延髓麻痹、进行性、知觉性耳聋

Brown-Vialetto-Van Laere 综合征-1（BVVLS1）是一种伴有感觉神经性耳聋的进行性延髓麻痹，是由 C20ORF54 基因（SLC52A3; 613350 ）在染色体 20p13 上。

SLC52A3 基因的突变也会导致 Fazio-Londe 病（ 211500 ），这是一种类似于 BVVLS 但没有感觉神经性耳聋的疾病。

▼ 说明

Brown-Vialetto-Van Laere 综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传神经系统疾病，其特征是感觉神经性听力损失和各种颅神经麻痹，通常累及第七和第九至第十二（更罕见的是第三、第五和第六）的运动成分颅神经。脊髓运动神经和不太常见的上运动神经元有时会受到影响，呈现出类似于肌萎缩侧索硬化症（ALS；105400）。该病的发病时间通常在第二个十年，但也有较早和较晚发病的报道。听力损失往往先于神经系统体征的出现，主要是进行性肌肉无力导致呼吸受损。然而，发病早期的患者可能会出现延髓麻痹，并且可能直到后来才出现听力损失。症状、严重程度和疾病持续时间是可变的（Green et al., 2010总结）。

Brown-Vialetto-Van Laere 综合征的遗传异质性

另见 BVVLS2（ 614707 ），由染色体 8q 上的 SLC52A2 基因（ 607882 ）突变引起。

▼ 临床特征

Brown（1894）报道了第一例 BVVLS，它是一种家族性婴儿肌萎缩侧索硬化症。Vialetto（1936）、Van Laere（1966）和Boudin 等人报道了与常染色体隐性遗传模式一致的家族病例（1971 年）。大多数家族病例涉及受影响的女性。

加莱等人（1981）描述了 2 名患者的临床特征以及其中一名患者同胞的临床和尸检结果。其中一名患者是一名女孩，她在 2 岁时失聪，并在 14 岁时出现多发性颅神经和脊神经麻痹。她的兄弟在 2 岁时死于这种情况。父母没有血缘关系。第三个病例是散发性的，在 6 岁时出现耳聋，在 12 岁时出现其他神经系统障碍。

霍金斯等人（1990）报告了一个受影响的家庭。先证者是一个健康的运动型年轻女孩，直到 12 岁时，在几周的时间里，她迅速出现了神经感觉性耳聋。第二年，她出现了迅速进展的虚弱，手臂笨拙，洗漱、穿衣、写作和梳头困难。那时她也容易颤抖和抽搐，尤其是在晚上。她抱怨白天嗜睡，呼吸急促，无法从仰卧位站起来。她说话很轻，吞咽困难。在她 13 岁时用类固醇治疗 12 个月导致病情好转，但在 15 岁时她又开始恶化。她因膈肌无力而出现夜间通气不足和白天嗜睡，以及右侧声带麻痹和吞咽困难增加。她在 17 岁 4 个月时去世。一位呼吸困难 20 年、面部无力 2 年的姑姑表现为左侧视盘苍白，面部和颈部肌肉无力，神经感觉性耳聋。舌痿憔悴，膈肌无力。她拒绝检查她的 10 个孩子。根据校医的说法，她的一个儿子在十几岁时患上了神经性耳聋。祖父因慢性呼吸系统疾病去世，享年 40 岁。一位呼吸困难 20 年、面部无力 2 年的姑姑表现为左侧视盘苍白，面部和颈部肌肉无力，神经感觉性耳聋。舌痿憔悴，膈肌无力。她拒绝检查她的 10 个孩子。根据校医的说法，她的一个儿子在十几岁时患上了神经性耳聋。祖父因慢性呼吸系统疾病去世，享年 40 岁。一位呼吸困难 20 年、面部无力 2 年的姑姑表现为左侧视盘苍白，面部和颈部肌肉无力，神经感觉性耳聋。舌痿憔悴，膈肌无力。她拒绝检查她的 10 个孩子。根据校医的说法，她的一个儿子在十几岁时患上了神经性耳聋。祖父因慢性呼吸系统疾病去世，享年 40 岁。

迪普蒂等人（2005）报告了 4 名同胞，他们是近亲巴基斯坦父母所生，患有 BVVLS。两人在出生后的前 16 个月出现喘鸣，并在 2 岁时死于呼吸衰竭。两人在疾病发作前都有正常的早期精神运动发育。这些婴儿的听力损失并不明显，他们被诊断为 Fazio-Londe 病（ 211500）。相比之下，另外 2 名同胞在 5 岁和 7 岁时出现延髓麻痹，随后出现耳聋和伴有皮质脊髓束受累的前角神经病变。特征包括吞咽困难、面部无力伴上睑下垂、舌肌无力和肌束颤、肌肉无力，尤其是上肢、反射亢进、踝阵挛和足底伸肌反应。它们在几年内表现出相对缓慢但无情的下降，导致其中一个在 10 岁时死亡，另一个导致严重的肌肉无力。迪普蒂等人（2005）注意到 BVVLS 和 Fazio-Londe 综合征之间的重叠，并表明两个年幼的孩子可能后来都患上了耳聋。作者认为，这些疾病可能是一种单一疾病实体，可以被认为是青少年肌萎缩侧索硬化症的一种形式。

格林等人（2010）报道了来自 7 个家庭的 9 名 BVVLS 患者，其中Dipti 等人报道了 1 名（2005 年）。4 个家庭的成员在 2 岁前发病，大多数患者出现延髓麻痹、肌张力减退、前角受累、呼吸功能不全和早死。另一个家庭的两个姐妹在 12 岁时出现感音神经性耳聋，并且在 20 多岁和 30 多岁时仍然健在，伴有肌肉无力和呼吸功能受损。来自另一个家庭的先证者在 20 岁出头时出现周围神经病变，后来发展为耳聋和共济失调，但没有呼吸损害。他活到 57 岁。格林等人（2010）注意到这种疾病的发病年龄和严重程度不同。

约翰逊等人（2010）报道了一个近亲土耳其家庭，其中 3 名儿童患有 BVVLS。尽管发病年龄有 20 多年的差异，但表型是同质的。先证者发育正常，直到她在儿童中期出现急性呼吸窘迫、喘鸣和声带外展麻痹，需要通气。她后来发展为颅神经麻痹，伴有眼肌麻痹、构音障碍、吞咽困难、舌颤、面部无力、四肢无力和消瘦。她在 8 岁时死于呼吸衰竭。尸检显示颅核替代性神经胶质增生，特别是在球脑桥水平，但仅轻度前角细胞受累。先证者受影响的妹妹在 10 岁时出现了快速发作的听力损失。在接下来的几年里，她出现了与姐姐相似的特征，出现了进行性延髓麻痹、构音障碍、吞咽困难、舌颤抖、面部无力、四肢无力和消瘦以及呼吸问题。她患有运动神经元病和轴突变性。她死于呼吸衰竭，享年 29 岁。一个年轻的侄女也受到影响，但处于疾病的早期阶段，有听力问题和颅神经麻痹。

▼ 临床管理

Bosch 等人的患者（2011）与 BVVLS 的酰基肉碱谱表明存在多种酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症（MADD；231680）并接受含有肉碱、核黄素（每天 10 毫克/公斤）、甘氨酸和 3-羟基丁酸盐的脂肪限制饮食。她的肌肉力量得到改善，从 2 岁开始，仅在睡眠期间需要人工通气。酰基肉碱曲线正常化，脂肪限制逐渐停止。甘氨酸、3-羟基丁酸和肉碱补充剂停止后没有问题。然而，在 4 岁时停用核黄素会导致临床快速恶化，伴有呕吐、进行性疲劳以及乳酸、肝酶和肌酸激酶的升高。酰基肉碱谱再次变得异常。重新引入核黄素（50 mg，每天两次）导致临床改善和生化异常正常化。然而，

▼ 遗传

Vialetto（1936）、Van Laere（1966）和Boudin 等人报道了与常染色体隐性遗传模式一致的 BVVLS 家族病例（1971 年）。

霍金斯等人报道的家庭（1990）提出了关于这种疾病的遗传学的问题。先证者是一名十几岁的女孩，患有完全综合征；她的父亲，一位叔叔，可能还有一位堂兄患有神经感觉性耳聋，一位姑姑有表明该综合征的临床症状。霍金斯等人（1990）提出该疾病可能在遗传上具有异质性，具有常染色体隐性和常染色体显性形式，或者它可能是由 X 染色体上的突变基因引起的。

▼ 分子遗传学

通过自合子作图，然后对患有 Brown-Vialetto-Van Laere 综合征的近亲巴基斯坦家族进行候选基因分析，Green 等人（2010）鉴定了染色体 20p13 上C20ORF54 基因（ 613350.0001 ）的纯合突变。对患有该疾病的其他家族的分析确定了 7 个额外的纯合或复合杂合 C20ORF54 突变（参见，例如，613350.0002 - 613350.0006）。Dipti 等人报告了其中一个家庭（2005 年）。格林等人（2010）注意到 C20ORF54 基因被认为在核黄素转运中起作用。核黄素对于合成参与能量代谢的辅助因子黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）和黄素单核苷酸（FMN）至关重要。C20ORF54 蛋白在神经系统中具有维持功能是合理的，并且该疾病是由该蛋白严格调节的通路中的缺陷引起的。

Johnson 等人在 3 名患有 Brown-Vialetto-Van Laere 综合征的近亲土耳其家庭中受影响的成员（2010）鉴定了 C20ORF54 基因（P28T; 613350.0007 ）中的纯合突变。作者使用外显子组测序技术来鉴定候选基因。

博世等人（2011）发现了另外一名 BVVLS 患者，该患者在 C20ORF54 基因中携带错义（ 613350.0009 ）和无义突变（ 613350.0010 ）。

待确认的关联

有关 BVVLS 与 UBQLN1 基因变异之间可能关联的讨论，请参见605046.0002。