葡萄胎，复发性，1
复发性葡萄胎 1（HYDM1） 是由染色体 19q13 上的 NLRP7 基因（ 609661 ） 中的纯合或复合杂合突变引起的，因此该条目使用了数字符号（#）。
▼ 说明
葡萄胎是一种以胎盘绒毛水肿、滋养细胞增生和胎儿发育不良为特征的异常妊娠。家族性复发性葡萄胎是一种常染色体隐性遗传病，女性会经历反复流产，主要是完全性葡萄胎（CHM）。然而，与散发性 CHM 不同，后者是具有 2 个父系染色体互补的雄性遗传，与家族性复发相关的 CHM 在遗传上是双亲起源的，母系和父系对基因组都有贡献。这种情况下的其他妊娠丢失包括部分葡萄胎、死产、异位妊娠、新生儿早期死亡和流产，其中一些可能是未确诊的葡萄胎妊娠。在患有这种疾病的家庭中，正常怀孕极为罕见（由Fallahian 等人，2013 年）。
复发性葡萄胎的遗传异质性
另一种形式的复发性完全性葡萄胎（HYDM2；614293）是由染色体 6q13 上的 KHDC3L 基因（611687）突变引起的。HYDM3（ 618431 ） 是由染色体 22q13 上的 MEI1 基因（ 608797 ） 突变引起的。HYDM4（ 618432 ） 是由染色体 11q13 上的 C11ORF80 基因（ 616109 ） 突变引起的。
▼ 临床特征
在印度，Ambani 等人（1980）在 3 个不相关的亲属中观察到多胎姐妹的妊娠滋养细胞疾病。在一个家庭中，2 个“受影响”姐妹的第一个堂兄也怀孕了痣，“受影响”女性的 3 个丈夫有一对共同的祖传夫妇，即作为第二代堂兄弟有亲戚关系，但与他们的妻子没有亲属关系。梶井和大滨（1977）提供了葡萄胎中仅父系基因组的证据。根据遗传起源，葡萄胎可分为3种类型。临床上确定的葡萄胎中约有 25% 是部分性葡萄胎。它们是三倍体，额外的一组染色体通常是父系衍生的。它们似乎与绒癌的发展无关。第二种可以病理分类的痣是完全痣。这些痣在遗传上是二倍体，但不寻常的是所有染色体都是父系衍生的，尽管细胞质已被证明是母系衍生的，就像在正常受孕中一样。完全葡萄胎可能有两种不同来源中的一种。大多数（约 90%）是纯合子，由单倍体精子复制而成。更罕见的是，完全痣是由分散产生的，一个无核卵子由 2 个精子受精，因此是杂合子。在妊娠后的 1 例绒毛膜癌中，葡萄胎，费舍尔等人（1988）证明了纯合性。
莫格拉贝等人（1999）发现了 7 个家庭病例的报告。
赫尔瓦尼等人（1999）提供了一个黎巴嫩家庭的部分谱系，该家庭有复发性葡萄胎，涉及 3 个兄弟姐妹，即近亲父母的后代。他们指出，Vejerslev 等人报告了同一个家庭（1991） , Sunde 等人（1993）和Seoud 等人（1995）. 使用通过 PCR 扩增的微卫星标记，他们对 2 个姐妹中的 8 个孤立磨牙组织进行了遗传研究。核型和基因型数据表明，7 颗分析的葡萄胎具有二倍体和双亲构成，这表明该家族中各种葡萄胎妊娠的病因学存在共同机制。数据表明，完全性和部分性葡萄胎并不总是孤立的个体，患有家族性复发性葡萄胎的女性是常染色体隐性突变的纯合子。在这个谱系中，不仅臼齿妊娠的父母是近亲，而且这些女性在每种情况下都是近亲交配的产物。他们的一名患者至少有 8 次葡萄胎妊娠和几次流产，但没有存活的孩子。赫尔瓦尼等人（1999）建议在受精/未受精卵或母体生殖道中可能需要有缺陷的基因。他们指出，哺乳动物受精卵的最初发育受母系遗传的蛋白质和在卵子发生过程中产生和储存在卵母细胞中的 mRNA 的控制。此外，受精卵通过卵裂、囊胚形成和着床的进展取决于着床前胚胎和母体生殖道之间的成功相互作用。因此，任何这些水平的缺陷母体基因都可能解除对二倍体受精卵中印记过程的调节，并导致胚胎发育异常和类似于在雄激素二倍体和二倍体三倍体受精卵中观察到的表型。
在意大利南部的一个家庭中，森西等人（2000）证实复发性家族性葡萄胎是二倍体和双亲的，并且来自孤立的概念。2 姐妹在每个案例中都与她们的丈夫有亲属关系，并且所有 4 人都彼此有亲属关系。一位姐妹经历了 8 次生殖失败，其中包括 6 颗完整的痣。有一次是通过捐卵尝试怀孕，但磨牙胎体的 STS 分析和 HLA 分子分型确定它是由母体卵子受精引起的。这颗痣是持久的，并用甲氨蝶呤治疗。先证者的姐姐报告了3个磨牙妊娠复发。
Slim 和 Mehio（2007）回顾了葡萄胎的历史和遗传学。
▼ 种群遗传学
葡萄胎的发病率因种族而异，在东亚每 250 例妊娠中就有 1 例。美国的频率约为每 1,500 次怀孕中的 1 次（Moglabey 等人总结，1999 年）。
▼ 测绘
为了绘制葡萄胎，Moglabey 等人（1999）对Helwani 等人报道的黎巴嫩家族（MoLb1） 进行了全基因组扫描（1999）和先前报道的德国家族（MoGe2）。他们证明了有缺陷的母体基因是导致葡萄胎复发的原因。该基因定位到 19q13.3-q13.4，间隔为 15.2-cM，两侧为 D19S924 和 D19S890。他们声称这是第一个参与哺乳动物早期胚胎发生的母体基因座的基因图谱。
在意大利南部的一个家庭中，森西等人（2000）证实复发性家族性葡萄胎是二倍体和双亲的，并且来自孤立的概念。2姐妹的单倍型分析表明染色体19q13.3-q13.4上的基因间隔变窄。
▼ 遗传
Murdoch 等人报道的家族中 HYDM1 的遗传模式（2006）与常染色体隐性遗传一致。
▼ 分子遗传学
通过精细映射，默多克等人（2006）将葡萄胎候选区域缩小到染色体 19q13.4 的 0.65-Mb 区域。通过筛选该区域的基因，他们在 NLRP7（ 609661 ） 中鉴定了 2 个家族（分别为609661.0001和609661.0002）中的 2 个不同剪接位点突变。对另外 2 个家族和一个具有复发性痣的家族成员的筛查显示出 3 种不同的错义突变（分别为609661.0003 - 609661.0005）。NLRP7 是参与炎症和细胞凋亡的 CATERPILLAR 蛋白家族的成员。默多克等人（2006）指出 NLRP7 是第一个在人类中发现的母体效应基因，也是导致复发性自然流产、死产和宫内发育迟缓的原因。
Djuric 等人（2006 年）分析了 2 个黎巴嫩姐妹的臼齿组织，默多克等人在其中（2006）之前在 NLRP7 基因（ 609661.0001 ） 中发现了一个剪接位点突变，并在主要重复和长散布的核元件、失活 X 染色体上的基因、3 个癌症相关基因和 CpG- 上证明了正常的合子后 DNA 甲基化模式。 PEG3（ 601483 ） 差异甲基化区域（DMR）周围的丰富区域。Djuric 等人（2006 年）得出结论，在 NLRP7 缺陷的家族性葡萄胎中，合子后 DNA 甲基化和从头甲基化是正常的，并且这些组织中的异常 DNA 甲基化仅限于印迹 DMR。
Devault 等人（2009）报告了 10 个新的非同义变体/突变和 1 个截断突变（ 609661.0006） 在散发性和家族性葡萄胎患者中发现 NLRP7 基因。在患者中观察到二倍体双亲、二倍体雄激素、三倍体和四倍体受孕。在 3 名患者中记录了体外和体内早期胚胎卵裂异常。作者在雄激素性痣的起源上提出了一种 2-hit 机制。这种机制由不同程度的早期胚胎卵裂异常组成，导致混乱的镶嵌非整倍体，具有单倍体、二倍体、三倍体和四倍体卵裂球。然后，到达植入的存活胚胎细胞可能会受到母体免疫反应的影响。由于患者的炎症反应受损，完全移植的雄激素细胞可能会生长和增殖。
王等人（2009 年）分析了来自 20 个确诊为家族性复发性葡萄胎的受累个体的 NLRP7 基因，并在 17 个家族中发现了 16 种不同的突变（例如，参见609661.0003 - 609661.0012），包括之前由费舍尔等人（2002）（ 609661.0009 ） 和Sensi 等人先前报道的 2 个意大利姐妹（2000）（ 609661.0010）。来自 17 个突变阳性家族中的 14 个的受影响成员对于已识别的突变是纯合子，尽管只有 1 个家族报告了血缘关系。受影响妇女的大多数妊娠为完全性葡萄胎，但也报告了其他生殖损失，包括流产、部分葡萄胎和 1 例死产。没有妇女怀孕导致正常活产。
法拉希安等人（2013 年）对之前由Wang 等人研究过的一名妇女的完全葡萄胎妊娠的组织进行了基因分析（2009）发现 NLRP7 基因（ 609661.0011 ）中的 14 bp 重复是纯合子。她的第一个和第三个是二倍体双亲 CHM，而第二个是二合子三倍体概念，具有 1 个父系和 2 个母系等位基因。法拉希安等人（2013）指出，这些发现与 NLRP7 在设定和/或维持母体印记中的作用一致。
安德烈森等人（2012）分析了11 名患有葡萄胎的丹麦女性的 NLRP7、NLRP2（ 609364 ） 和 KHDC3L 基因，其中 8 名患有镶嵌二倍体雄激素/二倍体双亲（PP/PM） 痣，3 名患有二倍体双亲（PM） 痣。NLRP7 基因（ 609661.0001 ） 剪接位点突变的纯合性在 1 名患有 PM 痣的女性中发现，该女性有 HYDM 阳性家族史并经历了 7 次 HYDM。其他 10 名女性没有 HYDM 家族史，仅经历过 1 次 HYDM。安德烈森等人（2012）得出的结论是，尽管 NLRP7 和 KHDC3L 突变与复发性二倍体双亲 HYDM 相关，但这些基因和 NLRP2 基因与通常对摩尔基因组具有双亲贡献的二倍体 HYDM 无关。
待确认的关联
保科等人（1984）在 CGA 基因（ 118850 ）的 3' 侧翼区域中发现了至少 2 个多态位点，可通过限制酶 HindIII 和 EcoRI 检测到。在家庭研究中，正如预期的那样，在大多数葡萄胎中只发现了父系遗传贡献。然而，一种不常见的 DNA 多态性模式，即缺少 EcoRI 位点的纯合性和存在 HindIII 位点，在绒毛膜癌中占主导地位。因此，作者认为具有这种不常见模式的痣特别容易发展为绒癌。
▼ 发病机制
在一系列双亲完全 HYDM 患者中，Fisher 等人（2002）观察到 p57（KIP2）（CDKN1C; 600856 ） 的显着低表达与雄激素起源的完全 HYDM 中所见的模式相同。该系列包括 2 个姐妹，她们都拥有双亲完整的 HYDM。该家族的基因分型确定了 19q13.3-q13.4 的 15-cM 纯合子区域，类似于在其他 3 个具有复发性双亲完全 HYDM 的家族中发现的区域。费舍尔等人（2002）得出结论，双亲完全 HYDM 与雄激素起源的 HYDM 一样，可能是由印记基因（如 CDKN1C）的异常表达引起的，并且 19q13.3-q13.4 上的基因座可能调节其他染色体上印记基因的表达.
阮等人（2014）在来自 17 名 NLRP7 基因双等位基因突变患者的 35 个概念中发现 CDKN1C 的可变表达。在信息丰富的样本中，19 个（59%）不表达 CDKN1C，13 个（41%）显示不同水平的 CDKN1C（20-100%）。所有组织都包含一个二倍体双亲基因组。一些 NLRP7 错义突变并没有完全抑制 CDKN1C 的表达，这些样本与内细胞团起源的胚胎组织的存在、轻度滋养细胞增殖和 CDKN1C 的低表达有关。相反，截断 NLRP7 突变与缺乏 CDKN1C 表达、缺乏内细胞团起源的胚胎组织以及存在过度滋养细胞增殖有关。
El-Maarri 等人（2003）报道了来自 2 个姐妹、一个 16 岁的正常后代和来自无关患者的 2 个零星的双亲完全 HYDM 中 4 个印记基因的甲基化状态。使用 2 种基于亚硫酸氢盐的方法，作者证明了父系表达基因 PEG3（ 601483 ） 和SNRPN（ 182279 ） 的异常低甲基化以及母系表达基因 NESP55（参见139320 ） 和 H19（ 103280 ） 的高甲基化的总体趋势），在 2 到 4 个双亲完全 HYDM 中。使用单核苷酸多态性，作者提供的证据表明 SNRPN、NESP55 和 H19 在双亲完全 HYDM 中的母体等位基因上异常甲基化。他们表明，在来自 2 姐妹的双亲完全 HYDM 中，异常甲基化的 H19 等位基因遗传自外祖父母。这些数据表明，双亲完全 HYDM 中的异常甲基化可能不是由于擦除亲本印记的错误，而是由于在卵子发生或合子后维持期间重新建立新的母体标记。有缺陷的 19q13.4 基因座可能导致母体染色体上出现不同程度的错误父系标记。
