交界性大疱性表皮松解症

交界性表皮松解性大疱是一种常染色体隐性皮肤病，其中水泡出现在透明层上。Fine等（2000年，2008年）建议根据严重程度将JEB的不同形式分为“赫利兹”和“非赫利兹”两种类型。Herlitz型更为严重，通常会导致早期死亡。Fine等（2000年，2008年）也取消了以前提出的某些JEB形式的'hemidesmosomal'词（Uitto等，1997）。

该实体的其他名称包括进行性JEB，全身性JEB炎症，表皮松解性疏螺旋体萎缩性一般性关节炎，非致死性JEB和来自瑞士患者出生地的JENIS的“ Disentis型”（Hashimoto等人，1976年）。广义萎缩性大疱性良性表皮松解症（GABEB）是Hintner和Wolff（1982）对该疾病的指称。在共识会议的报告中，Fine等人（2000年）指出，术语“ GABEB”是描述这种疾病的不准确术语，并提出了术语“非赫里兹型结缔性表皮松解性大疱性”。

有证据表明非赫里兹型结扎表皮松解大疱（JEB）可能是由包括COL17A1（113811）和3个编码该基因的基因的纯合或复合杂合突变引起的层粘连蛋白-5的亚基：LAMA3（600805），LAMB3（150310），和LAMC2（150292）。还已在ITGB4（147557）基因中鉴定出突变，但该基因中的突变通常是非赫利茨氏结扎性表皮松解性幽门闭锁的原因（226730）。

另请参见Herlitz类型的交界性表皮松解大疱（226700），这是一种具有更严重表型的等位基因疾病。

Pulkkinen和Uitto（1999）回顾了大疱表皮松解的病理生理学，表型和遗传异质性。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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桥本等（1976年）在一次表亲结婚的3个后代中观察到这种疾病，并以患者的出生地Disentis命名。该先证者是一个38岁的男人，广泛起泡。他还有两个同胞，他们在生命的第一天死于水疱。电子显微镜检查显示半桥粒减少或缺失。里德利和利维（Ridley and Levy，1968）观察到，相同条件的可能病例的生存期为35岁。

Marras等（1984）强调羊膜带收缩与大疱表皮松解的频繁发生。在他们的研究所的10年期间，有8名新生儿住院，其中3名因羊膜带狭窄而伴有异常。其中之一患有表皮松解性大疱性幽门闭锁症。这8名患者代表几种不同类型的EB（Gedde-Dahl，1981年）。

Bircher等（1993年）报道了一个瑞士家庭，其中2个兄弟和一个姐妹表现出指甲营养不良，皮肤无疤痕起水泡，轻度皮肤萎缩，牙周炎和学龄前龋齿。光学显微镜显示表皮下起泡。间接免疫荧光染色新鲜自发泡罩表明，大疱性类天疱疮抗原（DST，113810和COL17A1，113811）和几种形式的层粘连蛋白被定位于泡罩屋顶，和胶原IV（参见，例如，COL4A3，120070）和胶原蛋白VII（例如，参见COL7A1，120120）到泡罩底部，表明接合处分裂。电子显微镜显示正常的皮肤表皮交界区，包括正常的半桥粒。没有电子致密的非晶态材料的沉积。Bircher等（1993）列出了报告的病例，包括3例，从10个家庭中鉴定出18例。

McGrath等（1995）报道了三兄弟与非赫利茨JEB。三十多岁的人 所有人都有从出生起就普遍受创伤引起的水疱的病史，尤其是影响小腿。提供了出色的临床照片，这些照片显示了指甲和脚趾甲的营养不良性变化，仅残留少量指甲板，牙列异常，牙釉质发育不全，局灶性麻点和变色，以及睫毛明显流失，有轻微疤痕下眼睑边缘的距离。还发现斑驳的萎缩性脱发和稀疏的第二性毛。

隐性交界性表皮松解

交界性EB“反面”是指涉及皮肤的一种不同模式，涉及三缘区（Fine et al。，2008）。Ridley（1977）报道了一名55岁的英国妇女，自出生起就散布着水泡，并大量累及生殖器生殖器区域。组织学检查显示表皮下皮损与连接处卵裂一致。她还患有角膜擦伤，口腔溃疡和牙釉质发育不全。

Gedde-Dahl等（1994年）报道了斯堪的纳维亚的4个家庭，他们的交界性表皮松解性大疱反之常染色体隐性遗传。Gedde-Dahl（1971）报道了一些。对3个信息家族的连锁分析确定了与层粘连蛋白γ-1基因的内含子20（LAMC1; 150290）在1q31号染色体上（得分为1.65）。这些家族的所有4例患者的146 bp LAMC1等位基因都是纯合子，仅存在5％的挪威随机染色体上。发现第四家庭一名死者患者的女儿携带相同的146-bp等位基因。这种非常紧密的联系证实了该病原位（作者称其为“ EBR2A”）与1q31密切相关。JEB其他临床变异的家庭似乎与该基因座没有联系或关联。但是，作者指出，LAMC2与LAMC1基因附近，可能与该基因有关。LAMC2与Herlitz型结缔性表皮松解大疱有关。Gedde-Dahl等（1994）指出Ridley（1977）报告的这名英国病人 与挪威的JEB-I患者在临床上没有区别，提示挪威的EBR2A等位基因可能是维京人带到英国的。

▼ 分子遗传学
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COL17A1基因突变

McGrath等人 在一名具有非Herlitz JEB典型临床特征的14岁男性中（1995）确定了COL17A1基因的无意义突变的复合杂合性（113811.0001和113811.0002）。无亲缘关系的父母在临床上是正常的，并且每一个分别是其中一种突变的杂合子。

LAMB3基因突变

McGrath等人 在与非Herlitz JEB的3个兄弟中（1995年）确定了LAMB3基因中2个突变的复合杂合性：无意义（150310.0003）和错义（150310.0006）突变。

LAMC2基因中的突变

Nakano等人 在一个非赫里兹JEB的土耳其女孩中。等（2002）鉴定了LAMC2基因的纯合突变（150292.0006）。

LAMA3基因突变

中野等（2002年）确定了沙特阿拉伯非Herlitz JEB女孩的LAMA3基因（600805.0003）的纯合突变。

ITGB4基因突变

井上等（2000年）报道了一名68岁男性的ITGB4基因纯合突变（G931D; 147557.0012），该男性出生于近亲父母，有先天性水疱病史，自12岁起反复尿道狭窄，自儿童期就开始进行性脱发， 30岁时永久性牙列缺失，指甲营养不良以及耻骨和腋毛缺失。没有胃肠道症状或以前的腹部手术史。

可逆马赛克

在具有马赛克非赫利兹 JEB表型的28岁荷兰妇女中（Jonkman等，1995；Jonkman等，1996），Jonkman等（1997年）确定了复合杂合性的COL17A1突变，并证明了马赛克表型是由母本遗传的1-bp缺失（113811.0005）的回复引起的，这是由于有丝分裂基因将1个亲本等位基因的一部分相互交换而导致的转换机制。父本突变R1226X（113811.0001）仍然存在于所有细胞样品中。Jonkman等（1997） 指出这种天然基因疗法对基因疗法的设计具有影响，因为如临床上未受影响的皮肤所指出的那样，大约50％的基础角质形成细胞将受影响的基因型恢复为载体基因型似乎足以使皮肤功能正常化。病人的补丁。

Darling等人在一名56岁的奥地利妇女中患有GABEB和可逆性镶嵌症（1999）证明了通过框架恢复突变对COL17A1（113811.0009）中母本遗传的种系2-bp缺失的部分校正。

Pasmooij等（2007年）描述了2例无关的非赫利茨交界性EB患者并发了可逆性镶嵌术。第一个是46岁的男人，他对LAMB3基因的生殖系R635X（150310.0001）和E210K（150310.0006）突变具有复合杂合性，并且已经恢复为左小腿临床未受影响的皮肤。作者确定了2种不同的体细胞第二位点突变（150310.0012和150310.0013）在2种不同的下肢活检中的E210K等位基因上；取自同一活检组织的成纤维细胞或80多个对照受试者中未发现代偿性突变。没有发生遗传的R635X突变的回复。第二例患者是一名64岁的男子，他因LAMB3中的E210K种系突变而纯合，并在上臂，肩膀和胸部恢复为临床正常皮肤。Pasmooij等（2007年）确定3种不同的躯体第二位点突变的等位基因E210K 1在恢复皮肤（3个不同的活检150310.0014 - 150310.0016， 分别）。在超过160个对照染色体中未发现第二位点突变。两名患者新近正常皮肤的mRNA分析显示，所有第二位突变均在RNA水平起作用。

Jonkman和Pasmooij（2009）分析了20例非Herlitz交界性EB患者的数据，其中14例由于突变COL17A1而导致XVII型胶原蛋白缺乏，其中6例由于突变LAMB3而导致层粘连蛋白β-3缺乏。作者发现，出乎意料的大量逆转斑块患者包括14个胶原蛋白缺乏症患者中的5个（36％）和层粘连蛋白缺乏症患者中2个（33％）中的层粘连蛋白缺乏症，这通过免疫荧光-抗原图谱上的缺陷蛋白的重新表达得以反映。皮肤活检标本。此外，在7例逆行性镶嵌病患者中，至少有6例具有多个斑块，每个斑块都是由不同的分子事件引起的。Jonkman和Pasmooij（2009）建议，当患者具有非典型表型时，应考虑使用可逆体细胞镶嵌术。

▼ 基因型/表型的相关性
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中野等（2002年）研究了结合EB的Herlitz和非Herlitz形式之间的突变差异。他们检查了27个家族的队列，其中15个具有Herlitz，12个具有非Herlitz交联EB，用于候选基因LAMA3，LAMB3和LAMC2的突变。两种形式的最大突变都发生在LAMB3基因中。带有Herlitz交界性EB的大多数病例在两个等位基因中都带有过早终止密码子（PTC）突变。在非赫利茨病例中，PTC突变通常与反义错义突变或推定的剪接突变相关，即患者为复合杂合子。

Varki等（2006年）对234例被诊断为交界性或半桥性EB的患者进行了遗传分析，发现209例中至少1个等位基因存在突变（89.3％）；在那209名患者的队列中，在研究的418个等位基因中发现了393个（94.0％）突变等位基因。大部分突变（70.4％）发生在LAMA3，LAMB3和LAMC2中，这三个基因包含层粘连蛋白5，而大多数（80.1％）突变在LAMB3中。Varki等（2006年）回顾了EB的连接和半桥粒亚型的临床和分子异质性，讨论了基因型与表型相关性一般规则的例外情况，并指出了在EB患者和家庭中观察到的异常表型和遗传学。

Kiritsi等（2011年）在43名临床严重程度不同的非赫利兹JEB患者中，发现了34种不同的COL17A1突变，包括12种新突变。大多数（69％）是无意义的或预计会导致过早终止，而19％是错义，而12％是剪接位点突变。尽管大多数突变是私人突变，但R1226X突变（113811.0001）在等位基因的10％中被发现。基因型/表型的相关性是显而易见的，更严重的广义表型与截短突变相关。对3位具有剪接位点突变的患者的详细研究表明，皮肤活检组织中12至14％的残留胶原XVII水平足以弥补这一不足，从而导致症状发作较晚，皮肤受累较轻且寿命更长。数据表明，低水平的XVII胶原蛋白修复可改善COL17A1突变患者的皮肤稳定性并缓解症状。

▼ 临床管理
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基因治疗

Posteraro等（1998）描述了一个具有非致命性的结节性EB变异的患者，该患者被发现是一种复合杂合子，其突变影响LAMB3基因（见150310.0005和150310.0006）。Mavilio等（2006年）用表达LAMB3的逆转录病毒载体转导了该患者的表皮细胞，并将9种经过基因校正的培养的表皮皮肤移植物移植到了患者腿的前上部区域，在该区域他遭受了多个感染的未愈合的病变。观察到正常水平的功能性LAM5的合成和正确装配，以及在没有水泡，感染，炎症或免疫反应的情况下，在随访的1年中保持稳定粘附的表皮的发展。逆转录病毒整合位点分析表明，再生的表皮由转导的干细胞的定义库维持。Mavilio等（2006年）得出结论，JEB的离体基因治疗是可行的，并且可以导致疾病的完整功能纠正。