结节性硬化症1

结节性硬化症（TSC）是常染色体显性遗传的多系统疾病，其特征是多个器官系统（包括脑，皮肤，心脏，肾脏和肺）中的错构瘤。中枢神经系统表现包括癫痫，学习困难，行为问题和自闭症。肾脏病变（通常是血管平滑肌脂肪瘤）可引起继发于出血或通过压迫和替换健康的肾脏组织而引起的临床问题，从而可能导致肾衰竭。患者还会出现肾囊肿和肾细胞癌。肺部可发生肺淋巴管平滑肌肌瘤病。皮肤病变包括黑色素斑，面部血管纤维瘤和结缔组织痣。临床范围很广，有些患者的症状可能很少，没有神经系统残疾（Crino等，2006和Curatolo等，2008）。

结节性硬化的遗传异质性

另请参见结节性硬化症2（613254），其是由16p13染色体上的TSC2基因（191092）突变引起的。

大约10％至30％的结节性硬化症病例是由TSC1基因突变引起的：由于TSC2基因突变而引起病例的频率一直较高。TSC2突变与更严重的疾病有关（Crino等，2006）（参见基因型/表型相关部分）。

结节性硬化1（TSC1）是由9q34号染色体上的TSC1基因（605284）中的杂合突变引起的。TSC1基因的产物被称为“哈马汀”。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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皮肤表现

Fitzpatrick等（1968）描述了结节性硬化症患者的形状像山灰的叶子的白色斑点。在大多数情况下，出生时会出现白斑，只有在自然光下才可见，因此可以早期诊断。

Teplick（1969）指出，结节性硬化症患者中约有一半存在“皮脂腺腺瘤”（更好地称为面部血管纤维瘤（Gorlin，1981））。Teplick（1969）描述了一名53岁智力正常的女性，其骨骼和肺部病变被误认为是结节病。Bundey等（1970年）描述了一位父亲和3名儿童，患有结节性硬化症而没有皮脂腺瘤。

Webb等（1996）在131名英国结节性硬化症患者中发现126名皮肤异常。80例患者出现腹膜下黄斑。其中有32个有5个以上的黄斑。大多数黄斑从出生就可见，但有些在成年后退化。Shagreen斑块和面部血管纤维瘤在14岁之前出现，在青春期后的患者中其频率保持恒定（Shagreen斑块为54％至55％，血管纤维瘤为81％至88％）。指甲纤维瘤的频率随着年龄的增长而增加：5岁以下的儿童中未发现指甲纤维瘤，5至14岁的儿童中发现了23％，而30岁以上的患者中有88％的儿童发现了这些疾病。

McGrae和Hashimoto（1996）描述了一个患者，该患者以单侧面部血管纤维瘤的形式呈节段性硬化症的节段性表达，提示这是由合子后突变引起的。

肾脏表现

Anderson和Tannen（1969）指出，结节性硬化症中的肾脏病变是血管平滑肌脂肪瘤，可与多囊性肾脏疾病相混淆（PKD; 173900）。

Norio（1981）在患有结节性硬化症的婴儿中观察到巨大的囊性肾脏。一些人存在严重的高血压。大囊肿的外科有袋化似乎是有益的。囊肿内衬的上皮以体液或分泌方式“看起来活跃”。

Grether等（1987）描述了一个20个月大的结节性硬化症儿童的Wilms肿瘤（194070）。然而，这种疾病中的威尔姆斯肿瘤似乎很少见，而血管平滑肌脂肪瘤和肾囊肿则很常见。

Van Baal等（1989年）发现38例结节性硬化症患者中有23例患有肾血管平滑肌脂肪瘤。结节性硬化症病例与孤立的，通常为孤立的血管肌脂瘤之间的多样性和双边定位是重要区别。结节性硬化症患者的一位父母患有小的肾血管平滑肌脂肪瘤，没有结节性硬化的迹象，这表明肾血管平滑肌脂肪瘤可能是结节性硬化症的“原样”。

Sampson等（1995年）描述了多结节性硬化症的两个姐妹中的多灶性肾细胞癌（RCC）以及血管平滑肌脂肪瘤和肾囊肿。一个姐姐是一个35岁的3岁母亲，他的结节性硬化症在27岁时被诊断出。当时，该家族的一名表亲患有癫痫病，因此对其进行了TSC诊断的调查。连锁研究为与9号染色体（TSC1）连锁提供了证据。作者指出，在动物模型Eker大鼠中，影响16号染色体TSC2基因的种系突变（191092）与多焦点RCC作为常染色体显性性状的遗传有关。但是，该家庭由Sampson等报道（1995）似乎是TSC1基因相似角色的第一个实例。

Cook等（1996）回顾了139例TSC患者，他们没有出现肾脏症状，但是已经通过肾脏超声检查了。85名患者（61％）发现肾脏病变。四十例患者只有血管平滑肌脂肪瘤，十七例只有囊肿。28例同时患有血管平滑肌脂肪瘤和囊肿。血管肌脂瘤在91％的患者中是多发的，在84％的患者中是双侧的。血管平滑肌脂肪瘤的发生率随年龄增长而增加，但肾囊肿的发生率似乎与年龄无关。在5岁以下的儿童中，囊肿是较常见的病变。肾癌3例。

中枢神经系统表现

马歇尔等（1959）描述了在两个受影响的结节性硬化家族中的脑瘤。在一个家庭中，发现了第三脑室的室管膜瘤，在第二个家庭中，一位母亲和她的16岁儿子患有第三脑室的星形细胞瘤。哈维·库欣（Harvey Cushing）在1932年切除了母亲的脑瘤。1959年，该患者还活着，没有复发的迹象。

De Leon等（1988年）描述了3例结节性硬化症婴儿的嗅觉错构瘤，其中2例是新生儿。他们认为，心脏和嗅觉错构瘤可能是婴儿结节性硬化症的特征。嗅觉受累不足为奇，因为错构瘤似乎是由室管膜下生发层引起的。

在结节性硬化症患者中，儿童期脑肿瘤的发生率在5％至14％之间变化（Pascual-Castroviejo等，1995）。这些肿瘤中超过90％是室管膜下巨细胞星形细胞瘤。巨细胞星形细胞瘤最常见的位置是视网膜和侧脑室的边界，尤其是门罗孔的区域。Pascual-Castroviejo等（1995年）报道了一名23岁的患者，其视网膜和门罗孔的区域均患有巨细胞星形细胞瘤。

罗特等（2002年）描述了3例TS型儿童，年龄在16个月至6，其中MRI显示了2 cm大的囊样脑损伤。van Tassel等人在TS患者的白质中发现了较小的囊肿样病变（1997年）和格里菲斯等人（1998）。

希尔兹等（2005年）报道了4例结节性硬化症患者的临床病程和组织病理学发现，每个患者发展为近乳头状星形细胞性错构瘤的进行性生长，引起继发性视网膜脱离和新生血管性青光眼，需要摘除患眼。

心脏表现

Freycon等（1971年）报道了一个3岁男孩因主动脉瘤破裂而死亡，Larbre等人（1971年）描述了一个2.5岁男孩的升主动脉破裂。

Harding和Pagon（1990）得出结论，51％至86％的心脏横纹肌瘤与结节性硬化症有关。心脏横纹肌瘤的脑部和可能的肾栓塞是由Kandt等报道的（1985）。杉田等（1985年）表明，颅内钙化可能在出生后1周内通过计算机辅助的颅骨断层扫描得以证实。

Journel等（1986）记录了通过常规超声检查发现心脏肿瘤（横纹肌瘤）来诊断家族性结节性硬化症的好奇经历。父母，早产姐姐或外祖母中都没有TS的迹象，但母阿姨精神上缺乏癫痫发作，有许多色素沉着斑和背部有青绿色斑块。母亲的祖母在去除星形细胞瘤型脑瘤后去世，享年67岁。胎儿没有肾脏肿瘤的迹象。通常的经验是，横纹肌瘤是先天性的，而肾脏肿瘤仅在生命的晚期发展，在产前或新生儿的超声检查中从未发现过。

史密斯等（1989）从超声心动图研究得出结论，结节性硬化症中的心脏横纹肌瘤在婴儿早期趋于消退，直到儿童时期仍保持相同的大小，然后在青春期再次消退。他们指出，“结节性硬化婴儿的肿瘤患病率很可能超过50％”。由于在这个年龄通常不存在其他结节性硬化症的迹象，因此超声心动图可能在婴儿早期提供最有用的单一诊断测试。

Bosi等（1996年）报道了从3个儿科心脏病学中心收集的33例儿童心脏横纹肌瘤的回顾性研究结果。33例患者中有30例伴有结节性硬化症。23例中的21例在1岁之前被发现，而33例中的11例在1个月之前被诊断出。19例患者出现心脏表现。在13个患者中发现了心律紊乱。Wolff -Parkinson-White综合征（WPW; 194200）记录在6例中，其中4例发生阵发性心律失常。5例出现阻塞或反流现象，2例患者被证明需要手术切除。除右心房有1个肿块外，所有77个肿瘤均位于心室某处，包括房室瓣水平。由于大多数肿瘤块的自然消退，应首先对症治疗，而在危及生命的情况下需要手术切除，这在33例患者中有2例证明。

Ruggieri等（1997年）描绘了心脏横纹肌瘤，他们认为这是3个同胞严重结节性硬化的早期死亡的原因。他们指出，作为TSC一部分的心脏横纹肌瘤患者的死亡率与没有TSC的心脏肿块的死亡率不同。超过80％的TSC患儿在出生时表现出心脏横纹肌瘤，在婴儿期没有症状且肿瘤消退，而在没有其他TSC征象的情况下，横纹肌瘤通常表现为大腔内肿瘤，预后较差。在尸检病例中证明了肝和脾受累，并且与横纹肌瘤一样，一些肝细胞看起来像“蜘蛛细胞”。奇异的肝细胞让人联想到大脑，心脏和脾脏的病变（Grasso等，1982）。

O'Callaghan等（1998年）确定了10例同时诊断为WPW综合征和结节性硬化症的患者。WPW出现于生命的早期，第一年诊断出9例。10例中有8例是男性。在8例中，该综合征与室上性心动过速有关，在9例中与心脏横纹肌瘤相关。一名儿童因横纹肌瘤阻塞左心室流出道而死于心力衰竭。9名幸存者中有5名在随访中显示WPW消退。根据表面心电图，该辅助途径位于9例患者中：6名儿童为左侧途径，3名儿童为右侧途径。

牙科表现

Lygidakis和Lindenbaum（1987）在71％的典型TS患者和10例“非典型”病例中观察到多个牙釉质坑（点状釉质发育不全）。发现患有典型TS的人的一位父母和一半同胞有多个釉质凹坑，但没有其他TS征兆。

Sampson等（1992年）报道了23颗恒牙患者中，有11例（48％）显示出多个牙釉质凹坑（平均4.6凹坑，范围3-9），但在6颗乳牙患者中没有看到。在563个对照组中有5个发现了类似的凹坑釉质发育不全（0.88％）。Webb等（1994年）建议，由于结节性硬化以外的原因导致的精神障碍儿童的牙坑发生率要比Sampson等报道的正常对照高（1992）。

Flanagan等（1997年）研究了10个结节性硬化症先证者，20个一级亲属和25个对照，以观察到釉质发育不全的证据。他们发现，有100％的TS患者，65％的亲属和72％的对照者有小窝。尽管70％的TS患者每人有超过14个凹坑，但只有5％的亲戚和4％的对照组的凹坑数量相似。85％的亲戚和84％的对照组的人均坑数少于6个。Flanagan等（1997年）得出结论，检查牙釉质凹坑的存在与否对于一级亲属来说不是检测有用的结节性硬化症的有用筛查方法。

脊索瘤

在回顾性回顾中，McMaster等人（2011年）尽管只有3例患者记录了突变：TSC1基因2例和TSC2基因1例，但确诊了10例与结节性硬化症相关的脊索瘤病例。与TSC相关的脊索瘤发病的中位年龄为6.2个月（0至16岁），只有1名患者在5岁以后被诊断为脊索瘤。脊索瘤以颅骨为基础的占50％，以ral骨为基础的占40％。16岁的孩子患有脊柱肿瘤。5年生存率为83％。对分别在TSC1和TSC2基因中鉴定出突变的2例脊索瘤的分子和免疫组化研究表明，1个肿瘤的野生型TSC1等位基因失去了杂合性（LOH），而另一肿瘤的野生型TSC2等位基因失去了LOH。 ，提示这些脊索瘤中TSC1 / TSC2基因的致病作用。215400）表现出重要的临床差异。后者的发病年龄为0至18岁（诊断中位年龄为12岁）。大部分（64.1％）为颅内，26.6％为脊柱，9.4％为骨。脊索瘤仅在年龄最小的三分位数中以头骨为基础，而s骨脊索瘤则局限于年龄最大的三分位数中的患者。存活率较差，在5年时为68.2％，在20年时为53.1％。研究结果表明，与TSC相关的脊索瘤具有异常的早期发作和/或快速生长，脊索瘤可能是TSC的一种罕见的儿科表现。

认知和精神病表现

O'Callaghan等（2000年）在22例结节性硬化症患者的研究中，报告了肾血管肌脂瘤和学习困难之间的统计学显着关联。在9名学习困难的人中，所有人都有肾血管平滑肌脂肪瘤。在智力正常的13个患者中，有5个患有血管平滑肌脂肪瘤（p = 0.006）。O'Callaghan等（2000年）表明，这种观察到的相关性可能是由于某些个体普遍形成错构瘤的倾向增加，导致肾脏病变和脑块茎均引起学习困难。

汉弗莱（Humphrey）等人（2004年）报道了结节性硬化症的单卵双生男性双胞胎，显示出发育差异。具体来说，双胞胎A有轻度至中度的智力障碍，并符合自闭症的标准，而双胞胎B的平均智力水平低至临界界限，并且不符合自闭症的标准，尽管他有一些社交和沟通困难。尽管两个双胞胎都有癫痫发作，但双胞胎A的发病早于3个月，比双胞胎B的发病早了7个月。脑部成像显示，双胞胎A的双胞胎块茎比双胞胎B的块茎更大，脑部受累范围更大（2004）提出，块茎的数量，位置和癫痫病史在结节性硬化症的发育缺陷中起作用。他们指出，戈麦斯等（1982）据报道有两对双胞胎因结节性硬化症而表现不和谐。每组中的一对双胞胎智力正常，而另一对在智力上处于“亚正常状态”。每组中有一个双胞胎没有癫痫发作或短暂性癫痫发作，而另一对双胞胎则从早年起就频繁发作全身性癫痫发作。Gomez等（1982）认为，严重发作的早期发作可能是结节性硬化症中某些痴呆过程的基础。

De Vries等（2009年）对来自23个家庭的20例TSC和17例没有TSC的同胞进行了详细的神经心理学测试。平均年龄为11岁。在20例TSC儿童中，有17例患有癫痫病史，其中13例使用抗癫痫药。在20例TSC儿童中，有5例患有轻度智力障碍（IQ，50-70），4例具有边缘性智商（IQ，70-80），11例具有正常的智商（IQ大于80）。总体而言，在年龄，性别，智商和癫痫发作等一系列神经心理学注意任务上，TSC患者的得分明显低于未受影响的同胞。20名患者中有18名（90％）的注意力任务不足，多数为双重任务执行困难（85％）。患者未按基因型分类。总体，

▼ 其他功能
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Bender和Yunis（1981）报告了3例新生儿。每个都在脾脏中有局灶性的，经常是血管周围的大细胞集合。这些细胞类似于在TS脑损伤中发现的细胞，但没有染色酸性蛋白。

Scappaticci等（1988）描述了在培养的成纤维细胞中早熟着丝粒分离（PCD）的频率增加。染色体3似乎优先参与PCD和双着丝粒形成。

▼ 诊断
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Fryer等（1990）得出结论，在结节性硬化症患者的可能受影响的父母和同胞的调查中，并未指出颅脑CT扫描，肾超声和骨骼检查的常规使用。他们指出，结节性硬化症的诊断仅在成人的基础上进行了CT扫描，但他们认为经过正常临床检查的父母并未显示出肾脏超声或骨骼X线检查。

Webb等（1992年）使用超声心动图在60名患有结节性硬化症（被认为代表新的突变）的父母以及60名年龄和性别匹配的对照中寻找横纹肌瘤的体征。在2名父母和3名对照中观察到被认为可能是横纹肌瘤的明亮回声区。该技术似乎对于检测结节性硬化症的基因几乎没有用。

结节性硬化症复杂共识会议（Roach等，1998）提出了主要和次要诊断标准。由于没有单一特征可以诊断，因此需要进行包括所有临床特征在内的评估才能做出正确的诊断。TSC的临床表现出现在不同的发育点，这可能会使临床诊断进一步复杂化。主要标准包括视网膜错构瘤，肾血管平滑肌脂肪瘤，面部血管纤维瘤和皮质块茎等。次要标准包括牙坑，骨囊肿和脑白质放射状迁移线等。

▼ 发病机理
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梁等（2014年）生成了镶嵌Tsc1基因敲除小鼠模型，其中突变小鼠发生了肾间质损伤，重现了TSC患者体内的血管周围上皮样细胞瘤（PEComas）。作者发现，YAP（YAP1 ; 606608）在小鼠和人类PEComas中被MTOR（601231）上调。Yap的遗传或药理抑制作用抑制了培养物中和镶嵌Tsc1基因敲除小鼠中小鼠Tsc1 / Tsc2缺陷细胞的异常增殖并诱导了其凋亡。Yap积累在缺少Tsc1 / Tsc2的细胞中，这是由于Yap的自噬以Mtor依赖性方式降解而受损所致。梁等（2014年）提出，YAP是TSC和其他MTOR活性异常的疾病的潜在治疗靶标。

▼ 遗传
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许多家系支持结节性硬化症的常染色体显性遗传（桑普森等人（1988，1989））。但是，高达86％的结节性硬化症病例可能是由新生杂合突变引起的（Bundey和Evans，1969）。与其他显性疾病（如软骨发育不全（ACH；100800），Apert综合征（101200）和骨化性纤维增生（FOP；135100））的发现相反，在散发性（可能是新突变）结节病例中未发现父母年龄增加硬化症（Gunther和Penrose，1935；Borberg，1951；Nevin和Pearce，1968；Bundey和Evans，1969））。

Rushton and Shaywitz（1979）报道了一个家庭，其中有3名男性，包括先证者，ma，cle和great，均患有结节性硬化症，但其母亲未受影响。他们提出了一个孤立的显性基因，该基因修饰了结节性硬化症的基因表达。但是，Sybert和Hall（1979）指出，表达程度变化很大，轻度感染者可能会错过参与。卡西迪等（1983）研究了13名TS患者的26名可能未受影响的父母。实际上，发现三位父亲和一位母亲有受影响的迹象。3例出现皮肤改变，3例通过计算机断层扫描显示颅内钙化，1例出现肾囊肿。

Baraitser和Patton（1985）描述了2个堂兄的结节性硬化症。兄弟姐妹是堂兄弟的“中间人”父母，没有任何紊乱的迹象，大概祖父母没有受到影响。作者推测外pen减少。

Sampson等（1988，1989）试图在苏格兰西部结节性硬化症的完整求取。对确定的84例病例的父母双方进行了结节性硬化迹象的评估；在51对父母中，没有发现这种情况的证据，表明多达60％的病例是新突变。突变率计算为每100,000配子2.5个突变。在这项研究中没有观察到明显的父母年龄效应。在13个家庭中，有35名患者处于常染色体显性谱系模式。在1个同胞中，不渗透或性腺镶嵌症导致正常父母的同胞受累。

韦伯和奥斯本（1991）报告了一个连续两代明显不渗透的例子：在曾祖父和他的曾孙之间。曾祖父在1个小脚趾上发展出单一的肉质舌骨纤维瘤，这是唯一的临床体征。在超声心动图上，他在右心室壁和右心室流出道显示2个可能的横纹肌瘤。颅磁共振成像正常。他的女儿没有这种疾病的明显特征。

体细胞或性腺马赛克

威尔逊和卡特（Wilson and Carter，1978）描述了一个家庭，其中一个儿子和女儿患有成熟的结节性硬化症。但是，非血缘父母没有受到影响，并且通过临床检查和计算机断层扫描正常。1位父母的性腺镶嵌可能可以解释这些发现。

Hall and Byers（1987）认为，性腺镶嵌症可能以与先天性成骨不全症，假性软骨发育不良，软骨发育不良和Apert综合征相同的方式导致同胞结节性硬化症的复发。

Rott and Fahsold（1991）通过广泛的检查，包括大脑，肝脏和肾脏的X射线计算机断层扫描，超声心动图和大脑的MR成像，描述了受影响的兄弟姐妹的父母是否正常。一位父母的生殖器镶嵌症被认为是可能的。

Ruggieri等（1997）描述了一个家庭，其中所有四个出生于近亲，健康，无症状父母的同胞均患有严重的结节性硬化症。其中三个婴儿的病程在新生儿期迅速致命。死亡归因于充血性心力衰竭，所有患者的影像学证据均显示心脏肥大。尸检仅在其中1例中进行，显示出在中枢神经系统，肾脏，心脏和肝脏中典型的结节性硬化症。报告时，两岁的最后同胞也有TSC的典型体征，即黑色素变性皮肤黄斑和钙化的表皮下结节。父母和在世的祖母在经过适当检查后均未显示出患病迹象，也没有暗示TSC的家族史。Ruggieri等（1997年）没有发现TSC家族有1个以上受影响的同胞，该病异常严重的表现以及完全正常的近亲父母的报道。在TSC1位点，可利用DNA的2个同胞共享一个单倍型，继承自父亲。在TSC2位点，两个同胞也共享一个单倍型，继承自母亲。Ruggieri等（1997）也没有发现这种疾病中没有任何性腺镶嵌症的病例，但是认为这是最可能的解释。

Verhoef等（1999年）在TSC1或TSC2基因突变的62个无关家族中鉴定出6个具有镶嵌性的家族。在5个家庭中，轻度感染的父母中有体细胞镶嵌症。在1个临床上未受影响父母的家庭中，在3名儿童中发现结节性硬化后，发现了性腺镶嵌症。镶嵌症的发现对于遗传咨询具有明显的后果。对看似零星突变患者的父母进行临床调查，对于确定他们残留的性腺和/或体细胞镶嵌病的机会至关重要，除非在索引患者中检测到马赛克图案，证明发生了新的事件。在Verhoef等人的数据集中（1999年），排除结节性硬化症患者父母的结节性硬化症迹象，将其中一位父母成为镶嵌突变载体的机会从10％降至2％。在5个具有体细胞镶嵌症的家庭中，在对孩子做出诊断后，父母对其进行了诊断。

▼ 测绘
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在对5个结节性硬化症家庭的研究中，Connor等人（1987）发现与染色体9q34上的ABO血型（616093）零重组时最大lod得分为1.46 。Connor等（1987年）在6个结节性硬化症家族中发现了与9q34连锁的进一步证据：在13个信息丰富的模板（已知4个阶段）中，ABL1（189980）的最高lod得分为3.18 。

Fryer等（1987）发现零重组时ABO和TSC连锁的最高lod得分为3.85。

Renwick（1987）提出了TSC / ABO 关联性的数据，该数据来自哥本哈根发表的关于Borberg（1951）的血统书。组合数据在theta = 0.16时的最大lod得分为1.94。Renwick（1987）指出弗莱尔等人（1987）发现TSC / AK1（103000）链接的四个机会中没有重组。

在3个信息丰富的家庭中，Northrup等人（1987）发现ABO的lod得分为负。他们指出，在这些家族的研究中，ASS1基因座处的多个RFLP（603470）有用，该位点对应于9q34。

Povey等（1988）报道了在TSC和ABL之间的3个家族中有2个的重组提供了联系。这些都不对ABO或AK1有用。所有受影响的个体均符合其标准，所有处于危险状态的未受影响个体均经过严格调查。结合Connor等人的数据（1987），新的数据使最大lod得分为2.36，theta = 0.1。Povey等（1988年）提出不可能区分两种可能性：TSC在所有家族中都与ABL松散连接，或者在某些家族中，TSC突变根本不在9q连锁组中。他们敦促由于这些不确定因素，不能将ABL用作TSC产前诊断的标志。

通过对8个家庭的研究，Kandt等人（1988年）得出的结论是，对于着丝粒侧14 cM和ABO位点18 cM端粒，它们可以排除TS与ABO的连锁（lod等于或小于-2.00）。根据8个家庭的多点分析，Sampson等人（1989年）发现在6 cM下TS靠近ABL基因座的位置的lod得分为3.77。

Sampson等（1992年）整理了128个TS家族1,622个成员的数据。他们估计9q34的位置约占家庭的50％。

Janssen等（1992）指出，平均而言，TSC家庭很小。在大多数情况下，链接信息不足2个。染色体9连锁家族的大小分布与非连锁家族相似。

Au等（1996）研究了一个大的结节性硬化家族，其中与TSC2基因的联系被排除在外。作者分析了来自9q34区域的几种基因和多态性标记的单倍型，包括高度多态性标记A6。A6位于D9S114的近端100 kb，而D9S66的远端则位于200 kb。单倍型的研究表明，在一名患病患者中，A6位点发生了交叉事件，消除了DNA的末端片段（约100 kb），这可能是TSC1基因的可能位置。消除了COL5A1基因（120215）作为候选基因。

遗传异质性

Haines等（1991）提出了22个家庭的数据，其中21个以前没有报道。结果有力地支持了大约三分之一家庭的9q32-q34地区的TSC1基因座，并为遗传异质性提供了重要证据。高度多态性的二核苷酸重复标记基因座的使用增强了谱系的信息量，对于检测异质性至关重要。

Povey等（1994年）使用9号，11号，12号和16号染色体上的遗传标记对32个结节性硬化症家族进行了连锁研究。大约一半的家族似乎与ASS和D9S298之间的9号染色体上的TSC1连锁，一半与染色体上的TSC2连锁。 16靠近D16S291。没有明确支持第三个基因座，尽管在许多家庭中不能排除这一点。

▼ 分子遗传学
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大约10％至30％的结节性硬化症病例是由TSC1突变引起的，而TSC2突变的频率始终较高。TSC1突变占家族病例的15％至30％和散发病例的10％至15％。在偶发病例中，TSC2突变的频率范围为75％至80％。大约15％至20％的患者没有可识别的突变；在这些患者中，结节性硬化症可能是由于镶嵌症引起的（Crino等，2006；Curatolo等，2008）。

对于结节性硬化症患者，Van Slegtenhorst等人（1997）确定了TSC1基因的32个不同的杂合突变（参见，例如，605284.0001 - 605284.0003）。有30个截断突变。在6名显然无关的患者中发现了一种突变（2105delAAAG; 605284.0001）。在这6例中的1例中，在结节性硬化相关的肾癌中发现了野生型等位基因的体细胞突变，表明ha玛汀起着抑癌作用。

Kwiatkowska等（1998年）使用Southern blot分析，TSP1基因突变的综合分析，SSCP和异源双链分析对13个与TSC1区域有遗传连锁的家庭，22个没有连锁信息的小家庭和126例散发性外显子进行了分析。在21例患者中鉴定出17个独特的突变。在13个结节性硬化症1连锁家庭中有7个（54％），22个不相连的小家庭中有1个（5％）和126个散发病例中的13个（10％）中发现了突变。突变全部是链终止的，具有14个小缺失，1个小插入和6个无意义的突变。van Slegtenhorst等人先前报道了21种突变中的12种（1997），还有9个是新的。在具有突变的家庭中，所有携带突变的个体都符合结节性硬化症的正式诊断标准，除了一个3岁的女孩，该女孩遗传了缺失突变，并且没有癫痫发作，智力正常，腹部超声正常和黑色素变黄斑进行身体检查。她的7岁姐姐具有相同的TSC1突变，患有严重的智力障碍。他们发现13名散发TSC1突变的散发性患者与整个散发性队列相比，智力低下的发生率和严重程度无显着差异。观察结果表明，TSC1突变全部失活，表明结节性硬化症-1仅在散发性结节性硬化人群中发生，仅发生在15％至20％，并表明了症状前结节性硬化症的发生。

Ali等（1998年）筛选了83例结节性硬化无关的个体中TSC1的突变。在83例病例中有16例（19％）发现了突变。突变包括碱基取代，小的插入或小的缺失，导致6个无意义的突变，8个移码和2个剪接位点突变，所有这些都将导致蛋白的截短或缺失。在显示与TSC1基因座连锁的10个案例中，有8个发现了突变。在其余的73个未分配病例中，仅发现8个突变（11％）。从这些数据，阿里等（1998年）估计，TSC1突变占结节性硬化症病例的22％。

有关结节性硬化1的分子遗传学的详细讨论，另请参阅TSC1（605284）。

▼ 基因型/表型的相关性
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Lewis等（2004年）使用经过验证的工具来测量智力功能，抑郁，焦虑以及自闭症和行为障碍，以研究一组92例TSC1或TSC2基因突变的患者的基因型，癫痫发作，智力低下和行为之间的关系。TSC2而非TSC1突变与自闭症（p = 0.001），婴儿痉挛症（p = 0.001）和较高的低IQ风险（p = 0.0004）相关，即使使用逻辑回归（OR， 3.50； 95％CI，1.03-11.95）。以前无法识别的焦虑症经常在两个基因都有突变的患者中被诊断出来。

Au等（2007）对325例具有明确结节性硬化症复杂诊断状态的个体进行了突变分析。作者鉴定出72％的新生病例（257例中的199例）和77％（68例中的53例）家族性突变，其中TSC1基因突变为17％，TSC2基因突变为50％。有4％的未分类变体和29％的未发现突变。对先证者中所有观察到的结节性硬化症复合体发现进行了基因型/表型分析，包括先前2项大型研究中未分析的几种临床特征。Au等（2007年）研究表明，与TSC1突变的患者相比，TSC2突变的患者具有明显更多的低黑素性黄斑和学习障碍。作者还观察到了与2项类似研究一致的结果，这些研究表明TSC2突变的个体有更严重的症状。在对他们的数据进行荟萃分析和文献中的其他两项大型研究（Dabora等，2001；Sancak等，2005），Au等（2007年）发现了一些特征的显着相关性，个别研究没有足够的能力进行总结。男性患者表现出更频繁的神经和眼部症状，肾囊肿和舌状纤维瘤。

Jansen等（2008年）比较了17例TSC1基因突变的TS患者和31例TSC2基因突变的患者的临床特征。与TSC1突变的患者相比，TSC2突变的患者倾向于更早发作，婴儿痉挛的发生率更高，认知得分更低。与TSC1突变的患者相比，TSC2突变的患者具有更多的块茎和每个脑比例的块茎，但范围重叠。缺失或失活GTPase激活蛋白结构域的患者比完整GTPase激活结构域的患者有更多的块茎。尽管存在一些细微的差异，Jansen等人（2008年） 得出的结论是，两组之间存在大量重叠，结节性硬化症患者的表型预测不应基于其特定的TSC1或TSC2突变。

一些患有结节性硬化症的患者发展为肺淋巴管平滑肌瘤病（LAM；606690），也被称为肺淋巴管肌瘤病，据报道，有34％至39％的无症状女性和一些患有结节性硬化症的男性。Muzykewicz等人在回顾性审查了45例女性和20例患有结节性硬化症的男性的胸部CT扫描中（2009年）在22名（49％）女性和2名（10％）男性中发现与LAM一致的囊肿。在这些女性中，有15名具有TSC1突变的妇女中有6名（40％）与LAM一致，有23名具有TSC2突变的妇女中有11名（48％）和7名未发现突变的妇女中有5名（71％）。尽管这三组中囊肿的主要大小没有差异，但是具有TSC2突变的LAM女性的囊肿数量明显高于具有TSC1突变的女性。在患有LAM的患者和没有LAM的患者中鉴定出一些相同的突变。这些发现表明，TSC1患者的LAM发生率高于先前公认的水平，并且TSC1和TSC2患者的CT表现存在根本差异。

Chu-Shore等人在对173例TSC患者的脑MRI扫描进行回顾性图表回顾中（2009年）发现46％的患者至少患有1个囊肿样皮质块茎。块茎被称为类囊肿，因为它们可能缺少真正的囊肿中可见的内皮内层。与TSC1突变的患者（p = 0.002）或未发现突变的患者（p = 0.039）相比，TSC2突变的患者更有可能患有囊肿样块茎。患有至少1个囊肿样皮质块茎的患者更容易出现婴儿痉挛病史（p = 0.00005;相对危险度2.18），癫痫病（p = 0.0038;相对危险度1.22）和难治性癫痫病史（p = 0.0007） ；相对危险度（1.47）比无囊肿样皮质块茎的患者高。Chu-Shore等（2009年） 结论是，在结节性硬化症患者中，囊肿样皮质块茎与TSC2基因突变和更具侵略性的癫痫发作表型密切相关。

▼ 人口遗传学
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报告的结节性硬化症的出生率为6,000分之一。10岁以下儿童患该疾病的频率估计范围为12,000分之一至14,000分之一（Curatolo等，2008）。

亨特和林登鲍姆（Hunt and Lindenbaum，1984）试图对英国牛津地区的案件进行完整的查明。他们估计，对于65岁以下的人，此频率为每29,900人中的1人；对于5岁以下的儿童，这一频率为每15,400人中的1人。

Sampson等（1988，1989）试图在苏格兰西部结节性硬化症的完整求取。计算出的总最低患病率为27,000分之一，而10岁以下儿童的最低患病率为12,000分之一。

▼ 命名法
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结节性硬化症是该疾病的首选名称，是指在大脑中观察到的变化。“皮脂腺腺瘤”（Adenoma sebaceum）是皮肤名称，是指皮肤特征的同义词。“面部血管纤维瘤”更准确地描述了病变。另一个别名Epiloia代表“癫痫加无力”。失眠是智力低下的代名词。Gorlin（1981）提出，癫痫是“癫痫，智力低下和皮脂腺瘤”的有用缩写和助记符。

▼ 历史
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Gomez（1979）回顾了1935年至1979年Mayo诊所的结节性硬化症经验。Comings（1980）评论专着时指出，未来的研究可能表明TSC中的错构瘤具有细胞表面蛋白的纯合突变，具有杂合性。在正常的周围组织中。

排除结节性硬化基因座TSC3和TSC4

一些研究提出了染色体11q上的TSC（命名为TSC4）的基因座（Clark等，1989；Flodman等，1989；Smith等，1989；Haines等，1989）。Janssen等（1990）报道的结果支持了他们的观点，该模型具有两个孤立引起结节性硬化的不同基因座的模型。一个基因座（TSC1）癌基因在9q34在埃布尔森附近映射，和在多巴胺D2受体基因（的区域映射的第二轨迹（TSC4）126450在11q23的）。由国际合作者小组进行的分析（Haines，1990）表明存在2个TSC基因座，一个位于染色体9q的ABL癌基因附近，另一个位于11q的D11S48基因座附近。总共检查了111个家庭。异质性测试非常重要（达到0.0001的水平）。但是，Haines等（1991）没有发现明显的证据表明在22个家庭中与11q22号染色体标记有联系。坎特等（1992）和Short等（1992）发现很少或没有证据表明结节性硬化症基因在11q。

Fahsold等（1991）报道结节性硬化症与易位t（3; 12）（p26.3; q23.3）的关联。父母都是健康的，并且具有正常的核型。该发现表明在12q23存在一个结节性硬化症基因座，命名为TSC3。Short等人几乎没有或没有证据表明与11q，12q或14q有关联（1992）。Sampson等（1992年）整理了128个TS家族1,622个成员的数据。他们估计9q34上的基因座约占家庭的50％，并得出结论，没有证据表明11q或12q上有主要基因座。

Kwiatkowski（2005）还得出结论，除TSC1和TSC2外，没有其他TSC基因的证据，并指出约15％的患者缺乏突变可能是由于镶嵌术或检测突变技术失败所致。

▼ 动物模型
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Uhlmann等（2002）证明了杂合的Tsc1和Tsc2小鼠表现出增加的星形胶质细胞数量，这表明ha玛汀和块茎蛋白是星形胶质细胞的重要生长调节剂。为了研究ha素丢失对星形胶质细胞功能的影响，Uhlmann等人（2002年）产生了其中星形胶质细胞中Tsc1基因被特异性灭活的小鼠。小鼠显示出星形胶质细胞增殖增加，海马中神经元组织异常，癫痫发作和死亡的年龄依赖性进展，令人联想到人类结节性硬化症。这些发现表明，星形胶质细胞增殖的增加先于神经元异常，从而引起质量效应的改变或复杂的星形胶质细胞-神经元相互作用的干扰。在培养中，与细胞周期调节因子p27（KIP1）的表达降低相关的Tsc1无效星形胶质细胞的生长（600778），表明TSC介导的涉及p27（KIP1）的生长调节复合物的破坏。

Zeng等（2008年）观察到，主要在神经胶质细胞中有条件的Tsc1失活的小鼠发生了神经胶质增生，脑部扩大，进行性癫痫和过早死亡。在神经症状发作前的出生后第14天用雷帕霉素治疗可预防癫痫的发展和过早死亡。症状发作后6周进行治疗可抑制癫痫发作并延长生存期。脑组织学表明，与未经治疗的小鼠相比，雷帕霉素治疗可减少星形胶质细胞异常增殖并增加神经元组织，即使在以后的治疗中也是如此。雷帕霉素引起S6（608938）磷酸化的剂量依赖性降低，表明对MTOR（601231）有抑制作用）途径。与未治疗的小鼠相似，雷帕霉素治疗的终止导致癫痫发作重新出现，进行性脑肿大和过早死亡。Zeng等（2008）得出结论，雷帕霉素在这些转基因小鼠中具有预防癫痫发作和延长生存期的强大功效。