Niemann-Pick病A型

Niemann-Pick疾病A和B型是由酸性鞘磷脂酶活性的遗传缺陷引起的。临床表型的范围从严重的婴儿型伴有神经系统变性，通常在3岁时死亡（A型）到后来发作的非神经型（B型），与成年后的生存相适应。由于也有中间病例的报道，因此最好将这种疾病视为具有临床范围的单一实体（Schuchman，2007年总结）。

Phenotype-Gene Relationships

Knudson和Kaplan（1962）提出可以区分3种类型的疾病：婴儿型，青少年型和非大脑型。后来，区分了5种形式的尼曼-皮克病。Crocker（1961）划定了四个：经典的婴儿型（A型），内脏型（B型），亚急性或少年型（C型；257220）和新斯科舍变体（D型；参见257220）。 。第五种是成人形式（E型；见607616），由Terry等人描述（1954）和林恩和特里（1964）。Schneider等（1978）使用名称类型F（请参见607616）的形式，其中2位患者的特征是不耐热的酶。大多数患者属于克罗克A组，死于3岁。

Schuchman（2007）提供了有关A型Niemann-Pick疾病的详细综述，包括临床治疗方法。

Niemann-Pick疾病类型A是由鞘磷脂磷酸二酯酶-1基因（SMPD1; 607608）中的纯合或复合杂合突变引起的，该基因编码11p15染色体上的酸性鞘磷脂酶（ASM） 。

B型尼曼-皮克病（607616）是一种等位基因疾病，其特征在于仅内脏受累并可以存活到成年。

▼ 临床特征
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在尼曼-匹克病中，脂质（主要是鞘磷脂）在人体的网状内皮细胞和其他细胞类型中蓄积。中枢神经系统神经节细胞中的积累导致细胞死亡。Crocker和Farber（1958）提出了18例Niemann-Pick病患者的详细临床和病理学资料。持续的早期黄疸，腹部增大以及营养和发育进展不良是最常见的最初主诉。肝脾肿大，身心发育迟缓和严重的神经功能紊乱，包括肌张力低下，僵硬和智力低下。症状通常在6个月后发展，死亡在3岁时发生。Crocker和Farber（1958），Forsythe等（1959）等人提出生物学行为可以广泛变化。

Wiedemann等（1965年）在两个患病同胞的临床正常父母的骨髓中发现了大的储存细胞。父母是堂兄。作者指出，大约40％的病例是犹太人。Lowden等人强调了异质性（1967）描述了非犹太同胞与通常疾病的临床和化学差异。

除了樱桃红色的斑点，沃尔顿等（1978年）发现，在第一年研究的所有4位A型尼曼-皮克病婴儿中，角膜混浊和前镜囊棕褐色变色。

Barness等（1987年）在临床病理学会议上介绍了一个经过充分研究的Niemann-Pick疾病。

McGovern等（2006年）报道了10位无关的A型Niemann-Pick病患者的自然病史。所有受影响的婴儿均具有正常的新生儿病程和早期发育。所有患者的主要症状为肝脾肿大，诊断时的中位年龄为6个月。在这10个发展里程碑中，所有10个人的中位发育年龄都没有超过12个月。没有人能孤立坐着，爬行或行走。多数患者进行性肌张力低下，腱深反射消失。所有患者在12个月大时都有樱桃红色斑点。非神经系统症状包括呕吐，failure壮成长，呼吸道感染，易怒和睡眠障碍。从诊断到死亡的中位时间为21个月。McGovern等（2006年） 得出的结论是，A型尼曼匹克病显示出均匀，无情的神经退行性临床病程，发病3年内死亡。

临床变异

Pavlu-Pereira等（2005）描述了25位捷克和斯洛伐克酸性鞘磷脂酶缺乏症患者。可以清楚地将5例分类为A型尼曼-皮克病，将4例分类为B型。但是，在25名患者中，有16名（64％）表现出可变的特征，作者认为这是该病的一种中间形式。这些患者中有十二名患有内脏存储，神经系统受累病程延长和疾病病程延长。三例患者内脏受累明显，病程迅速，尸检时神经元存储离散。一名患者内脏受累迅速致死，无神经元受累。他在8岁时去世。Q292K突变（607608.0015）与12位患者中有10位的长期内脏表型密切相关。Pavlu-Pereira等（2005年）得出结论，在Niemann-Pick病的基本神经内脏（A型）和纯内脏（B型）形式之间存在表型连续体，中间类型涵盖了结合了A型和B型临床特征的一系列变异。

▼ 发病机理
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在经典的婴儿型（A型）中，布雷迪等人（1966）证明，生化缺陷是酶的缺乏活性，该酶催化鞘磷脂裂解为磷酸胆碱和神经酰胺。Uhlendorf等（1967）发现细胞培养中的代谢缺陷。在来自骨髓，皮肤和羊膜的细胞中发现鞘磷脂增加。最后使产前诊断成为可能。

Schneider and Kennedy（1967）发现鞘磷脂酶仅在婴儿和内脏形式（B型）中缺乏。

▼ 生化特征
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Kirkegaard等（2010）显示Hsp70（140550）通过与溶酶体阴离子磷脂双（单酰基甘油）磷酸酯（BMP）结合来稳定溶酶体，BMP是溶酶体鞘磷脂代谢的重要辅助因子。在酸性环境中，Hsp70以高亲和力和特异性结合BMP，从而促进BMP结合和酸性鞘磷脂酶（ASM）的活性。BMP抗体对Hsp70-BMP相互作用的抑制或Hsp70中的点突变（trp90到phe），以及ASM的药理和遗传抑制作用，有效地恢复了Hsp70介导的溶酶体的稳定作用。值得注意的是，尼曼-匹克病A和B患者的细胞中ASM活性降低（607616），由编码ASM 的鞘磷脂磷酸二酯酶-1基因（SMPD1; 607616）突变引起的严重溶酶体贮积障碍，也与溶酶体稳定性的显着降低有关，该表型可以通过重组Hsp70的治疗得到有效纠正。Kirkegaard等（2010年）得出的结论是，他们的数据综合起来为开发溶酶体贮积病和癌症新疗法开辟了令人兴奋的可能性，这些化合物通过内吞递送途径进入溶酶体腔。

▼ 临床管理
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Wang等（2011年）描述了ACMG标准和指南的溶酶体贮积病的症状前个体的诊断确认和管理。

▼ 分子遗传学
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Levran等（1991）在一个患有A型尼曼-皮克病的阿什肯纳兹犹太人患者中发现了SMPD1基因的一个点突变（607608.0001）。高桥等（1992） ，其特征在于3个SMPD1突变（607608.0005 - 607608.0007）使尼曼-皮克病型A. Ida等人（1996年）在日本A型和B型Niemann-Pick病患者中发现了SMPD1基因的3个新突变。

Rodriguez-Pascau等（2009年）在19名西班牙患者和2名来自北非马格里布的Niemann-Pick疾病A型患者中发现了SMPD1基因中的17种不同突变，包括10种新突变（参见，例如A482E; 608607.0016和Y467S; 608607.0017）。 8位患者）或B型（13位患者）。最常见的突变是在38％的等位基因中发现的R608del（607608.0002）和在9％的等位基因中发现的A482E突变。在B型疾病患者中总是发现R608del突变。在A型患者中发现了A482E和Y467S突变。突变蛋白在COS-7细胞中的功能表达研究表明其酶活性降低。

▼ 基因型/表型的相关性
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高桥等（1992）得出结论，小缺失或无义突变导致ASM多肽被截断，而错义突变导致该酶成为非催化型，导致A型Niemann-Pick病，而错义突变产生一种具有残留催化活性的缺陷酶，导致温和的B型非神经病变。表型。

▼ 人口遗传学
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尽管对阿什肯纳兹犹太人及其祖先的人口统计历史存在很大的不确定性，但Slatkin（2004）认为，现有的遗传数据与创始人的影响是一致的，这是由于公元1100年至1400年之间的严重瓶颈和公元75年以前的瓶颈导致的。 ，在犹太人散居初期。他的结论是一个创始人效果可占等位基因使4个不同的溶酶体贮积症，包括尼曼-皮克病，泰-萨克斯病（TSD;相对高频272800），和戈谢病（230800）时，如果与疾病相关的等位基因对生殖健康的影响是隐性的。

▼ 动物模型
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通过胚胎干细胞中的同源重组，Otterbach和Stoffel（1995）在转基因小鼠中实现了SMPD1基因的靶向破坏。纯合子小鼠的鞘磷脂在肝脏，脾脏，骨髓和肺的网状内皮系统以及大脑中大量积累。最惊人的是，小脑的浦肯野细胞的神经节细胞层完全变性，导致神经运动协调的严重损害。图片类似于尼曼-皮克病（A型）的神经内脏形式。Horinouchi等（1995）在ASM基因敲除小鼠中获得了相似的结果。