突变体中，arg320到他的（190160.0015）表现出轻度的甲状腺激素抵抗，表现出对T3结合亲和力的损害最小。相反，T3结合亲和力在6个人工突变体中是正常的，并且降低程度小于3个R320H。1个截短的突变体R410X不结合T3。所有天然突变体均具有破坏激活T3反应元件的能力，并且对共转染的野生型受体表现出强烈的显性负性作用。

由于补偿降低的结合亲和力所需的血清甲状腺激素水平将不如在R320H患者中发现的水平，因此发生在THRB基因寒冷区域的自然突变应无法表现为甲状腺激素抵抗或无法进行检测。人工突变体R410X产生截短的蛋白质，仅在纯合状态下才表现出甲状腺激素抗性。推定的T3结合域的冷区对氨基酸变化相对不敏感，因此可能不参与与T3的直接相互作用。

Pohlenz等（1996年）指出，THRB受体中38个不同的点突变已被记录为甲状腺激素抵抗的原因。除2外，所有先前报道的突变均位于激素结合域的9号或10号外显子中。在45％的突变中，涉及CpG二核苷酸，表明在310至347和438至459密码子处有两个热点（1996）报道了外显子7，R243W（190160.0038）中的第二个突变。Seto和Weintraub（1996）使用PCR偶联的基因组DNA自动直接测序技术，用于快速分子检测与GRTH相关的突变，以检测2个新突变。

Asteria 等在一名29岁的女性患有选择性垂体甲状腺激素抵抗（145650）（1999）确定了THRB基因第9外显子的突变（T337A; 190160.0040）。她表现出甲状腺功能亢进的症状和体征，并成功用3,5,3-primo-triiododohoroacetic acid（TRIAC）进行治疗，直到怀孕开始，此后停止治疗以避免对胎儿发育可能造成的不利影响。甲状腺毒性特征复发后，重新开始TRIAC治疗，并且胎儿也显示出T337A突变是杂合的。作者提倡产前诊断甲状腺激素抵抗，并在母亲甲状腺功能亢进的情况下对该病进行适当治疗，以避免胎儿甲状腺激素增生，减少胎儿甲状腺肿，并在怀孕期间保持母亲甲状腺功能正常。

安藤等（2001）进行了RT-PCR检测从手术切除的分泌TSH的垂体瘤（TSHoma）中THRB的突变。RT-PCR产物的分析表明，在第六个外显子中有一个135 bp的缺失，编码THRB2的配体结合域。该缺失是由THRB2 mRNA的可变剪接引起的，因为在连接位点发现了近乎一致的剪接序列，并且在肿瘤基因组DNA中未检测到缺失或突变。该THRB变体缺乏甲状腺激素结合，并且削弱了两个TSH-β的T3依赖性负调控（188540和共转染研究中的糖蛋白激素β亚基基因。此外，THRB变体显示出对野生型THRB2的显性负活性。作者得出的结论是，THRB2 mRNA的异常可变剪接产生了异常的TR蛋白，这解释了TSHoma中TSH负调控的缺陷。

▼ 动物模型
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甲状腺激素（triiodothyronine，T3）及其受体对听力的发展至关重要。先天性甲状腺疾病损害听力，在碘缺乏症流行地区，严重耳聋是常见的。此外，小鼠和大鼠的甲状腺功能减退症会导致Corti器官畸形，这些物种的研究表明，在需要激素之前，听力开始之前发育的关键窗口。为了阐明甲状腺激素受体α-1（THRA; 190120）和β在听力发展中的作用，Rusch等（1998）研究了缺乏THRA1或THRB的小鼠的耳蜗功能。THRA1和THRB均在耳蜗的胚胎和产后发育过程中表达。通过基因靶向在小鼠中删除THRB严重损害了听觉诱发的脑干反应（Forrest等，1996）。同样，人类对甲状腺激素的抵抗力与THRB突变有关，并且某些由THRB突变导致的对甲状腺激素的抵抗力病例表现出耳聋或轻度听力障碍。

因为敲除THRB的小鼠在耳蜗中未显示出组织学缺陷（Forrest等，1996），所以Rusch等（1996年）发现了这一点（1998）验证了THRB调节耳蜗功能而不是形态发育的假说。他们的研究表明内毛细胞（IHC）中的钾电流存在缺陷。在听力开始时，野生型小鼠中的IHC会表达快速激活的钾电导I（K，f），它将未成熟的IHC从再生的尖峰起搏器转变为高频信号发射器（Kros等，1998））。Rusch等（1998）发现在THRB-/-小鼠中I（K，f）的表达明显受阻，而耳蜗内电位和其他耳蜗功能（包括毛细胞中的机电转导）的发育正常进行。THRA1-/-小鼠根据其正常的听觉诱发的脑干反应正常表达I（K，f）。成年的THRB-/-小鼠仍然失聪，听觉诱发的脑干反应永久受损，即使I（K，f）最终达到正常幅度（Forrest等，1996）。Rusch等（1998）建议如果需要早期的I（K，f）表达来促进正常听力的发展，这与听觉功能发展所必需的感觉输入的关键时期一致，则可以解释这一点。这可能类似于视觉系统，在该系统中，对感觉剥夺的研究已经为视觉皮层中眼主导列的活动依赖性发展指明了一个关键的窗口（Katz和Shatz，1996）。这些结果暗示I（K，f）的表达受阻是甲状腺激素抵抗综合征中听力不足的可能原因。在先天性甲状腺功能减退的情况下，未能激活这种依赖THRB的功能也可能导致耳聋。Rusch等人的研究（1998） 提示不可能在人类疾病中发现THRA1突变是耳聋的基础。

尽管THRA1和THRB1广泛表达，但THRB2剪接同工型的表达主要限于垂体，三碘甲状腺素反应性促甲状腺激素释放激素神经元，发育中的内耳和视网膜。由于促甲状腺激素的中央调节异常，靶向破坏整个Thrb基因座的小鼠表现出升高的甲状腺激素水平，并且还发展为严重的听力损失。为了阐明THRB2剪接同工型对体内内分泌和听觉系统功能的贡献，Abel等人（1999年）产生具有Thrb2同工型靶向破坏的小鼠。Thrb2无小鼠保留了Thra和Thrb1亚型的表达。他们发展了对甲状腺激素的中枢抗性程度，与Thrb-null小鼠相似，这表明THRB2在下丘脑-垂体-甲状腺轴的调节中具有重要作用。生长激素（139250）基因表达略有减少。与Thrb-null小鼠相反，Thrb2-null小鼠没有听力障碍的证据，表明THRB1和THRB2在调节听觉功能方面起着不同的作用。

为了了解体内突变THRB作用的分子基础，Kaneshige等（2000年）通过使用同源重组和Cre / loxP系统产生了具有Thrb基因靶向突变的小鼠。THRB基因中的突变称为PV，是pro448-thr突变（190160.0012）。表达单个PV等位基因的小鼠表现出典型的甲状腺功能异常，这种异常是在对甲状腺激素具有普遍抵抗力的杂合性人类中发现的。纯合子PV小鼠表现出严重的垂体-甲状腺轴功能障碍，体重增加受损和骨骼发育异常。该表型不同于在Thrb基因无效突变的小鼠中看到的表型。

荒木等（2005年）发现具有显性负PV突变的Thrb与Pparg（601487）或类维生素A X受体（见RXRA; 180245）同型二聚体或异二聚体与过氧化物酶体增殖物反应元件（PPRE）结合，从而抑制了Pparg的相互作用在PPRE上使用Rxr。带有PV突变的Thrb在猴肾细胞中表达后抑制了配体依赖性Pparg的激活，染色质免疫沉淀研究表明，抑制是由于共生因子向体内Pparg靶基因的启动子募集。

Ying等（2006）发现PV突变小鼠的甲状腺肿瘤中Pttg1（604147）水平升高。Pttg1与Thrb以及PV突变体受体物理相关。但是，当Pttg1与突变Thrb相关时，T3诱导的Thrb介导的Pttg1蛋白酶体降解不会发生，并且积累的Pttg1阻碍了表达Thrb突变细胞中的有丝分裂进程。通过配体的Thrb与Src3（NCOA3；601937）的直接相互作用来激活蛋白酶体降解。Ying等（2006年）得出结论，PTTG1受配体THRB调节，并且THRB突变体中这种调节功能的丧失导致PTTG1的积累，从而破坏了有丝分裂进程，因此可能有助于甲状腺癌变。

为了评估THRA和THRB在CYP7A调节中的各自贡献（118455），胆汁酸合成中的限速酶，Gullberg等（2000年）研究了甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进条件下THRA和THRB基因敲除小鼠对2％饮食中胆固醇和T3的反应。他们的实验显示，THRB-/-小鼠丧失了T3对CYP7A活性和mRNA水平的正常刺激，但在THRA-/-小鼠中却没有，这表明THRB是T3对CYP7A作用的介质，因此是主要的体内胆固醇代谢的调节剂。出乎意料的是，T3缺陷型THRB-/-小鼠在用饮食胆固醇攻击后显示出增强的CYP7A反应，并且这些动物没有发展到高胆固醇水平，达到野生型对照的程度。作者得出的结论是，后一结果为THRs可能在体内孤立于T3发挥调节作用的概念提供了有力支持。

THRB2是配体激活的转录因子，在胚胎视网膜的外核层表达。Ng等（2001年）删除了小鼠的Thrb基因，导致中视锥（M，“绿色”）的选择性损失，以及短视蛋白（S，“蓝色”）视蛋白免疫反应锥的增加。此外，视锥分布的梯度受到干扰，S锥在视网膜上变得越来越普遍。结果表明，整个视网膜的视锥细胞感光细胞都有可能遵循默认的S-锥途径，并揭示了THRB2在对M-锥身份的承诺中的重要作用。这些发现增加了THRB基因突变可能与人类视锥症相关的可能性。

尽管认为甲状腺激素主要通过结合其核受体发挥作用，但敲除甲状腺受体的动物具有正常的中枢神经系统结构和功能。为了进一步研究这种差异，Hashimoto等（2001年）通过同源重组将T3结合突变引入小鼠Thrb基因。由于存在这种与T3结合的缺陷，无论循环中的甲状腺激素浓度如何，突变型甲状腺激素受体都与降压蛋白组成性相互作用并模仿甲状腺功能减退状态。发现小脑发育和功能严重异常，海马基因表达和学习异常。这些发现证明了未配体的甲状腺激素受体在大脑中的特异性和有害作用，并暗示了与甲状腺受体结合的核心加压因子在甲状腺功能减退症的发病机理中的重要性。

Ng等（2001年）研究人员确定，THRA基因的靶向突变可抑制转基因Thrb-null小鼠的耳聋和甲状腺功能亢进。THRA剪接变体TR-α-1受体对于听力来说是不必要的，而较短的TR-α-2剪接变体功能未知，但既不结合甲状腺激素也不会反式激活。靶向突变删除了TR-α-2，并由于该基因的外显子结构而导致TR-α-1的过表达。Thra-null小鼠的听觉阈值正常，这表明TR-α-2对于听觉是可有可无的，并且甲状腺活性仅略有降低。然而，突变的等位基因在导入Thrb-null小鼠后就显示出了强大的功能，可抑制因THRB缺失引起的听觉和甲状腺表型。

Puzianowska-Kuznicka等（2002年）验证了TRs的功能可能因异常表达和/或体细胞突变而在癌症组织中受损的假说。作为模型系统，他们选择了人类甲状腺乳头状癌。他们发现癌症组织中THRB mRNA和THRA mRNA的平均表达水平显着降低，而癌组织中THRB1和THRA1的蛋白水平较高。从16个乳头状癌中克隆了THRB1和THRA1 cDNA序列，发现突变分别影响93.75％和62.5％的病例的受体氨基酸序列。相反，在健康的甲状腺对照中没有发现突变，分别只有11.11％和22.22％的甲状腺腺瘤具有此类THRB1或THRA1突变。大多数突变的TRs丧失了其反式激活功能并表现出显性负性活性。

▼ 历史
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Middleton等（1986）确定了ERBA2基因的RFLP。

通过原位杂交，Gosden等人（1986）将ERBA2基因和一个相关基因定位于染色体17q21.3。

道格拉斯等（1991）讨论了围绕ERBA基因的困惑。通过用v-erbA筛选基因组文库，Jansson等人（1983）分离出两种类型的克隆。现在已知一个名为erbA1的克隆，它在17号染色​​体上定义了THRA基因座（190120）。第二个克隆erbA2似乎同时定位于第17号染色​​体和第3号染色体。为响应这种不一致的分配，人类基因定位9为erbA2和erbA-β的基因赋予了不同的名称（分别为ERBA2和ERBA1）。脉冲场凝胶电泳，Douglas等（1991）据报道，ERBA2和ERBA1基因座都在3号染色体上，相隔50至120 kb。他们指出，erbA-β探针可能识别3号染色体上一个孤立但紧密相连的基因。

▼ 等位基因变异体（42个示例）：
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.0001甲状腺激素抵抗力，广义，常染色体显性
THRB，GLY345ARG
Sakurai等人在继承了对甲状腺激素的普遍耐药性的父子俩中（188570）（1989）发现在氨基酸340的密码子中单个鸟嘌呤到胞嘧啶的替换导致在THRB基因的激素结合域中甘氨酸到精氨酸的替换（GLY340ARG）。该突变基因的体外翻译产物不结合三碘甲状腺素。在未受影响的母亲中未发现该突变。武田等（1991）称此突变为arg的gly345。新的编号系统考虑了根据校正后的核苷酸序列推导的氨基末端还有5个其他氨基酸的存在（Sakurai等人，1990年）。该突变发生在第7外显子上，发生在芝加哥研究的Mf家族中。

根据Beck-Peccoz等人推荐的新术语（1994），在外显子9中将该突变命名为G345R（gly345至arg）。

.0002甲状腺激素抵抗，广义，常染色体显性
THRB，PRO453HIS
在一个具有普遍的甲状腺激素抵抗性（188570）的家庭（Magner等人，1986年最初报告的“同种A” ）中，Usala等人（2003年）发现了这种病（1990）因为体内研究显示核受体的T3结合亲和力异常，所以对ERBA2基因的T3结合域的主要部分进行了测序。他们在cDNA位置1643处显示出胞嘧啶到腺嘌呤的碱基取代，将448位的脯氨酸密码子更改为组氨酸（PRO448HIS）。通过等位基因特异性杂交，仅在7个受影响成员的1个等位基因中证明了该碱基取代，而在10个未受影响成员的亲属中均未证明。在另外两个亲缘种（B和D亲属）中未发现这一点，其中已证明与ERBA2有关联，在92个随机测试的ERBA2等位基因中也未发现。所有3个亲属均显示TSH异常正常或升高，甲状腺激素水平高。除了对甲状腺激素的垂体抵抗力之外，亲属还显示出靶器官对甲状腺激素作用的抵抗力的变化模式。只有亲戚A的身材矮小。其他亲属之一的受影响成员表现出明显的认知缺陷。一些受影响的成员中存在“多动症”综合征。武田等（1991）基于氨基酸残基的修正计数，将此突变称为他（P453H）的pro453。该突变发生在第8外显子上，并在美国国立卫生研究院研究的Mh家族中得到了鉴定。武田等（1991）没有找到19个无关的GRTH家族中的pro453-his突变或gly345-arg突变（190160.0001）。遗传方式在13个家庭中占主导地位，在5个家庭中未知，而在1个家庭中明显是隐性的，其中仅近亲对象的后代受到影响。

根据Beck-Peccoz等人的新编号系统，该突变发生在第10外显子上（1994）。

.0003甲状腺激素抵抗，一般性，常染色体
THRB，EX4-10DEL
在Refetoff等人报道的原始家庭的受影响成员中（1967），其中GRTH分离为常染色体隐性遗传（274300），武田等（1991）确定了THRB基因的缺失。该家族的杂合子成员在临床上是正常的。武田等（1991）得出结论，单个正常等位基因的存在足以正常受体功能，并建议在GRTH遗传的显性模式下，异常甲状腺激素受体的存在会干扰显性阴性的正常受体的功能。时尚。

在Beck-Peccoz等人的命名中，此突变称为EX4-10DEL（1994）。

.0004甲状腺激素抵抗，广义的，常染色体显性
THRB，GLN340HIS
Usala等在10个受影响的家族中称其为“亲戚D”，其中普遍的甲状腺激素抗性被分离为常染色体显性特征（188570）（1991）确定了THRB基因中1305G-C的杂合性，导致gln335-his（GLN335HIS）取代。在6个未受影响的家庭成员中未发现该突变。

根据Beck-Peccoz等人的修订编号系统，将该突变命名为gln340-his（Q340H）（1994）。

.0005甲状腺激素抵抗，一般性，常染色体
THRB，THR337DEL
Usala等（1991）报道了在具有GRTH的亲缘S中β受体的T（3）结合结构域中的3bp缺失。该先证者是2个杂合子的近亲结合的产物，并且对于缺陷是纯合的（274300）。核苷酸1295-1297（CAC）的缺失导致推导的332位密码子（THR332DEL）氨基酸残基苏氨酸的丢失。杂合子显示出升高的游离T（4）水平和不合适的正常甲状腺刺激激素水平，这是其他GRTH族的特征。但是，纯合子具有显着提高的TSH和游离T（4）的水平，并显示出大脑发育和线性生长的深刻异常。该家族的发现证明了显性负突变的杂合和纯合表达对人的影响。Ono等人描述了纯合子的临床特征（1991）。他出生于表兄弟姐妹的父母，他们都是GRTH的杂合子。他的临床状况提示组织特异性甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退。他已经延迟了生长，骨骼成熟和发育延迟，但表现出心动过速。有迹象表明垂体对甲状腺激素的抵抗力很强。

在Beck-Peccoz等的术语中（1994），该突变涉及外显子9编码的氨基酸337（thr337）的缺失。

.0006甲状腺激素抵抗，广义的，常染色体显性
THRB，ALA317THR
Parrilla等人在散发性GRTH的患者中（188570）。帕特里拉等人（1991）鉴定了外显子9中由于核苷酸1234的GCT-ACT变化而引起的ala312-thr突变（ALA312THR）（1991）使用了Weinberger等人最初描述的核苷酸和密码子编号（1986）。

根据Beck-Peccoz等人的修订编号系统，将该突变命名为ala317-thr（A317T）（1994）。

在2个无关家庭和一个GRTH无关个体中（188570），Weiss等人（1993）确定了THRB基因的A317T突变的杂合性。

Pohlenz等人在一个父亲和他的两个患有甲状腺肿和甲状腺激素水平升高的孩子中（1995）确定了同一突变的杂合性。他们评论说，Parrilla等人研究的患者存在“明显的关节运动问题”（1991）。Mixson等（1992年）发现，外显子9突变的亲戚比外显子10突变的亲戚有更多的语言异常。但是，在这3个受影响的人群中没有发现语言发展异常，发音困难或与阅读障碍相符的体征。他们研究的亲戚成员。Pohlenz等（1995） 指出，已经鉴定出THRB基因中共有38种不同的突变，这些突变引起对甲状腺激素的普遍耐药性。

.0007甲状腺激素抵抗，广义的，常染色体显性
THRB，GLY332ARG
Parrilla等（1991）发现外显子9的核苷酸1279处的GGG到AGG的变化导致了从gly327到arg的突变（GLY327ARG）。

在Beck-Peccoz等的术语中（1994），将该突变命名为G332R（gly332至arg）。

.0008甲状腺激素抵抗，一般化，占主导地位
THRB，GLY345VAL
Parrilla等（1991）发现外显子9中核苷酸1319处的GGT-to-GTT变化引起的gly340-to-val（GLY340VAL）突变。gly340-arg的突变涉及相同的密码子（190160.0001）。

在Beck-Peccoz等人的新术语中（1994），将该突变命名为G345V（gly345至val）。

.0009甲状腺激素抵抗，广义的，常染色体显性
THRB，GLY347GLU
Parrilla等（1991）发现外显子9的核苷酸1325处的GGG-to-GAG改变导致用谷氨酸代替甘氨酸-342（GLY342GLU）。在一个家庭的2代中的4个人中发现了这种突变，包括父子组合。

根据Beck-Peccoz等人的新术语（1994），该突变被命名为G347E（从gly347到glu）。

.0010甲状腺激素抵抗，广义，常染色体显性
THRB，MET442VAL
Parrilla等（1991）发现外显子10的核苷酸1609处的AGT到GTG的改变导致缬氨酸被蛋氨酸-437（MET437VAL）取代。

在Beck-Peccoz等的术语中（1994），该突变被命名为M442V（met442 to val）。

.0011甲状腺激素抵抗，广义，常染色体显性
THRB，1-BP惯性，1627C
在7个无关的家族中，甲状腺激素抵抗普遍存在，Parrilla等人（1991）发现外显子10中第443位密码子插入一个C引起的移码突变，导致第458位密码子终止。该患者为散发病例，即父母双方均未显示等位基因。Kaneshige等（2001）称此突变为PV突变，大概源自患者的名字。

在Beck-Peccoz等的术语中（1994），此突变在外显子10中称为（C1627i）fr.sh.448（stop463）。

.0012甲状腺激素抵抗，一般化，占主导地位
THRB，PRO453THR
在一个家庭的3代的6个成员中，Parrilla等（1991）发现外显子杂合性的pro448到thr突变（PRO448THR）是由于CCT到ACT的变化，涉及外显子10中的核苷酸1642。在一个父亲和儿子和女儿对甲状腺激素普遍耐药的家庭中，Shuto等。帕尔马等人（1992）发现了核苷酸1642处的胞嘧啶向腺嘌呤的转化，导致苏氨酸（ACT）被密码子448的脯氨酸（CCT）取代（1990年）描述了在甲状腺激素抵抗广泛的家庭中，胞嘧啶向腺嘌呤在1643位核苷酸上的转化（190160.0002）。该表型在两个家族中都是常染色体显性遗传，密码子448突变。然而，在多动症候群，学习障碍和身材矮小被认为是Usala等人家族表型的特征，这一点有所不同（1990）。对10位受影响的成员的研究表明，他们全部都具有以下至少三种对甲状腺激素有抵抗力的组织：垂体，骨骼，肝脏，脑和心脏。相反，在Shuto等人的家族中没有一个受影响的成员（1992）表现为身材矮小，心动过缓，血清胆固醇升高，多动症或学习障碍。这个11岁儿子的柔软对称的甲状腺增大，引起了家人的注意。所有3名成员的甲状腺激素水平高，TSH分泌不当，父亲和姐姐的甲状腺肿小，无甲状腺毒症。

根据Beck-Peccoz等人的新术语（1994），Weiss等（1993）将该突变指定为外显子10中的P453T（pro453 to thr）。该突变存在于2个孤立的家族中，由核苷酸1642处的C到A转换组成。

.0013甲状腺激素抵抗，一般化，占主导地位
THRB，LYS443GLU
佐佐木（Sasaki）等人在一个日韩亲戚中（1992）发现在核苷酸1612的A到G突变导致用谷氨酸代替赖氨酸438（LYS438GLU）。该突变以杂合状态存在于该家族的每个受影响成员中。

在Beck-Peccoz等的术语中（1994），在外显子8中将该突变命名为K443E（lys443至glu）。

.0014甲状腺激素抵抗，一般化，占主导地位
THRB，GLY345SER
Cooper等人报道的一个甲状腺激素抵抗的家庭（1982），Adams等人（1992）确定了受体基因的激素结合域中第340位密码子（GLY340SER）的甘氨酸到丝氨酸突变的杂合性。

在Beck-Peccoz等人的新术语中（1994），该突变在外显子7中命名为G345S。

.0015甲状腺激素抵抗，广义，常染色体显性
THRB，ARG320HIS
库吉尼等（1992）描述了由于在核苷酸1244上的鸟嘌呤-腺嘌呤转变而导致的常染色体显性遗传GRTH，导致精氨酸-315变为组氨酸（ARG315HIS）。该患者的受影响成员似乎具有相对较弱的抵抗力，平均总甲状腺素仅为192 +/- 24 nmol / L，TSH水平不正常。研究的最老的受影响成员是62。该突变比大多数先前描述的突变位于上游。仅ala312至thr位于更上游。

Weiss等（1993）在两个孤立的家族中发现了这种突变（在新命名法中将其命名为arg320）存在于两个广泛的甲状腺激素抵抗性家族中。每个家族与不同的CA重复多态性相关的事实支持了这两个家族中突变等位基因的独特性。变化是外显子9中第1244位核苷酸的G到A转换。

.0016移动到190160.0002

.0017甲状腺激素抵抗，一般化，占主导地位
THRB，ALA234THR
Behr和Loos（1992）在母亲，儿子和女儿的甲状腺功能普遍性杂合状态下证实了ala229-thr（ALA229THR）突变。3型患者具有轻度甲状腺功能亢进的一些特征：静息脉搏轻度升高，经历周期性的心动过速，体重减轻，神经质和出汗，还发现了耐冷性和甲状腺肿。先前所有描述的导致GRTH的THRB突变均涉及该基因的T3结合域；在铰链结构域的羧基末端部分鉴定出该突变。它代表了从GCC到ACC的过渡。

在Beck-Peccoz等的术语中（1994），该突变在外显子5中被命名为A234T（ala234 to thr）。

.0018甲状腺激素抵抗，选择性垂体
THRB，ARG316HIS
Geffner等（1993年）描述了一个患者对甲状腺激素的选择性垂体抵抗的严重形式（PRTH; 145650）。该患者在12岁时表现出不适当地正常的促甲状腺激素刺激激素，血清游离甲状腺素（T4）和总三碘甲状腺素（T3）明显升高以及临床甲亢（Dulgeroff et al。，1992））。骨龄已高。血清胆固醇低于正常范围，血清性激素结合球蛋白比同类其他女性成员的平均值高146％，与肝功能亢进一致。父亲未受影响。然而，在该个体和父亲中，在THRB基因的1个等位基因中发现了核苷酸1232的G到A转换，使311密码子从精氨酸变为组氨酸（ARG311HIS）。Proposita的同父异母姐姐也携带突变等位基因，并且像父亲一样，在临床上是正常的。用网状细胞溶解产物合成的患者受体蛋白具有明显的T3结合活性缺陷。使用白细胞和成纤维细胞进行RNA表型分析表明，患者和未患病父亲均具有相同水平的野生型和突变等位基因表达。最后，突变受体在转染试验中没有可检测的显性负活性。因此，与负责甲状腺激素抵抗的一般形式的许多其他THRB突变体相反，这种情况下的受体似乎无法拮抗正常的受体功能。arg311-his突变可能通过使2个THRB等位基因中的1个失活而导致该患者的PRTH，但它不是造成该疾病的唯一原因。Geffner等（1993年）推测患者的疾病的可能原因，例如，第二个突变的存在。

在Beck-Peccoz等的术语中（1994），该突变在外显子9中命名为R316H（对他的arg316）。

.0019选择性抗甲状腺激素
THRB，LEU325PHE
Geffner等（1993）指出，他们在先前发表的（Dulgeroff等，1992）患有PRTH的患者（145650）中发现了THRB基因的leu325-phe突变。

.0020移动到190160.0006

.0021甲状腺激素抵抗，广义，常染色体显性
THRB，ARG320CYS
Weiss等（1993）发现在THRB基因的外显子9的1243C-T过渡的杂合性，导致在两个孤立的家族中对甲状腺激素具有普遍抗性的arg320-cys取代（188570）。这两个家庭都是欧洲血统，居住在美国，但不知道有亲戚关系。

.0022移动到190160.0015

.0023甲状腺激素抵抗，广义的，常染色体显性
甲状腺激素抵抗，选择性垂体，包括
THRB，ARG338TRP
Weiss等（1993）在三个孤立的家族中，THRB基因的第9外显子中发现了1297C-T过渡，这些家族具有广泛的甲状腺激素抵抗性（188570）。突变的分离性由以下事实表明：在一个家族中，它是从头开始的；在其他两个家族中，它与不同的CA重复多态性相关。像其他重复性突变一样，该重复性突变发生在高CG含量的区域。

由Adams等人研究的5个亲戚中有4个arg338-trp（R338W）突变与对甲状腺激素的选择性垂体抗性（145650）相关（1994），以及其他2个已报道的案例（Mixson等，1993；Sasaki等，1993）。由Mixson等人研究的患者（1993）是Gershengorn和Weintraub（1975）报道患有PRTH的原始患者（L-F3 ）。

Mamanasiri等（2006年）研究了一个土耳其家庭，其中2个同胞具有RTH，身材矮小和精神病症状的甲状腺功能测试（TFT）。他们的父亲有类似的TFT，但没有生长或精神障碍，母亲的表型和TFT正常。发现两个同胞对于从父亲遗传的R338W突变是杂合的。父亲是这种突变的镶嵌体，这种突变存在于某些体细胞谱系中，但不存在于皮肤成纤维细胞中。

.0024甲状腺激素抵抗，一般化，占主导地位
THRB，ARG438HIS
Boothroyd等（１９９１）在具有甲状腺功能普遍性的家族中鉴定了ｒａｇ４３４－his（Ｒ４３８）突变的杂合性（１８８５７０）。

Weiss等人发现了相同的突变（1993）在3个孤立的家庭中。这些家族中突变的孤立起源由以下事实表明：一个突变是从头突变，而另外两个突变则与基因其他部位的不同多态性相关。该突变由核苷酸1598处的G到A过渡组成。

在Beck-Peccoz等的术语中（1994），该突变在外显子10中命名为R438H。

从数据库中删除.0025

.0026通用的甲状腺激素抵抗力
THRB，MET310THR
在Beck-Peccoz等的术语中（1994），在第7外显子中将该突变命名为M310T。

.0027通用的甲状腺激素抵抗力
THRB，ASP322HIS
Mixson等人将该突变描述为ASP317HIS（1992）。

在Beck-Peccoz等的术语中（1994），在第9外显子中将该突变命名为D322H。

.0028移动到190160.0004

.0029通用的甲状腺激素抵抗力
THRB，GLY345ASP
Takeda等人将该突变描述为GLY340ASP（1992）。

在Beck-Peccoz等的术语中（1994），在第7外显子中将该突变命名为G345D。

.0030通用的甲状腺激素抵抗力
THRB，LEU450HIS
Mixson等人将该突变描述为LEU445HIS（1992）。

在Beck-Peccoz等的术语中（1994），该突变在外显子10中命名为L450H。

.0031通用的甲状腺激素抵抗力
THRB，1-BP惯性，1644C
Takeda等人描述了这种突变（1992）。

在Beck-Peccoz等的术语中（1994）时，此突变在外显子10中称为（C1644i）fr.sh.454（stop463）。

.0032通用的甲状腺激素抵抗力
THRB，PHE459CYS
Mixson等人将该突变描述为PHE454CYS（1992）。

在Beck-Peccoz等的术语中（1994），该突变在第10外显子上命名为F459C。

.0033选择性抗甲状腺激素
THRB，ARG320LEU
在甲状腺功能显着优势的患者中，与对甲状腺激素有选择性抵抗的证据相关的患者（PRTH；145650），Adams等人（1994）发现在核苷酸1244处的G到T的转化将CGC（arg）转化为CTC（leu）。该变化发生在第9外显子上。在同一研究中，在一个对甲状腺激素具有普遍抵抗力的家庭中也发现了arg320至leu突变，他们得出的结论是根本上是同一疾病。在先证者患有PRTH的家庭中，尽管甲状腺激素水平相对升高，但携带相同受体缺陷的其他亲属仍无症状且临床正常。亚当斯等人研究的9例PRTH（1994），其中6个与外显子9突变相关，而3个与外显子10突变相关。

.0034甲状腺激素抵抗，一般化，占主导地位
THRB，CYS446ARG
Weiss等（1994）研究了一个家庭的21个成员，其中12个对甲状腺激素表型具有抗性（188570）。他们证明了THRB基因T到C过渡的杂合性，导致精氨酸替换了半胱氨酸446。该突变存在于T3结合域中，并废除了T3结合和激素介导的反式激活。该家族的临床特征包括甲状腺肿，心动过速和学习障碍。

.0035甲状腺激素抵抗，一般性，常染色体
THRB，VAL458ALA
Weiss等人在对甲状腺激素具有普遍抵抗性的患者中（274300）（1996年）确定TRHB基因中1658T-C过渡的纯合性，导致在458位密码子上用ala（GCG）替换了正常val（GTG）。当她就医时，她的年龄为52，因为心房颤动。尽管血清T4和游离T4水平升高，但没有甲状腺毒症或甲状腺肿的其他柱头。女儿在8岁时接受了甲状腺次全切除术，并在16岁和19岁时接受了放射性碘治疗。他们是爱尔兰和苏格兰血统。该突变在母亲和父亲中均处于杂合状态。

.0036甲状腺激素抵抗，广义，常染色体显性
THRB，CYS434TER
Behr等（１９９７）描述了对甲状腺激素抵抗患者ＴＨＲＢ基因的分析（１８８５７０）。该患者既有甲状腺功能减退（严重智力低下，活动不足，肥胖）和甲状腺功能亢进（心动过速，血清胆固醇低）症状，也有相对较早的青春期，骨龄增加和身材矮小。该患者为杂合子，点突变在外显子10中产生过早的终止密码子，导致THRB蛋白的28个氨基酸的羧基末端缺失。

.0037甲状腺激素抵抗，广义，常染色体显性
THRB，ARG243GLN
Onigata等人在一个对甲状腺激素有抵抗力的日本母亲和儿子中（188570）（1995年）确定了THRB基因第7外显子第243位密码子由G到A过渡的杂合性。八木等（1997）研究了位于THRB铰链结构域中的arg243-to-gln和arg243-to-trp（190160.0038）突变，发现在体外测得它们不会显着改变对T3的结合亲和力。这些结果提示Yagi等（1997） arg243的替代在甲状腺激素抵抗中通过增加形成紧密结合的同二聚体的倾向或通过降低T3与DNA结合后对T3的受体亲和力来起作用。

.0038甲状腺激素抵抗，广义，常染色体显性
THRB，ARG243TRP
Pohlenz等人在6岁的具有普遍甲状腺激素抵抗性的女性双胞胎中（188570）（1996年）确定了THRB基因第7外显子中1012C-T过渡的杂合性，导致arg243到trp（R243W）取代。受影响的母亲和外祖父也是该突变的杂合子。另请参阅190160.0037。

.0039甲状腺激素抵抗，广义，常染色体显性
THRB，ARG383HIS
Clifton-Bligh等（1998年）报道了一名11岁女性，甲状腺激素抵抗力全面升高（188570），其甲状腺肿大且血清游离甲状腺素（T4）和总三碘甲状腺素（T3）升高，且可检测到促甲状腺激素（TSH；参见188540）。）对促甲状腺激素释放激素（TRH）的正常反应。她的父亲和祖父也注意到甲状腺功能异常。PCR和THRB基因第10外显子的直接测序表明，所有3个个体在核苷酸1433处从G到A过渡（CGC到CAC）都是杂合的，导致arg383到his（R383H）取代。尽管此突变位于未知区域，该区域不具有自然发生的突变，但应注意，它发生在CpG二核苷酸处。尽管R383H突变受体激活的正调控基因的程度与野生型相当，但在THRB1或THRB2情况下，人TSH和TRH启动子的负转录调控受到损害，并且野生型受体的功能受到显着抑制。

更安全的等（1999年）报道了一个个体对分级T3给药具有惊人的外周敏感性。该受试者参加了一项方案，其中她在13天内接受了3剂递增的T3剂量。在基线和每个T3剂量下测量中枢和外周甲状腺激素作用的指数。尽管患者的静息脉搏响应T3仅上升了11％，但其血清铁蛋白，丙氨酸转氨酶，天冬氨酸转氨酶和乳酸脱氢酶分别上升了320％，117％，121％和30％。此外，她的血清胆固醇，肌酐磷酸激酶和深层肌腱反射放松时间分别降低了25％，36％和36％。中央而言，患者对T3有足够的抵抗力，以至于每天口服200微克T3不会抑制其血清TSH，持续4天。对该患者的C端THR外显子进行了测序，在一个未知的区域中发现了R383H突变，而该区域没有THRB突变。作者指出，他们的临床评估代表了已确定THRB突变个体中中央甲状腺激素抵抗性表型的最详尽文献。

.0040选择性抗甲状腺激素
THRB，THR337ALA
Asteria 等在一名29岁的垂体甲状腺激素抵抗患者中（145650）（1999）确定了THRB基因的外显子9的1296G-A过渡导致thr337到ala替换。通过绒毛膜绒毛取样发现她的女儿对于同一突变是杂合的。

.0041甲状腺激素抵抗，广义，常染色体显性
THRB，1-BP DEL，密码子438，C
Phillips等（2001年）报道了一名儿童对甲状腺激素的极端耐药性（188570）和严重的表型。这位22个月大的女性表现为甲状腺肿，发育迟缓，身材矮小和耳聋。此外，该患者有肌张力低下，智力低下，视力障碍和癫痫病史。脑MRI显示脱髓鞘和双侧心室扩大的证据。患者的游离T3和游离T4水平显着升高，分别超过2000 pg / dl（正常，230-420 pg / dl）和超过64 pmol /升（正常，10.3-20.6 pmol /升），以及TSH为6.88 mU /升（正常情况下为0.6-6.3 mU /升）。对该患者的DNA进行分子分析，发现其TR-β基因的第一个外显子10中第438位密码子中有一个C碱基缺失，导致移码和442位密码子过早终止。因此，截短的受体缺少最后20个氨基酸酸，包括部分激素结合结构域。

.0042选择性抗甲状腺激素
THRB，1-BP惯性，1590T
Wu等（2006）报道了一名土耳其新生儿，男性是非近亲父母的孩子，患有严重但主要是垂体的甲状腺激素抵抗（145650），在6天大时出现呼吸窘迫，心动过速，发汗和甲状腺为正常大小的4倍。作者假设RTH是由于配体结合减少和/或与核辅因子的异常相互作用所致。THRB基因的测序表明从头发生了杂合突变，即1590_1591insT，导致移码产生了具有28个氨基酸无义序列和2个氨基酸羧基末端延伸的突变型THR-β。突变体TR-β的募集核受体心脏加压素的能力受损（NCOR1; 600849），但与类维生素A和甲状腺受体的沉默介体（SMRT；600848）完整相关。Wu等（2006年）得出的结论是，THR-β螺旋11中第436-453位密码子的改变导致与NCOR的关联大大减少，但与SMRT的关联却大大减少。