脊髓小脑共济失调 2

共济失调蛋白-2 是由 ATXN2 基因编码的蛋白质，含有一个聚谷氨酰胺束，其长扩增（大于 33 个重复）导致脊髓小脑 ataxia-2（SCA2; 183090 ），一种橄榄脑桥小脑萎缩的常染色体显性遗传形式。中等长度的扩增（27-33 个谷氨酰胺）导致易患肌萎缩侧索硬化症（ALS13；参见183090）。

▼ 克隆与表达

Trottier 等人使用单克隆抗体识别 TATA 框结合蛋白（ 600075 ）、突变体亨廷顿蛋白（ 613004 ）、突变体共济失调蛋白-1（ 164400 ） 和谷氨酰胺扩增蛋白中的 SCA3（ 109150 ）扩展蛋白（1995）使用蛋白质印迹法检测了一名 SCA2 患者的 150-kD 蛋白，但未检测到他的正常亲属。通过类比与扩展三重重复序列中的预期相关的其他疾病，他们认为这可能是由导致这种疾病的突变基因编码的蛋白质。

普尔斯特等人（1996）通过定位克隆方法分离了 ATXN2 基因。他们在疾病 SCA2 被定位的 12q24.1 区域组装了一个 1.1-Mb 重叠群，然后鉴定了一个包含 CAG 重复序列的基因组克隆。通过筛选人类成人和人类胎儿大脑库，Pulst 等人（1996）鉴定了一个 3,936-kb 开放解读码组（ORF） 的 cDNA 克隆，该克隆编码分子量为 140 kD 的 1,312 个氨基酸的多肽（CAG）n 重复序列（ 601517.0001 ） 位于 ATXN2 基因编码区的 5 素末端，他们也将其称为 共济失调蛋白-2 基因。共济失调蛋白-2 基因与已知功能的基因没有同源性。然而，ATXN2 确实显示出与 EST 数据库中的 cDNA 同源性，Pulst等人（1996）克隆了他们称为共济失调蛋白-2相关蛋白（A2RP；GenBank U70671）的相关人类cDNA和与ATXN2同源的小鼠基因的cDNA。然而，这两个基因缺乏多聚谷氨酰胺重复区。

三平等人（1996）设计了一种新的策略来鉴定三重重复扩增基因，他们称之为 DIRECT（直接鉴定重复扩增和克隆技术）。该技术包括通过 PCR 内部标记制备具有高特异性放射性的探针，制备单链探针，在严格条件下通过 Southern 印迹杂交检测疾病特异性扩增重复序列，然后克隆包含病理扩增的基因组片段重复。三平等人（1996）将该技术应用于鉴定 SCA2 患者的扩展重复序列。用 TspEI 消化的基因组 DNA 的 Southern 印迹揭示了正常个体中不存在的 2.5-kb 片段。分离并测序了一个包含扩展的（CAG）n 重复序列的基因组克隆，预测其编码分子量为 140 kD 的 1,313 个氨基酸的多肽，称为 共济失调蛋白-2。用共济失调蛋白-2 基因序列进行的Northern 印迹分析揭示了一个4.7-kb 的转录本，该转录本在大脑、心脏、肝脏、肌肉、胰腺和胎盘中表达。三平等人（1996）注意到在第一个 ATG 密码子下游有另一个 ATG 密码子 120 密码子，如果这是一个功能性起始位点，则较小的转录物将产生预测的 124-kD 多肽。

Imbert 等人也克隆了编码 SCA2 中突变蛋白质的基因（1996），他筛选了具有多谷氨酰胺重复特异性抗体的 cDNA 表达文库。他们鉴定了 6 个未报告的（CAG）n 重复扩增基因，并设计了来自与 SCA2 患者相关基因侧翼的 DNA 区域的引物。他们分离的一个基因组克隆（DAN1），对应于 ATXN2，被完全测序，发现包含一个 2,745-bp 的 ORF、一个 243-bp 的非翻译区和一个富含 GC 的上游序列。他们发现了一个推定的内部 poly（A） 位点，并从可能与核糖体移码相关的 2,745-bp ORF 的 2 个阅读框中呈现了氨基酸序列。DAN1 克隆的 2.5-kb 片段用于探测 Northern 印迹，他们从中检测到在大脑、心脏、骨骼肌和胎盘中普遍存在的表达。601517.0001）。通过动物园印迹分析，他们发现该基因在 5 种不同的哺乳动物物种和鸡中高度保守。因伯特等人（1996）报道 ATXN2 突变蛋白位于细胞质中，表观分子量为 150 kD。

Nechiporuk 等人（1998）分离并表征了 ATXN2 基因的小鼠同源物。序列和氨基酸分析显示在核苷酸和氨基酸水平上分别有 89% 和 91% 的同一性。然而，在小鼠 Sca2 cDNA 中没有延伸的多聚谷氨酰胺束，这表明 ATXN2 的正常功能不依赖于该结构域。小鼠组织的Northern印迹分析表明，小鼠基因在大多数组织中表达，但水平不同。在人类 ATXN2 中看到的可变剪接在小鼠中是保守的。通过 Northern 印迹分析，发现早在妊娠第 8 天，ATXN2 就在胚胎发生过程中表达。使用亲和纯化抗体的免疫组织化学染色表明，共济失调蛋白-2 在浦肯野细胞的细胞质以及 CNS 的其他神经元中表达。

通过人外周血淋巴细胞总 RNA 的 RT-PCR，Affaitati 等人（2001）克隆了一个缺少外显子 21 的 ATXN21 剪接变体。在这个变体中，作者将其称为 ATXN2 IV 型，外显子 20 与外显子 22 框内剪接，从而推导出 1,294 个氨基酸的蛋白质。RT-PCR 在人脑、脊髓、小脑、心脏和胎盘中检测到全长 ATXN2 和 ATXN2 IV 型。在小鼠大脑、心脏和肝脏中以及在小鼠发育的所有阶段都检测到了这两种变体。

▼ 基因结构

通过基因组序列分析，Sahba 等人（1998）确定 ATXN2 基因包含 25 个外显子，跨度约为 130 kb。外显子大小范围为 37 至 890 bp。CAG 重复在外显子 1 中。Sahba 等人（1998）还鉴定了由外显子 10 中的可变剪接产生的同种型，预测其编码被 70 个氨基酸截短的蛋白质。

▼ 基因功能

三平等人（1996）报道 共济失调蛋白-2在氨基酸残基 397-400 处含有 apopain（600636）的共有切割位点（氨基酸 DXXD） 。他们指出，apopain 是线虫半胱氨酸蛋白酶死亡基因产物 CED3 的人类对应物，并且 apopain 可能与亨廷顿蛋白（ 613004 ） 的加工有关。此外，Goldberg 等人（1996）报道切割速率随着多聚谷氨酰胺重复序列的长度而增加，并表明截短的蛋白质产物可能对神经元细胞有毒。

黄等人（1999）使用抗体来研究 共济失调蛋白-2 在正常个体和 SCA2 患者中的分布。染色是细胞质的。在室管膜和脉络丛中观察到最高水平。高水平存在于小脑浦肯野细胞、黑质的大神经元和滑车核中。在海马和皮质锥体神经元、橄榄核、下丘、苍白球和杏仁核的顶端细胞质中观察到中度染色。大脑皮层表层分子区的胶质细胞、皮层II层的颗粒细胞和壳核中的大神经元被弱标记。正常人浦肯野细胞中共济失调蛋白-2的水平随着年龄的增长而增加。SCA2 个体的染色更强烈。

Shibata 等人使用酵母 2 杂交系统（2000）鉴定了一种新蛋白 A2BP1（共济失调蛋白-2-binding protein-1；605104），它与 共济失调蛋白-2 的 C 端结合。在来自 3 个 SCA2 大脑的切片中，A2BP1 和 共济失调蛋白-2 的神经元标记似乎得到了增强，并且分布更广泛。

Lim 等人使用酵母 2-杂交筛选、转染的 HEK293 细胞的亲和纯化分析和生物信息学分析（2006）开发了一个涉及 23 种遗传性共济失调的 54 种人类蛋白质的相互作用网络。通过数据库分析，他们扩展了核心网络，以包括更远相关的相互作用蛋白质，这些蛋白质可以作为遗传修饰剂。大多数（23 个中的 18 个）引起共济失调的蛋白质直接或间接相互作用。在 ATXN1 和 ATXN2 之间检测到强烈的直接相互作用。

拉塞尔等人（2005）证明 共济失调蛋白-2 与 endophilin-A1（SH3GL2; 604465 ） 和 endophilin-A3（SH3GL3; 603362 ） 相互作用。在酵母模型系统中，共济失调蛋白-2 以及两种内亲蛋白的表达对缺乏 Sac6 的酵母是有毒的，Sac6 编码纤毛蛋白（PLS3; 300131 ），一种参与肌节蛋白丝组织和内吞过程的蛋白质。亨廷顿蛋白（ 613004 ） 是另一种与 endophilin-A3 相互作用的聚谷氨酰胺蛋白，它在 Sac6-null 酵母中的表达也是有毒的。这些影响可以通过同时表达 2 种人类纤毛蛋白直系同源物中的 1 种 L-plastin（LCP1; 153430） 或 T-plastin（PLS3）。共济失调蛋白-2 与 L-和 T-plastin 相关，共济失调蛋白-2 的过表达导致哺乳动物细胞中 T-plastin 的积累。拉塞尔等人（2005）提出了 共济失调蛋白-2、endophilin 蛋白和亨廷顿蛋白在质体相关的细胞通路中的相互作用。

埃尔登等人（2010）表明，聚谷氨酰胺重复蛋白 共济失调蛋白-2 是 TDP43（ 605078 ） 在 ALS（ 105400 ）动物和细胞模型中毒性的有效调节剂。ATXN2 和 TDP43 结合在一个依赖于 RNA 的复合物中。在ALS患者的脊髓神经元中，ATXN2异常定位；同样，TDP43 在脊髓小脑性共济失调 2 中显示错误定位。

Lim 和 Allada（2013）发现 Atx2 是果蝇中限速时钟组件周期（PER; 602260 ） 的翻译激活剂。Atx2 专门与 Per 翻译的激活剂“二十四”（Tyf）进行了交互。RNA 干扰介导的 Atx2 消耗或与多腺苷酸结合蛋白（PABP; 604679 ）不相关的突变 Atx2 蛋白的表达抑制了行为节律并降低了 Per 的丰度。尽管 Atx2 可以抑制翻译，但从果蝇 S2 细胞中去除 Atx2 会抑制 RNA 束缚 Tyf 的翻译激活，并破坏 Tyf 和 Pabp 之间的关联。因此，Lim 和 Allada（2013）得出的结论是，ATX2 协调一个对果蝇的 PER 表达和昼夜节律很重要的活性翻译复合物。

张等人（2013）孤立发现 ATXN2 的果蝇同系物是昼夜运动行为所必需的。Atx2 是昼夜节律起搏器神经元积累所必需的，因此决定了昼夜节律行为的周期长度。Atx2 是 Tyf 的功能所必需的，Tyf 是 Per 翻译的关键激活剂。Atx2 与 Tyf 形成复合物，促进其与 Pabp 的相互作用。张等人（2013）得出结论，他们的工作揭示了 ATX2 在昼夜节律中的作用，并揭示了这种蛋白质在昼夜节律神经元中作为 PER 翻译的激活剂。

Ciura 等人（2016）发现 ATXN2 中中间多聚谷氨酰胺重复序列（30Q） 的共表达与 C9ORF72（ 614260 ） 的消耗相结合，增加了 ATXN2 的聚集和神经元毒性。他们得出结论，C9ORF72 在基因上与 ATXN2 相互作用。

共济失调蛋白-2 的减少可抑制酵母和果蝇中的 TDP43 毒性，而 共济失调蛋白-2 基因中的中等长度多聚谷氨酰胺扩增会增加 ALS 的风险。贝克尔等人（2017）使用 2 种孤立的方法来测试降低 共济失调蛋白-2 水平是否可以减轻 TDP43 蛋白病小鼠模型中的疾病。首先，他们将 共济失调蛋白-2 基因敲除小鼠与 TDP43 转基因小鼠杂交。共济失调蛋白-2 的减少减少了 TDP43 的聚集，显着增加了存活率，并改善了运动功能。其次，Becker 等人采用更适用于治疗的方法（2017）将靶向 共济失调蛋白-2 的反义寡核苷酸施用于 TDP43 转基因小鼠的中枢神经系统。这种单一的治疗显着延长了生存期。贝克尔等人（2017）表明，由于 TDP43 聚集是几乎所有 ALS 病例的组成部分，因此靶向 共济失调蛋白-2 可能代表一种广泛有效的治疗策略。

▼ 分子遗传学

脊髓小脑共济失调 2

在脊髓小脑性共济失调 2（ 183090 ） 患者中，Pulst 等人（1996）鉴定了位于 ATXN2 基因（ 601517.0001 ）编码区的 5 素末端的（CAG）n 重复序列。取消等（1997）筛选了 184 名常染色体显性遗传性小脑共济失调 I 型患者的 共济失调蛋白-2 基因中的 CAG 重复序列。他们在来自不同地理起源的 30 个家庭的 109 名患者（15%） 和 2 个没有已知家族史的孤立病例（2%） 中发现了这种突变。SCA2 染色体包含 34 到 57 个重复，由一段纯 CAG 组成，而所有测试的正常染色体（14 到 31 个重复），除了 1 个有 14 个重复，被 1 到 3 个 CAA 重复打断。与其他由不稳定突变引起的疾病一样，在发病年龄和 CAG 重复序列的大小之间观察到强烈的负相关。随着 CAG 重复次数的增加，肌阵挛、肌张力障碍和肌运动障碍等几种临床症状的频率增加，而其他症状的频率与疾病持续时间有关。CAG重复在遗传过程中高度不稳定，变化范围从-8到+12，平均增加+2.2，但根据父母性别没有显着差异。在 1 名患者的精子 DNA 中观察到的高度性腺嵌合现象证实了这种不稳定性。

乔杜里等人（2001）在 ATXN2 基因的外显子 1 中鉴定了 2 个新的单核苷酸多态性（SNP），并对 215 条正常染色体和 64 条扩增染色体进行了基因分型。2 个双等位基因 SNP 区分了 2 个单倍型 GT 和 CC，每一个都形成与正常和扩展的 ATXN2 等位基因相关的主要单倍型。所有扩展的等位基因都与 CC 单倍型分离，否则仅与 29.3% 的正常染色体相关。CAA 散布分析显示，具有 CC 单倍型的大多数正常等位基因要么是纯的，要么缺乏最近的 5 素 CAA 中断。ATXN2 基因座的重复长度变化也似乎是极性的，变化主要发生在重复的 5 素端。

尽管重复长度和发病年龄呈负相关，但 SCA2 中大约 50% 的发病年龄差异仍然无法解释。其他家族因素已被提出来解释多聚谷氨酰胺疾病中剩余变异的至少一部分。多聚谷氨酰胺束相互作用的能力，以及其他多聚谷氨酰胺疾病中核内包涵体的存在，导致Hayes 等人（2000）假设其他含有 CAG 的蛋白质可能与扩展的 共济失调蛋白-2 相互作用并影响蛋白质积累的速率，从而影响发病年龄。为了检验这一假设，他们使用逐步多元线性回归来检查 10 个含有 CAG 的基因，以了解对 SCA2 发病年龄的可能影响。一个基因座，RAI1（ 607642），在考虑了 ATXN2 扩展重复的影响后，对 SCA2 发病年龄的方差贡献了 4.1%。另一方面， SCA3（ 109150 ） 发病年龄没有显示出 RAI1 基因座的影响。

黄等人（2003）证实共济失调蛋白-2主要位于高尔基体中。共济失调蛋白-2 中内质网（ER） 出口和反式高尔基体信号的缺失导致亚细胞分布发生改变。具有扩展重复的全长共济失调蛋白-2 的表达破坏了高尔基复合体的正常形态，并且与高尔基标记的共定位丢失了。核内包涵体仅在 polyQ 重复扩增至 104 个谷氨酰胺时才可见，即便如此，也仅在少数细胞中观察到。与正常 共济失调蛋白-2 相比，在 PC12 和 COS-1 细胞中表达具有扩展重复序列的 共济失调蛋白-2 增加了细胞死亡，并提高了活化的 半胱天冬酶-3 的水平（ 600636） 和 TdT 介导的 dUTP 缺口末端标记（TUNEL） 阳性细胞。这些结果表明突变共济失调蛋白-2介导的细胞死亡与高尔基复合体的稳定性之间存在联系。黄等人（2003）得出结论，核内聚集体的形成对于由全长突变体 共济失调蛋白-2 的表达引起的体外细胞死亡不是必需的。

对迟发性帕金森病的易感性

格温-哈代等人（2000）描述了来自中国亲属的 4 名患者，其具有帕金森病特征（ 168600 ） 和 SCA2 基因座处的 CAG 扩展。最年轻的患者具有 SCA2 共济失调表型的典型表现，但也具有帕金森病特征。他的 SCA2 CAG 重复长度为 43。三名早期患者的 CAG 重复长度轻度升高，为 33 至 36，具有不同的表型，但所有主要的帕金森特征，包括面罩面容、眨眼频率降低和运动迟缓，以及轻微的小脑发现，例如作为广泛的步态。两人受益于卡比多巴-左旋多巴治疗。所有患者均未出现认知障碍或静息性震颤。作者认为，某些家族性帕金森症病例可能是由于 SCA2 突变所致。

在 23 名中国家族性帕金森病患者中，Shan 等人（2001 年）确定了 2 名 ATXN2 基因三核苷酸重复序列（在 36 和 37 重复时轻度升高）的患者。两名患者均在 50 岁时出现腿部震颤，随后出现步态困难、僵硬和缓慢的低度眼跳。L-DOPA 对两名患者的症状都有显着改善。此外，PET 扫描显示两名患者尾状核和壳核中的多巴胺分布减少。山等人（2001）指出，这 2 名患者约占其家族性帕金森病人口的十分之一。

查尔斯等人（2007）发现 164 个常染色体显性帕金森症（ 168600 ） 的法国家庭中有 3 个（2%） 的 SCA2 扩增范围从 37 到 39 个重复，被 CAA 三联体中断。这些中断的扩展在传输中是稳定的。与其他原因的 PD 患者相比，所有 9 名患者均患有左旋多巴反应性帕金森综合征，但没有小脑体征，并且僵硬程度更低，体征更对称。两个同时具有 SCA2 扩展和 LRRK2 突变 G2019S（ 609007.0006） 发病较早，他们的母亲只有 SCA2 扩增，这表明在姐妹中存在附加的致病作用。作为表型比较，53 名具有相似大小、不间断 SCA2 重复的 SCA2 患者表现出主要的小脑共济失调和罕见的帕金森症状。研究结果表明，SCA2 重复扩增的构型在表型变异性中起重要作用。

罗斯等人（2011）在对 702 名帕金森病患者和 4,877 名对照者的研究中发现中间 ATXN2 CAG 重复扩增（大于 30 个单位；601517.0002 ）与 PD 之间没有关联。在 2 名（0.3%） 患者和 9 名（0.2%） 对照中发现了扩增。

肌萎缩侧索硬化症的易感性 13

TDP43 和 ATXN2 之间的遗传、生化和神经病理学相互作用为Elden 等人提出了可能性（2010） ATXN2 中的突变可能在 ALS 中具有致病作用（参见 ALS13, 183090）。ATXN2 polyQ 束长度虽然可变，但最常见的是 22-23，大于 34 的扩展会导致 SCA2。然而，polyQ 重复序列的可变性表明 ATXN2 中的此类突变可能与 ALS 相关联的机制：Elden 等人（2010）提出大于 23 但低于 SCA2 阈值的中间长度扩展可能与 ALS 相关。他们研究了 ALS 中中等长度 ATXN2 多聚谷氨酰胺重复序列的频率，将 915 名患有 ALS 的受试者与 980 名神经正常的受试者进行了比较。在 ALS 患者中，4.7% 的重复长度为 27 到 33，而只有 1.4% 的神经正常受试者有谷氨酰胺扩张。这种差异的 P 值为 3.6 x 10（-5），优势比为 2.80。

Daoud 等人对 556 名 ALS 患者和 471 名法裔或法裔加拿大血统的对照者进行了病例对照研究（2011）发现 7.2% 的患者和 5.1% 的对照有 1 个中间重复等位基因（24-33 重复），差异无显着性。然而，受试者工作特征曲线分析得出 ALS 与高长度 ATXN2 重复等位基因（超过 29 个 CAG 重复）之间的显着关联。仅 4 名对照（0.8%） 中发现了 29 次或更高的 CAG 重复，而在 25 名患者（4.5%） 中发现了它们（OR, 5.5; p = 2.4 x 10（-4））。当按家族病例与散发病例分层时，家族病例的关联甚​​至更强（家族病例的 OR 为 9.29；p = 5.2 x 10（-5））。重复大小与发病年龄之间没有相关性。此外，2 例家族性 ALS 病例和 9 例散发性 ALS 病例携带 SCA2 大小的致病等位基因（大于 32 个重复），且均无小脑或脑干萎缩等 SCA2 特征。

在来自比利时和荷兰的 1,845 例散发性和 103 例家族性 ALS 病例和 2,002 例对照中，Van Damme 等人（2011）发现 ALS 与 ATXN2 基因中 29 个或更大的扩展 CAG 重复序列之间存在关联（OR，1.92；p = 0.036）。在对照中，重复长度范围从 16 到 31，其中 22 是最丰富的。31 次或更少的重复次数在患者和对照组之间没有显着差异。然而，接受者操作特征分析表明，区分 ALS 与对照组的最大敏感性和特异性是使用 29 次重复的截止值：1.5% 的患者有 29 次或更多重复，而对照组为 0.8%（OR，1.92；p = 0.036） . 重复长度和疾病参数之间没有相关性。当在荟萃分析中与埃尔登等人（2010），该关联非常显着（OR，2.93；p 小于 0.0001）。10 名散发性 ALS 患者（0.05%） 的重复大小为 32 或更多，这些患者均无 SCA2 迹象。91 个 ALS 家族中有 2 个（2.2%）有扩大的重复：1 个有 31 个重复，另一个有 33 个重复。在近亲的 33 重复家族中，2 个受影响的个体在两个等位基因上都有重复扩增，分别为 33:33 和 33:31，尽管表型与经典 ALS 没有显着差异，除了一些感觉异常。来自第三个家族的两个同胞，杂合重复长度分别为 34 和 35，具有经典的 SCA2，没有上运动神经元受累的迹象。研究结果表明 SCA2 和 ALS13 之间存在遗传重叠。

在 3,919 名患有各种神经退行性疾病的患者中，包括 532 名 ALS、641 名额颞叶痴呆（FTD；600274）、1,530 名阿尔茨海默病（AD；104300）、702 名帕金森病（PD；168600）和 514 名进行性核上性麻痹（ PSP；601104）和 4,877 名健康对照，Ross 等人（2011）发现大于 30 个单位的 ATXN2 重复长度与 ALS（优势比为 5.57；p = 0.001）和 PSP（OR 为 5.83；p = 0.004）显着相关。在 FTD、AD 或 PD 患者中未观察到重复次数大于 30 之间的显着关联。重要的是，在 9 名（0.2%）对照个体中也观察到扩大的重复等位基因（31 至 33），这表明在将特定疾病表型归因于这些重复长度时应谨慎。然而，有 6 名具有扩展重复的对照组低于除 PD 之外的所有患者组的平均发病年龄。研究结果证实了 ATXN2 作为 ALS 的重要危险因素的作用，并表明 ATXN2 重复序列的增加可能易患其他神经退行性疾病，包括进行性核上性麻痹。

FUS（ 137070 ） 中的突变导致肌萎缩侧索硬化症 6（ALS6; 608030 ）。法格等人（2013）发现具有中间谷氨酰胺扩增（Q31） 的 共济失调蛋白-2 与野生型 FUS 相互作用，并且更强烈地与含有 arg521-to-cys（R521C; 137070.0004 ） 或 arg521-to-his（R521H; 137070.0005 ） 的 FUS 相互作用） 突变。相互作用与 RNA 无关。共济失调蛋白-2 在散发性和 FUS 相关的家族性 ALS 患者运动神经元中与 FUS 共定位，在 ALS 脊髓裂解物中与 FUS 共沉淀，并在小鼠神经元细胞系的 ER 和高尔基体隔室中与 FUS 共定位。共济失调蛋白-2 Q31 加剧了突变 FUS 的细胞表型，增加了 FUS 从细胞核到细胞质的易位、ER 应激标记和高尔基体断裂。带有 R521H 突变的 FUS 和单独的 共济失调蛋白-2 Q31 都不会在转染的小鼠神经元细胞中诱导细胞凋亡，但两者的共表达都会诱导早期细胞凋亡的标志物。

▼ 动物模型

基尔等人（2006）发现 Atxn2 -/- 小鼠看起来正常且有生育能力，但雌性 Atxn2 +/- 和 Atxn2 -/- 小鼠出生的数量显着减少。中枢神经系统和其他器官的组织病理学检查显示 Atxn2 -/- 小鼠除肝脏外没有形态学异常，肝脏在 1 岁时显示出微泡和大泡性脂肪变性。在这个年龄，Atxn2 -/- 小鼠在接受适度富含脂肪的饮食时也容易患成年期肥胖症，但在接受低脂肪饮食时则不会。与野生型对照相比，Atxn2 -/- 小鼠在旋转棒测试中表现出轻微的运动性能缺陷。

Lastres-Becker 等人（2008）发现 Atxn2 -/- 小鼠在 6 个月大时表现出生育能力下降、运动过度活跃、腹部肥胖和肝脂肪变性。胰腺和血液中的胰岛素水平升高，与胰岛素抵抗一致，并且小鼠表现出血清胆固醇水平升高。这些变化与肝脏和小脑中胰岛素受体（INSR; 147670 ） 表达减少有关，尽管 mRNA 水平增加，这表明对胰岛素受体状态有转录后影响。因此，Atxn2 的缺失可能会影响细胞内吞机制。Atxn2 -/- 小鼠的脑脂质分析显示小脑中神经节苷脂增加和鞘磷脂减少，并且有证据表明胆固醇稳态发生了改变。Lastres-Becker 等人（2008）假设这些脂质变化可能会改变神经元膜信号传导和兴奋性。

使用浦肯野细胞蛋白 2（PCP2） 的启动子区域，Hansen 等人（2013 年）创造了在小脑浦肯野细胞中表达人类 ATXN2 的转基因小鼠，该小鼠具有 127 个残基（ATXN2（Q127））的聚谷氨酰胺束。生化、行为和电生理测量显示 ATXN2（Q127） 动物和野生型对照在 4 周龄前没有差异。然而，在 4 周龄时，转基因小鼠开始表现出某些小脑基因的表达减少，包括 Calb1（ 114050 ） 和 Pcp2。在 8 周龄时，ATXN2（Q127） 动物的浦肯野细胞放电频率降低，随后出现运动行为缺陷。12 周龄后，它们的浦肯野细胞数量减少。

Ciura 等人使用斑马鱼模型（2016）表明，C9orf72 的部分敲除与 Atxn2 的中间重复扩增相结合，导致运动障碍和脊髓运动神经元的异常轴突投射。

治疗

斯科尔斯等人（2017）开发了一种反义寡核苷酸 ASO7，它下调 ATXN2 mRNA 和蛋白质，导致 SCA2 表型的延迟发作。通过脑室内注射 ATXN2-Q127 小鼠后，ASO7 定位于浦肯野细胞，在 10 多周内将小脑 ATXN2 的表达降低到 75% 以下，而没有小胶质细胞激活，并降低了小脑 ATXN2 的水平。与盐水处理的小鼠相比，用 ASO7 处理有症状的小鼠改善了运动功能。ASO7 在 BAC-Q72 SCA2 小鼠模型中具有类似的效果，并且在两种小鼠模型中，它使浦肯野细胞中表达的几种 SCA2 相关蛋白的蛋白水平标准化，包括 Rgs8、Pcp2、Pcp4、Homer3、Cep76 和 Fam107b。尤其，

▼ 等位基因变体（ 2 示例）：

.0001 脊髓小脑共济失调 2
帕金森病，迟发性，易感性，包括
ATXN2，（CAG）n 重复扩展，长
在脊髓小脑性共济失调 2（ 183090 ） 患者中，Pulst 等人（1996）确定了一个（CAG）n 重复序列，位于 ATXN2 基因编码区的 5-prime 末端。他们在受影响的个体中检测到 36 到 52 个重复的扩增，最常见的等位基因包含 37 个重复。他们指出，ATXN2 重复是不寻常的，因为在正常人群中仅显示了 2 个等位基因。在欧洲血统的人中发现了一个具有 22 个重复的常见等位基因。使用 RT-PCR，Pulst 等人（1996）确定 ATXN2（CAG）n 重复在淋巴母细胞系中转录，这些细胞可用于表达 SCA2 患者的扩增重复基因。

三平等人（1996）分析了286条正常染色体，发现（CAG）n重复序列的大小范围为15到24个，其中22个重复单元占等位基因的94%。相比之下，SCA2 患者染色体包含大小范围从 35 到 59 个单位的扩展重复序列。三平等人（1996）报告说，重复的大小与症状的发作之间存在很强的负相关。因伯特等人（1996）报道正常 ATXN2 等位基因包含 17 到 29 个（CAG）n 重复和 1 到 3 个（CAA）n 重复（也是谷氨酰胺编码）。突变的等位基因包含 37 到 50 个重复，并且在母系和父系遗传中似乎特别不稳定。来自 3 个个体的扩展重复序列分析显示纯 CAG 延伸。因伯特等人（1996）报道，发病年龄和（CAG）n 重复次数之间存在陡峭的负相关。

对迟发性帕金森病的易感性

格温-哈代等人（2000）描述了来自中国亲属的 4 名患者，其具有帕金森病特征（ 168600 ） 和 SCA2 基因座处的 CAG 扩展。最年轻的患者具有 SCA2 共济失调表型的典型表现，但也具有帕金森病特征。他的 SCA2 CAG 重复长度为 43。三名早期患者的 CAG 重复长度轻度升高，为 33 至 36，具有不同的表型，但所有主要的帕金森特征，包括面罩面容、眨眼频率降低和运动迟缓，以及轻微的小脑发现，例如作为广泛的步态。两人受益于卡比多巴-左旋多巴治疗。所有患者均未出现认知障碍或静息性震颤。作者认为，某些家族性帕金森症病例可能是由于 SCA2 突变所致。

查尔斯等人（2007）发现 164 个常染色体显性帕金森症（ 168600 ） 的法国家庭中有 3 个（2%） 的 SCA2 扩增范围从 37 到 39 个重复，被 CAA 三联体中断。这些中断的扩展在传输中是稳定的。与其他原因的 PD 患者相比，所有 9 名患者均患有左旋多巴反应性帕金森综合征，但没有小脑体征，并且僵硬程度更低，体征更对称。两个同时具有 SCA2 扩展和 LRRK2 突变 G2019S（ 609007.0006） 发病较早，他们的母亲只有 SCA2 扩增，这表明在姐妹中存在附加的致病作用。作为表型比较，53 名具有相似大小、不间断 SCA2 重复的 SCA2 患者表现出主要的小脑共济失调和罕见的帕金森症状。研究结果表明，SCA2 重复扩增的构型在表型变异性中起重要作用。

.0002 肌萎缩侧索硬化，易感性，13
ATXN2,（CAG）n 重复扩展, 中间
在 915 名肌萎缩侧索硬化症患者中，Elden 等人（2010）确定了 43 个（4.7%） 具有中等长度的 ATXN2 polyQ 重复序列的扩展，27 到 33 个重复序列（ALS13; 183090 ）。在 980 人的神经正常对照队列中，仅在 14 人（1.4%） 中检测到类似的扩张（p = 3.6 x 10（-5），优势比，2.80，95% CI，1.54-5.12）。埃尔登等人（2010）分析了来自具有中等长度 polyQ 扩增的 ALS 病例、具有正常范围重复长度的 ALS 病例和对照的患者衍生的淋巴母细胞中的 ATXN2 蛋白水平。这些研究表明，虽然 ATXN2 的稳态水平相当，但阻断新蛋白质合成的放线菌酮处理显示，在具有中等长度 polyQ 重复序列的细胞中 ATXN2 的稳定性增加（或降解减少）。埃尔登等人（2010）然后发现 ATXN2 中的 polyQ 扩展增强了其与 TDP43 的相互作用（ 605078）。ATXN2 和 TDP43 在热休克和氧化应激等各种应激情况下重新定位到应激颗粒、RNA 加工位点。在正常条件下，在对照细胞和含有 polyQ 重复扩增的细胞中，TDP43 定位于细胞核，ATXN2 定位于细胞质。埃尔登等人（2010）提出，中等长度的 ATXN2 polyQ 重复序列可能通过使 TDP43 在压力情况下更容易从细胞核错误定位到细胞质而赋予 ALS 的遗传风险。

Elden 等人的研究结果。Daoud 等人在 2 项孤立研究中重复了（2010 年）（2011）和范达姆等人（2011 年），他研究了法国人、法裔加拿大人和比利时人。每项研究都使用患者和对照组的接受者操作特征曲线分析，确定了 ALS 的发展与高长度 ATXN2 重复等位基因（29 个或更多重复）之间的关联。两项研究均未发现重复大小与疾病参数之间的相关性。此外，每项研究都发现 ALS 患者的扩张大小在 SCA2 范围内（大于 32 次重复），并且没有人具有 SCA2 的特征，例如小脑或脑干萎缩。研究结果表明 SCA2 和 ALS13 之间存在遗传重叠。

科拉多等人（2011 年）在 232 名意大利 ALS 患者中发现了 7 名（3.0%）的 ATXN2 基因外显子 1 中 CAG 重复序列（大于 30 个重复序列）的中间扩增。395 个对照中没有一个具有大于 30 个重复的等位基因。7 名患者中有 4 名具有中等完全病理范围的等位基因：1 名重复 32 次，2 名重复 33 次，1 名重复 37 次，占 ALS 队列的 1.7%。这些完全扩增的等位基因的测序表明它们都被至少一个 CAA 三联体打断。患者的表型是典型的 ALS，没有共济失调或帕金森症的体征或症状。

在 3,919 名患有各种神经退行性疾病的患者中，包括 532 名 ALS、641 名额颞叶痴呆（FTD；600274）、1,530 名阿尔茨海默病（AD；104300）、702 名帕金森病（PD；168600）和 514 名进行性核上性麻痹（ PSP；见601104）和 4,877 名健康对照，Ross 等人（2011）发现大于 30 个单位的 ATXN2 重复长度与 ALS（优势比为 5.57；p = 0.001）和 PSP（OR 为 5.83；p = 0.004）显着相关。在 8 名（1.5%） ALS 患者、4 名（0.8%） PS​​P 患者和 9 名（0.2%） 对照中发现重复扩增。在 FTD、AD 或 PD 患者中未观察到重复次数大于 30 之间的显着关联。在对照个体中扩展的重复等位基因（31 至 33）的发现表明，在将特定疾病表型归因于这些重复长度时应谨慎。然而，有 6 名具有扩展重复的对照组低于除 PD 之外的所有患者组的平均发病年龄。研究结果证实了 ATXN2 作为 ALS 的重要危险因素的作用，并表明 ATXN2 重复序列的扩大可能易患其他神经退行性疾病。