瘦素

瘦素是一种 16 kD 的蛋白质，通过抑制食物摄入和刺激能量消耗在调节体重中发挥关键作用。瘦素产生的缺陷导致啮齿动物和人类严重的遗传性肥胖。除了对体重的影响外，瘦素还具有多种其他功能，包括调节造血、血管生成、伤口愈合以及免疫和炎症反应。瘦素通过瘦素受体（LEPR; 601007 ） 发挥作用，瘦素受体是细胞因子受体家族的单跨膜结构域受体，在许多组织中以几种可变剪接形式存在。LEP 基因是小鼠“肥胖”表型中基因（ob） 突变体的人类同源物。

▼ 克隆与表达

张等人（1994）通过定位克隆分离了小鼠的 ob 基因。他们同样克隆并测序了它的人类同源物。该基因编码一个 4.5-kb 的脂肪组织 mRNA，具有高度保守的 167 个氨基酸开放解读码组。预测的氨基酸序列在人和小鼠之间具有 84% 的相同性，并具有分泌蛋白的特征。

真崎等人（1995）发现人 OB cDNA 编码区的核苷酸序列与小鼠和大鼠 ob cDNA 编码区的核苷酸序列有 83% 相同。对推导的氨基酸序列的分析表明，人 OB 蛋白是一种 166 个氨基酸的多肽，具有推定的信号序列，与小鼠和大鼠 ob 蛋白的同源性分别为 84% 和 83%。使用克隆的人 OB cDNA 片段作为探针的 Northern 印迹分析鉴定了在从多个位点获得的脂肪组织中大量发现的单个 4.5-kb mRNA 种类。

龚等人（1996）克隆了 OB 基因的一个 3-kb 5-prime 侧翼区域；荧光素酶报告基因的瞬时转染试验证实了其在分化的脂肪细胞中的启动子活性。他们确定人类 OB 基因编码一个 3.5-kb 的 cDNA。

Yu 等人使用 RT-PCR 和免疫组织化学染色（2019）表明瘦素在人类（血清和外周血单核细胞（PBMC））和小鼠（关节）的急性痛风中高度表达。

▼ 测绘

在小鼠中，Met 致癌基因（ 164860 ） 与 ob 基因密切相关。人类 MET 基因位于 7 号染色体上。Friedman 等人（1991）发现ob基因座按以下顺序对应到小鼠的6号染色体：cen--Cola2--Met--ob--Cpa--Tcrb。由于小鼠 ob 侧翼标记的同源物对应到人类染色体 7q，Friedman 等人（1991）提出人类 ob 同源物对应到 7q31。此外，他们的数据表明，ob 动物患糖尿病是未连锁多基因的结果。他们还有证据表明，未关联的 Mus spretus 等位基因可以减少 ob/ob 小鼠的肥胖。

格林等人（1995）将人类 OB 基因定位在来自 7q31.3 的 YAC 重叠群上，该重叠群包含对应于微卫星型遗传标记的序列标记位点。由于它们在物理上与人类 OB 基因非常接近，因此这些遗传标记代表了有价值的工具，可用于分析具有遗传性肥胖证据的家庭，并用于研究 OB 突变与人类肥胖之间可能的关联。格弗罗伊等人（1995）通过荧光原位杂交将人 OB 基因定位到 7q32。通过荧光原位杂交，Isse 等人（1995）将 OB 基因定位到 7q31.3。

Gross（2015）根据 LEP 序列（GenBank AF008123 ） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 LEP 基因对应到染色体 7q32.1。

与肥胖相关特征的联系

请参阅肥胖（ 601665 ），了解有关不同人群肥胖的关联研究的讨论。

Duggirala 等人使用从基于 II 型（NIDDM） 糖尿病先证者确定的 32 名低收入墨西哥裔美国人谱系获得的同胞数据并应用多点方差分量法（1996）在人类 7 号染色体上的 15 个标记中测试了各种肥胖相关性状和相关代谢性状之间的联系。他们发现了 OB 基因区域中的标记与各种性状之间存在联系的证据：四肢皮肤褶皱（lod = 3.1）, 32 ,33 分裂胰岛素原水平（lod = 4.2），以及 HCPA1 和胰岛素原水平（lod = 3.2）。与标记 D7S514 相关的推定易感基因座解释了四肢皮肤皱襞总表型变异的 56%。羧肽酶 A1 基因座的变异（ 114850） 解释了 64% 的胰岛素原水平表型变异和大约 73% 的分裂胰岛素原浓度表型变异。对于 OB 端粒约 15 cM 的遗传位置，观察到与其他几个肥胖相关特征（例如，腰围、体重指数、生物阻抗的脂肪量等）相关的较弱证据。

鼠 ob 基因座的人类同源物位于染色体 7q31.3 上。克莱门特等人（1996）使用跨越该区域的 8 个微卫星标记对 101 个肥胖的法国家庭进行基因分型。极度肥胖（定义为 BMI 大于 35 kg/m2）的受影响同胞对分析表明与位于人类 OB 基因 2 cM 内的 3 个标记物相关联的证据。同样，里德等人（1996）使用 OB 基因两侧的标记对来自 78 个家族的同胞进行基因分型。59 对极度肥胖（BMI 大于或等于 40）的同胞在包含 OB 基因的区域具有相同的单倍型（校正后的 p = 0.04）。此外，杂合子父母将 1 个含有 OB 基因的单倍型传递给极度肥胖的后代的频率比偶然预期的要高，表明存在显着的等位基因不平衡（校正后的 p = 0.027）。对这些关联发现的一种解释是，一些极度肥胖的个体具有 OB 基因的等位基因变体。

见Comuzsie 等人（1997）有关影响瘦素血清水平的 2p21 上的主要数量性状基因座（QTL） 的数据（ 601694 ）。

▼ 基因结构

伊塞等人（1995）通过Southern印迹分析发现人类基因组中OB基因的单拷贝。该基因长约 20 kb，包含由 2 个内含子隔开的 3 个外显子。第一个内含子，大约 10.6 kb，位于 ATG 起始密码子上游 29 bp 的 5 个非翻译区。2.3 kb 的第二个内含子位于谷氨酰胺 +49。通过快速扩增 5-prime cDNA 末端（RACE），将转录起始位点定位在 ATG 起始密码子上游 54 至 57 bp 处。

他等人（1995）确定了小鼠 ob 基因 5 素末端的基因组结构。编码序列位于外显子 2 和 3 中。在外显子 1 上游发现了一个含有 TATA 的启动子。仅在脂肪细胞中检测到 ob 基因的转录。启动子包含共有 Sp1（ 189906 ） 和 CCAAT/增强子结合蛋白（C/EBP; 116897 ） 基序。

米勒等人（1996）描述了人类 OB 基因的结构及其启动子的初步分析。该基因的 3 个外显子覆盖了大约 15 kb 的基因组 DNA。整个编码区包含在外显子 2 和 3 中，它们被一个 2 kb 的内含子隔开。第一个小的 30-bp 非翻译外显子位于起始 ATG 密码子上游 10.5 kb 以上。

龚等人（1996）证明人类 OB 基因由 3 个外显子和 2 个内含子组成，长度约为 18 kb。

▼ 基因功能

他等人（1995）发现小鼠“肥胖”基因启动子与 C/EBP-α（一种在脂肪细胞分化中很重要的转录因子）共转染，可引起 23 倍的活化。他等人（1995）提出“肥胖”启动子是 C/EBP-α 的天然靶标。

米勒等人（1996）确定人类 OB 基因的基础脂肪组织特异性表达以及 C/EBP-α 增强的表达只需要 217 bp 的 5 素序列。该区域中单个C/EBP-α 位点的突变消除了C/EBP-α 在共转染试验中对启动子的诱导能力。米勒等人（1996）指出，序列元素和调节 OB 基因表达的因子的知识在肥胖症的预防和治疗中应该是非常重要的。

为了研究瘦素对胎儿生长的影响，Matsuda 等人（1997）测量了 82 名新生儿静脉脐带血中的血清瘦素浓度。男性血清瘦素浓度显着低于女性，脐带血瘦素浓度与出生体重和体重/身高呈正相关。雌二醇和睾酮的血清浓度在男性和女性之间没有差异，并且与瘦素浓度无关。他们得出的结论是，胎儿瘦素水平的性别差异不是由于体脂含量或分布或生殖激素状态，而是由于男性和女性之间的遗传差异。Harigaya 等人（1997）发现从出生后 6 小时内抽取的婴儿血清中的瘦素水平与出生体重相关（r = 0.59，p 小于 0.01）。出生后，胎龄大婴儿和胎龄适当大小婴儿的瘦素水平在分娩后 72 小时内显着下降至小于胎龄婴儿的水平（p 小于 0.05）。出生后72小时后，3组之间的瘦素水平无显着差异，低水平持续至7日龄。Harigaya 等人（1997）得出结论，瘦素水平与胎儿体重增加相关。Koistinen 等人（1997）发现瘦素水平与绝对和相对出生体重密切相关（r = 0.71；p 均小于 0.001）、脐血胰岛素（176730）水平（r = 0.67；P 小于 0.001）和胎盘重量（r = 0.60；p 小于 0.001）。他们得出结论，瘦素是在子宫内合成的，循环瘦素水平与宫内生长模式有关。

雅克等人（1998）研究了妊娠后半期和出生时小于胎龄和正常胎儿和新生儿的血清瘦素浓度的个体发育。在妊娠 18 至 42 周时，在有或无宫内发育迟缓的 79 名胎儿和 132 名新生儿的动脉脐血中测量了血清瘦素浓度。早在妊娠 18 周时，所有受试者的胎儿脐带血中都可检测到血清瘦素，并在妊娠 34 周后显着增加。在新生儿中，血清瘦素浓度与体重（p 小于 0.001）和体重指数（p 小于 0.001）呈正相关。宫内发育迟缓的新生儿血清瘦素值显着低于正常生长的新生儿（p < 0.001），瘦素水平仅与体重指数呈正相关（p 小于 0.001）。作者得出结论，脂肪组织的发育和脂肪量的积累是胎儿和新生儿血清瘦素水平的主要决定因素。性别差异，女性胎儿瘦素浓度较高，在妊娠的最后几周观察到，并且在出生时证实，无论生长状态如何，这表明在子宫内存在性别二态性。

切哈布等人（1996）证明给雌性 ob/ob 小鼠施用重组瘦素可以纠正它们的不育，从而导致排卵、怀孕和分娩。为了研究青春期开始是由达到临界量和/或脂肪分布触发的理论，Mantzoros 等人（1997）检查循环瘦素水平的变化是否可以代表负责触发人类青春期开始的激素信号。与青春期前的基线水平（青春期开始前 8 个月，定义为睾酮的初始升高超过检测限）相比，瘦素水平在青春期开始前上升了大约 50%，并下降到大约基线值青春期开始后（p 小于 0.01），保持稳定超过 2 年。虽然这些变化与瘦素是引发青春期开始的重要信号的假设一致，但在青春期开始前瘦素水平激增的刺激因素目前尚不清楚。

萨德等人（1997）研究了 267 名受试者的血浆瘦素水平（106 名糖耐量正常，102 名糖耐量受损，59 名非胰岛素依赖型糖尿病）。空腹血浆瘦素水平在 1.8 到 79.6 ng/mL 之间，在肥胖受试者中更高，并且与葡萄糖耐量无关。在任何肥胖程度下，女性的瘦素水平都比男性高约 40%。在控制了体脂后，绝经后女性的瘦素水平仍然高于同龄男性；她们的水平与年轻女性没有什么不同。多元回归分析表明，肥胖、性别和胰岛素血症是瘦素浓度的重要决定因素，分别解释了 42%、28% 和 2% 的方差。年龄和腰臀比均与瘦素浓度无显着相关。他们的数据表明，性别是血浆瘦素浓度的主要决定因素。这种性别差异显然不能用性激素或体脂分布来解释。瘦素的性别二态性表明女性可能对其假定的脂肪抑制作用有抵抗力，并且它可能具有生殖功能。马特科维奇等人（1997）研究了 4 年 343 名青春期女性的身体成分、血清瘦素水平和初潮时间。瘦素与体脂（r = 0.81；p 小于 0.0001）和体脂变化（r = 0.58；p 小于 0.0001）密切相关。血清瘦素升高至 12.2 ng/mL（95% CI, 7.2-16.7） 与初潮年龄下降有关。血清瘦素增加 1 ng/mL 可使初潮年龄降低 1 个月。马特科维奇等人（1997）得出结论，临界血液瘦素水平对于触发女性生殖能力是必要的，这表明存在阈值效应。

Verploegen 等人（1997）使用定点诱变在人瘦素中构建了一系列点突变，这些点突变涉及对受体结合和生物活性至关重要的单个氨基酸残基。arg128-to-gln（R128Q） 取代不会影响受体结合，但会破坏生物活性。在正常 C57BL/6J 小鼠中反复注射瘦素 R128Q 导致体重逐渐增加，表明 R128Q 能够干扰内源性瘦素的负反馈控制。

韦尔特等人（2004）对 8 名因剧烈运动或体重过轻而导致下丘脑闭经的女性服用重组瘦素。治疗 2 周后增加了平均促黄体激素水平和促黄体激素脉冲频率，并在 3 个月内增加了最大卵泡直径、优势卵泡数量、卵巢体积和雌二醇水平。三名患者有排卵月经周期（与预期的自然排卵率 10% 相比，p 小于 0.05）；其他 2 人在治疗期间出现排卵前卵泡发育和撤退性出血（p 小于 0.05）。重组瘦素显着增加游离三碘甲状腺原氨酸、游离甲状腺素、胰岛素样生长因子 I（IGF1; 147440）、胰岛素样生长因子结合蛋白 3（IGFBP3; 146732 ）、骨碱性磷酸酶和骨钙素（ 112260 ），但不包括皮质醇、促肾上腺皮质激素或尿 N-端肽。韦尔特等人（2004）提出瘦素是正常生殖和神经内分泌功能所必需的。

瘦素可以刺激前列腺生长和血管生成，瘦素受体存在于前列腺中。为了确定瘦素是否与前列腺癌风险增加有关，Stattin 等人（2001）确定了 149 名患有前列腺癌的男性（连同 298 名匹配的参照对象），他们在诊断前曾在瑞典北部参加过基于人群的健康调查。瘦素、胰岛素（ 176730 ）、IGF1、IGFBP1（ 146730 ）、IGFBP2（ 146731 ）、IGFBP3、睾酮和性激素结合球蛋白（ 182205） 在储存的样品中进行分析。瘦素五分之一的前列腺癌的相对风险估计值（95% 置信区间）分别为 1.0、2.1（1.1-4.1）、2.6（1.4-4.8）、1.4（0.7-2.7）和 1.6（0.8-3.2）。对代谢变量、睾酮和 IGF 及其结合蛋白的调整并没有降低这种增加的风险。作者得出结论，适度升高的血浆瘦素浓度与晚期前列腺癌的发展有关。这可能是由于瘦素对前列腺上皮内瘤变病变的直接影响，或通过其他机制的间接作用。

哈夫纳等人（1997）研究了 87 名血糖正常的男性瘦素水平与性激素结合球蛋白、总睾酮和游离睾酮、硫酸脱氢表雄酮、雌二醇和皮质醇的关系。瘦素水平与游离睾酮、性激素结合球蛋白、总睾酮和皮质醇显着相关。然而，在调整体重指数（或者，腰围或臀围）后，未发现瘦素浓度与性激素或皮质醇显着相关。作者得出结论，性激素不是男性瘦素浓度的重要孤立调节剂。

舒布林等人（1997）将母亲和新生儿的瘦素浓度与出生体重、胎盘重量和孕产妇体重相关联。胎盘重量与出生时母体血清中的瘦素水平呈负相关，脐带血中的瘦素水平与出生体重和胎盘重量呈正相关。相反，母体血清瘦素水平与出生体重之间没有相关性。因此，足月胎儿和母亲的瘦素水平很高。作者假设高瘦素水平代表了底物供应的重要反馈调节剂，随后是妊娠晚期脂肪组织状态的重要反馈调节剂。

马特科维奇等人（1997）研究了年轻女性血清瘦素水平的昼夜节律性，以确定生长期间体脂储存的变化是否会影响血清瘦素水平的夜间增加。午夜和 0400 小时的显着上升表明血清瘦素浓度存在昼夜变化。他们还发现相对总体脂肪与日间平均血清瘦素水平呈负相关。作者得出的结论是，如果血清瘦素随着时间的推移没有夜间升高，它可能对肥胖的发展有影响，可能是由于夜间食欲抑制不足。

隆奎斯特等人（1995）发现人类 OB 基因在严重肥胖者的皮下和网膜脂肪组织中过度表达。汉密尔顿等人（1995）同样报道，尽管 OB 基因中没有可识别的突变，但从大量肥胖的人分离的离体网膜脂肪细胞中 OB mRNA 表达升高。这导致他们推测这种增加的表达是由于对 OB 基因产物的假定调节功能不敏感所致。马菲等人（1995）发现下丘脑损伤的小鼠以及 db 基因座突变的小鼠在脂肪组织中表达的 ob RNA 水平高出 20 倍。这些数据表明 db 基因（LEPR; 601007） 和下丘脑在调节脂肪组织质量的途径中位于 ob 基因的下游，并且与之前的实验一致，表明 db 基因座编码 ob 受体。

威格勒等人（1997）研究了种族混合人群、一组 Prader-Willi 综合征患者（ 176270 ） 和一组接受计算机断层扫描测量脂肪组织横截面积。在所有 3 个研究组中均发现血浆瘦素水平与 BMI 之间存在高度显着且难以区分的线性关系。循环瘦素水平反映总脂肪组织质量，而不是脂肪组织质量和分布的组合，Prader-Willi 综合征不会改变这两个变量之间的关系。

陈等人（1996）通过注入含有大鼠瘦素 cDNA 的重组腺病毒，在正常 Wistar 大鼠中诱导持续的高瘦素血症 28 天。高瘦素血症大鼠的食物摄入量减少了 30% 至 50%，并且在实验期间仅增加了 22 克，而在接受盐水输注或含有 β-半乳糖苷酶基因的重组病毒的对照动物中则增加了 115 至 132 克。高瘦素血症大鼠没有体脂，而与高瘦素血症大鼠配对喂养的对照大鼠保留了大约 50% 的体脂。此外，与配对喂养的对照组相比，高瘦素血症动物的血浆甘油三酯和胰岛素水平显着降低，而两组的脂肪酸和葡萄糖水平相似，这表明高瘦素血症动物的胰岛素敏感性增强。因此，

肯尼迪等人（1997）研究了瘦素与肥胖相关的代谢异常的关系。为此，对体重范围广泛（BMI，17 至 54 kg/m2）的 116 名受试者（62 名男性和 54 名女性）进行了身体成分、葡萄糖耐受不良、胰岛素敏感性、能量消耗、底物利用等方面的表征，和血压。他们的数据表明，瘦素在人体中的调节和作用存在重要的性别差异。血清瘦素水平随着男性和女性的进行性肥胖而增加。然而，对于任何给定的肥胖指标，女性的瘦素水平都高于男性，这与相对瘦素抵抗的状态一致。作者得出的结论是，这些发现对男女身体成分的差异有影响。此外，

据报道，循环肽瘦素由脂肪细胞和胎盘分泌（Masuzaki 等，1997）。巴多等人（1998）表明瘦素 mRNA 和瘦素蛋白存在于大鼠胃上皮中，胃底黏膜腺体中的细胞对瘦素具有免疫反应性。CCK-8（胆囊收缩素（CCK； 118440 ）的生物活性 C 末端）的喂养和给药均导致瘦素细胞免疫反应性和胃底上皮的瘦素含量迅速和大幅度下降，同时增加血浆中瘦素的浓度。这些结果表明，胃瘦素可能参与了由食物摄入激活的早期 CCK 介导的作用，可能包括饱腹感。

尼斯文德等人（2001）证明，在大鼠中全身施用瘦素会激活下丘脑中的酶 phosphatidylinositol-3-hydroxykinase（见171834 ），并且脑室内输注这种酶的抑制剂可以防止瘦素引起的厌食。他们得出结论，磷脂酰肌醇-3-羟激酶是信号转导途径中的一种关键酶，它将下丘脑瘦素与减少的食物摄入联系起来。

营养剥夺会抑制免疫功能。瘦素（ob/ob） 或其受体（db/db） 缺陷的小鼠 T 细胞免疫受损。细胞介导的免疫力受损和瘦素水平降低都是人体低体重的特征。事实上，营养不良容易导致传染病死亡。勋爵等人（1998）报道瘦素对 T 淋巴细胞反应具有特异性作用，差异调节幼稚和记忆 T 细胞的增殖。对小鼠施用瘦素可逆转急性饥饿的免疫抑制作用。因此，瘦素在将营养状况与同源细胞免疫功能联系起来方面发挥作用，并提供了一种分子机制来解释在饥饿中观察到的免疫功能障碍。

瘦素最初是作为食物摄入和能量消耗的调节剂被发现的，随后作为一种具有多种生理和病理作用的多效性分子出现。据报道，瘦素水平和/或对瘦素反应的改变不仅在饥饿和肥胖期间发生，而且在受糖尿病、肾功能衰竭、甲状腺功能减退和艾滋病影响的患者中也有报道。T 淋巴细胞和细胞因子是受病毒性、过敏性、自身免疫性和可能的​​酒精性肝病影响的患者肝脏炎症的关键介质。法焦尼等人（2000）证明瘦素在 T 细胞介导的肝毒性中发挥重要作用，与对胸腺和外周血细胞结构的调节作用以及 2 种促炎细胞因子 TNF-α 的产生有关。191160 ） 和 IL18（ 600953 ）。

Sierra-Honigmann 等人（1998）证明瘦素受体（ 601007 ） 虽然主要在下丘脑中表达，但也在人脉管系统和人内皮细胞的原代培养物中表达。体外和体内试验表明瘦素具有血管生成活性。在体内，瘦素在正常大鼠的角膜中诱导新血管形成，但在缺乏功能性瘦素受体的 fa/fa ​​Zucker 大鼠的角膜中没有。这些观察表明血管内皮是瘦素的靶点，并提出了一种生理机制，瘦素诱导的血管生成可能促进能量消耗的增加。

Friedman 和 Halaas（1998）全面回顾了瘦素在哺乳动物体重调节中的作用。Auwerx 和 Staels（1998）也提供了广泛的评论。Rosenbaum 和 Leibel（1999）回顾了瘦素在人体生理学中的作用。

Wellhoener 等人（2000）检验了人体瘦素分泌主要受葡萄糖摄取调节，其次是血浆胰岛素调节的假设（ 176730） 和葡萄糖。他们使用血糖钳技术在 30 名瘦身和健康男性中诱导了 4 种实验条件。多元回归分析显示循环胰岛素（低胰岛素与高胰岛素；p = 0.001）和血糖（低血糖与血糖正常；p = 0.001）对血清瘦素升高有显着影响。然而，当钳夹期间注入的葡萄糖总量（每公斤体重的葡萄糖克数）被纳入回归模型时，该变量与血清瘦素的变化显着相关（p = 0.001），而循环胰岛素和葡萄糖具有没有额外的效果。作者得出结论，他们在人体中的发现支持了先前的体外数据，即瘦素分泌主要与葡萄糖代谢有关。

血清瘦素和骨矿物质密度（BMD） 都与体脂呈正相关，从而产生瘦素可能是骨量的全身和/或局部调节剂的假设。为了评估女性血清瘦素浓度和骨量之间的关系，Pasco 等人（2001）测量了 214 名年龄在 20 至 91 岁的健康、非肥胖的澳大利亚女性的骨矿物质含量、预计骨面积、体脂肪量和空腹血清瘦素。作者证明了血清瘦素水平与骨量之间的关联，这与循环瘦素可能在调节骨量中起作用的假设一致。

为了评估瘦素是否是绝经后妇女 BMD 的孤立预测因子，Blain 等人（2002）研究了 BMD 与血清瘦素、25（OH）D、1,25（OH）2D、甲状旁腺激素（PTH; 168450 ）、雌激素（E2）、硫酸脱氢表雄酮、生长激素（GH; 139250 ） 的关系， 107 名 50 至 90 岁女性的 IGF1、肌酐清除率、钙摄入量、脂肪量和瘦肉量。他们还将血清瘦素与骨形成标志物（血清骨碱性磷酸酶和骨钙素）联系起来（112260）） 和再吸收（I 型胶原蛋白的尿液 C 端肽）。在逐步多元线性回归中，瘦体重解释了全身 BMD 方差的 28.5%、年龄 10.3% 和瘦素 7.2%。作者得出结论，这些数据表明瘦素是绝经后妇女全身和股骨颈 BMD 的孤立预测因子。他们认为，虽然瘦素和骨形成标志物之间的关系看起来很复杂，但瘦素可能通过限制过度骨吸收与与绝经后骨丢失相关的骨形成而对骨发挥保护作用。

武田等人（2002）在小鼠中显示，下丘脑瘦素依赖性抗成骨和厌食网络不同，瘦素抗成骨功能的外周介质似乎是神经元的。介导瘦素厌食功能的神经肽不影响骨形成。瘦素缺乏导致交感神经张力低，而肾上腺素能信号的遗传或药物消融导致瘦素抵抗性高骨量。成骨细胞上的 β-肾上腺素能受体调节其增殖，β-肾上腺素能激动剂可降低瘦素缺乏和野生型小鼠的骨量，而 β-肾上腺素能拮抗剂可增加野生型和去卵巢小鼠的骨量。这些操作均不影响体重。

Minokoshi 等人（2002）证明瘦素选择性地刺激骨骼肌中 AMPK 的 α-2 催化亚基（AMPK-α-2; 600497 ） 的磷酸化和活化，从而为瘦素建立额外的信号通路。AMPK 的早期激活通过瘦素直接作用于肌肉而发生，而后期激活取决于瘦素通过下丘脑-交感神经系统轴发挥作用。在激活 AMPK 的同时，瘦素抑制 ACC（ 200350 , 601557 ） 的活性，从而刺激肌肉中脂肪酸的氧化。阻断 AMPK 活化可抑制瘦素刺激的 ACC 磷酸化。Minokoshi 等人（2002）得出的结论是，他们的数据确定 AMPK 是瘦素对肌肉脂肪酸代谢影响的主要介质。

索拉娜等人（2001）通过研究 53 例双胎妊娠，其中 26 例生长不一致至少 20% 和 27 例生长一致，定义为 10% 或更少的不一致，确定了双胎妊娠中血浆瘦素浓度与绒毛膜性和胎儿生长不一致. 无论绒毛膜性如何，宫内生长受限双胞胎的血浆瘦素浓度比正常生长的双胞胎低 2 倍。

山利等人（2002）证明瘦素通过磷酸肌醇 3-激酶驱动的大电导钙激活钾通道（PK 通道） 的激活抑制海马神经元，但不抑制 KATP 通道。

为了研究瘦素代谢作用的机制，Cohen 等人（2002）使用转录谱来识别 ob/ob 肝脏中瘦素调节的基因。瘦素被发现特异性抑制 RNA 水平和肝硬脂酰辅酶 A 去饱和酶 1（SCD； 604031 ）的酶活性，该酶催化单不饱和脂肪酸的生物合成。缺乏 Scd1 的小鼠瘦且代谢亢进；具有 Scd1 突变的 ob/ob 小鼠的肥胖程度明显低于 ob/ob 对照组，并且能量消耗显着增加。具有 Scd1 突变的 Ob/ob 小鼠的肝脏组织学正常，甘油三酯储存和 VLDL 产生显着降低。科恩等人（2002）得出结论，SCD1的下调是瘦素代谢作用的重要组成部分。

使用植入第三脑室内插管的雄性 Sprague-Dawley 大鼠，Zhao 等人（2002）发现西洛他胺是一种磷酸二酯酶 3（PDE3B; 602047 ） 抑制剂，可逆转瘦素对食物摄入和体重的既定影响；在下丘脑水平阻断瘦素诱导的信号转导和转录激活因子 3（STAT3; 102582 ） 的酪氨酸磷酸化；并阻断 STAT3 蛋白的 DNA 结合。此外，赵等人（2002）表明，脑室内给予瘦素可增加下丘脑磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K；参见601232 ） 和 PDE3B 活性并降低 cAMP 浓度。赵等人（2002）得出结论，与 JAK2（ 147796 ）-STAT3 通路相互作用的 PI3K-PDE3B-cAMP 通路构成下丘脑瘦素信号传导的关键组成部分。

杜蒙德等人（2003）证明了从骨关节炎（ 165720 ） 影响的关节获得的滑液中的瘦素，并表明瘦素浓度与体重指数相关。在骨关节炎软骨和骨赘中观察到蛋白质的显着表达，而在正常软骨中，很少有软骨细胞产生瘦素。瘦素的表达模式和水平与软骨破坏程度有关，与生长因子 IGF1 和 TGFB1 平行（190180）。动物研究表明，瘦素强烈刺激软骨细胞的合成代谢功能，并在 mRNA 和蛋白质水平上诱导软骨中 IGF1 和 TGFB1 的合成。研究结果被解释为表明瘦素作为软骨细胞代谢的关键调节剂具有新的外周功能，并表明瘦素可能在骨关节炎的病理生理学中起重要作用。

Minokoshi 等人（2004）研究了 AMP 活化蛋白激酶（AMPK；参见602739 ） 在下丘脑中调节食物摄入的潜在作用。Minokoshi 等人（2004）报道，AMPK 活性在弓状和室旁下丘脑被厌食激素瘦素抑制，在多个下丘脑区域被胰岛素（ 176730 ）、高葡萄糖和再喂食抑制。黑皮质素受体（见155555）激动剂，一种强效厌食原，降低室旁下丘脑的 AMPK 活性，而刺鼠相关蛋白（602311），一种食欲素，增加 AMPK 活性。黑皮质素受体信号传导是瘦素和 AMPK 在室旁下丘脑中的再喂养作用所必需的。下丘脑中显性阴性 AMPK 表达足以减少食物摄入和体重，而组成型活性 AMPK 则两者均增加。下丘脑 AMPK 活性的改变增加了禁食和进食诱导的弓形神经肽表达的变化。此外，抑制下丘脑 AMPK 是瘦素对食物摄入和体重的影响所必需的，因为组成型活性 AMPK 会阻止这些影响。因此，Minokoshi 等人（2004）得出结论，下丘脑 AMPK 在激素和营养来源的厌食和厌食信号以及能量平衡中起关键作用。

瘦素是体内骨形成的强大抑制剂。这种抗成骨功能涉及瘦素与其腹内侧下丘脑神经元、自主神经系统和成骨细胞上的β-肾上腺素能受体上的受体结合。为了阐明瘦素控制腹内侧下丘脑抗成骨神经元功能的机制，Elefteriou 等人（2004）比较了瘦素调节体重和骨量的能力，并表明瘦素的抗骨和厌食功能受到相似量的瘦素的影响。Elefteriou 等人（2004）产生了在瘦素基因座中敲入 LacZ 基因的小鼠。他们未能在敲入小鼠的中枢神经系统中检测到任何瘦素合成。然而，增加血清瘦素水平，甚至显着降低骨量。相反，通过过度表达瘦素的可溶性受体来降低无血清瘦素水平会增加骨量。与这些结果一致，脂肪营养不良小鼠的高骨量可以通过恢复血清瘦素水平来纠正，这表明瘦素是控制骨量所必需和充分的脂肪细胞产物。与脂肪营养不良小鼠的高骨量表型一致，Elefteriou 等人（2004）观察到脂肪营养不良患者的骨龄提前，这是过早骨形成的间接反映。总之，这些结果表明脂肪细胞衍生的循环瘦素是骨形成的决定因素，并表明瘦素的抗成骨功能在脊椎动物中是保守的。伦理考虑阻止了从受先天性全身性脂肪营养不良影响的青春期前患者收集骨活检。由于这些限制，Elefteriou 等人（2004）使用患者的骨龄作为骨形成的间接但暗示性指标。所有患者的瘦素循环水平均低至检测不到，并且无论其性别如何，骨龄均显着提前。在一个瘦素缺乏的儿童中也观察到同样的骨龄提前。

通过分析 Adrb2（ 109690 ） 缺陷小鼠，Elefteriou 等人（2005）证明交感神经系统通过增加破骨细胞分化因子 Rank1（ 602642 ） 在成骨祖细胞中的表达来促进骨吸收。这种交感神经功能需要ATF4（ 604064 ）的蛋白激酶 A（PKA；参见176911 ） 磷酸化，这是一种细胞特异性 CREB ​​（ 123810 ）） 相关转录因子对成骨细胞分化和功能至关重要。在切除性腺的 Adrb2 缺陷小鼠中，骨吸收不能增加突出了该调节的生物学重要性，但也与骨吸收的增加形成鲜明对比，后者是另一种交感神经张力低的性腺功能减退小鼠 ob/ob 小鼠。这种差异的部分原因是，CART（ 602606 ） 是一种神经肽，其表达受瘦素控制，在 ob/ob 小鼠中几乎消失，通过调节 Rankl 表达来抑制骨吸收。Elefteriou 等人（2005）得出的结论是，他们的研究确定了瘦素调节的神经通路控制骨重塑的两个方面，并证明交感神经信号的完整性对于性腺衰竭引起的骨吸收增加是必要的。

Cohen（2006）回顾了瘦素在调节食欲、神经内分泌功能和骨骼重塑中的作用，并讨论了参与这些作用的下游途径，例如黑皮质素系统和交感神经系统。

Chen 等人使用瘦素亲和色谱、质谱和免疫化学分析（2006）发现 C 反应蛋白（CRP; 123260 ） 是一种主要的瘦素相互作用蛋白。体外研究表明，人类 CRP 直接抑制瘦素与其受体的结合并阻断细胞信号传导。将人 CRP 输注到 ob/ob 小鼠中可阻断瘦素对饱腹感和减轻体重的作用，并且人瘦素的作用在表达人 CRP 的小鼠中减弱。对人原代肝细胞的进一步体外研究表明，瘦素的生理水平刺激了 CRP 的表达。陈等人（2006）表明可能在肥胖中起作用的所谓“瘦素抵抗”可能是由与瘦素结合并减弱其生理功能的循环CRP介导的。Farooqi 和 O'Rahilly（2007）发现 4 名先天性瘦素缺乏儿童和 20 名年龄和肥胖匹配但没有瘦素缺乏的肥胖儿童之间的 CRP 水平没有显着差异。在患有先天性瘦素缺乏症的儿童中，每天皮下注射重组人瘦素 2 个月和 6 个月后，CRP 的平均浓度保持不变。因为先天性缺乏瘦素的人补充瘦素不会增加循环 CRP，Farooqi 和 O'Rahilly（2007）表明瘦素刺激了陈等人报道的原代人肝细胞中 CRP mRNA 和蛋白质水平的增加（2006）不太可能与生理相关。

陈等人（2006）评估了 7 名体重正常的女性在正常进食状态和 2 次低瘦素血症 72 小时禁食状态下的垂体激素脉动和几个神经内分泌轴的激素水平和免疫功能标志物。在禁食期间施用重组人瘦素可将瘦素完全恢复到生理水平，并逆转与禁食相关的夜间促黄体激素脉冲频率降低，但对禁食引起的促甲状腺激素搏动、甲状腺和 IGF1 激素水平的变化没有影响，以及下丘脑-垂体-肾上腺和肾素-醛固酮活性。FSH 和性类固醇水平没有改变。瘦素水平的短期降低会减少适应性免疫反应的循环细胞数量，陈等人（2006）得出结论，瘦素水平在生理范围内的变化对瘦素充足的人没有重大的生理影响。

比特纳等人（2008）将瘦素注入大鼠的中基底下丘脑（MBH） 并观察到 ​​STAT3 非依赖性抑制白色脂肪组织（WAT） 脂肪生成；相应地，与db/db 小鼠相比，具有无法激活 Stat3的突变 Y1138 瘦素受体（LEPR; 601007 ）的小鼠（s/s 小鼠）具有减少的脂肪量。当 PIK3（见171833）信号被阻止和脂肪组织去交感神经后，下丘脑瘦素对 WAT 脂肪生成的抑制作用消失。MBH 瘦素抑制 WAT 中的内源性大麻素 anandamide，当系统性 Cnr1 阻止内源性大麻素的这种抑制时（ 114610） 激活，MBH 瘦素未能抑制 WAT 脂肪生成。作者认为，肥胖中观察到的内源性大麻素增加与中枢瘦素信号无法抑制外周内源性大麻素有关。

He 等人使用小鼠非受体酪氨酸磷酸酶 Shp2（PTPN11; 176876 ）的组成型活性突变体（2012）发现 Shp2 在转基因雌性小鼠中整合了瘦素和雌激素信号。转基因女性（而非男性）通过增强瘦素和胰岛素敏感性以及下游 ERK 激活来抵抗高脂饮食诱导的肥胖和肝脂肪变性。SHP2 和雌激素受体-α（ESR1; 133430 ） 在 MCF-7 细胞和雌性小鼠组织中直接相互作用，雌激素刺激增强了相互作用。转基因小鼠的卵巢切除术逆转了它们对高脂饮食引起的肥胖的抵抗力。

西蒙兹等人（2014 年）发现，饮食引起的肥胖症中瘦素水平的升高会导致啮齿动物血压升高，这种效应在缺乏瘦素或瘦素受体（LEPR） 的动物中未见。此外，具有瘦素和 LEPR 功能丧失突变的人尽管患有严重肥胖症，但血压仍然很低。瘦素对血压的影响是由下丘脑背内侧（DMH） 中的神经元回路介导的，因为用特异性抗体、拮抗剂阻断瘦素或抑制 DMH 中表达 LEPR 的神经元的活性会导致饮食中的血压快速降低- 诱导的肥胖小鼠，与体重变化无关。LEPR 在饮食诱导的肥胖、LEPR 缺陷小鼠的 DMH 中的重新表达导致血压升高。西蒙兹等人（2014 年）得出结论，这些研究表明，瘦素将哺乳动物物种的体重变化与血压变化结合起来。

于等人（2019）发现瘦素治疗促进了人类滑膜细胞和小鼠巨噬细胞中的促炎因子。

王等人（2020）发现瘦素缺乏的 ob/ob 小鼠以及瘦素抗性饮食诱导的肥胖小鼠显着降低了皮下白色和棕色脂肪组织的交感神经支配。ob/ob 小鼠的慢性瘦素治疗恢复了脂肪组织的交感神经支配，这是纠正相关功能缺陷所必需的。瘦素对神经支配的影响是通过下丘脑弓状核中的 Agrp 和 Pomc 神经元介导的。任一群体中瘦素受体的缺失导致脂肪神经支配减少。Agrp 和 Pomc 神经元通过下丘脑室旁核中表达 Bdnf（ 113505 ） 的神经元起作用，并且这些表达 Bdnf 的神经元的缺失减弱了瘦素对神经支配的影响。王等人（2020）得出结论，瘦素信号通过对能量稳态至关重要的自上而下的神经通路调节脂肪组织交感神经结构的可塑性。

基因-环境相互作用

人类的产前饥荒与晚年生活中的各种后果有关，这取决于侮辱的妊娠时间和暴露个体的性别。已经提出表观遗传机制作为这些关联的基础。托比等人（2009 年）研究了 1944 年至 1945 年在荷兰产前暴露于战时饥荒的个体中与生长和代谢疾病有关的 15 个基因座的甲基化。INSIGF 的甲基化（参见 INS，176730），这是一个交替剪接的读数- 通过 INS 和 IGF2（ 147470 ） 的转录，在 60 名受孕期暴露于饥荒的个体中，与 60 名未暴露的同性同胞相比，IL10 的甲基化（ 124092）、LEP、ABCA1（ 600046 ）、GNASAS（ 610540 ） 和 MEG3（ 605636 ） 高于对照。观察到 INSIGF、LEP 和 GNASAS 与性别的显着相互作用。当比较 62 个妊娠晚期暴露的个体和 62 个未暴露的同胞之间的 8 个代表性位点的甲基化时，男性和女性的 GNASAS 甲基化不同，而 LEP 甲基化仅在男性中不同。托比等人（2009）得出结论，DNA 甲基化的持续变化可能是产前饥荒暴露的常见后果，并且这些变化可能取决于暴露个体的性别和暴露的妊娠时间。

▼ 进化

为了了解含有瘦素基因的基因区域的进化历史，Moffett 等人（2002）对来自 12 个世界人口的 1,957 名个体进行基因分型，发现其高度可变的四核苷酸重复多态性位于瘦素基因第 3 外显子的 476 bp 3-prime 上。数据揭示了世界人口共有的一组共同等位基因，推测起源于人类主要地理区域分化之前的一个大猿祖先等位基因，非洲血统人群特有的等位基因子集，以及第二组在非洲和非非洲人口分离后，核心重复单元的串联重复产生的等位基因的数量。这些发现强调了该基因座复杂的进化历史，并在关联研究中对在该基因座的等位基因汇集提出了警告。

▼ 分子遗传学

瘦素缺乏或功能障碍

在来自巴基斯坦近亲家庭的 2 名肥胖儿童中，患有瘦素缺乏症和病态肥胖（LEPD; 614962 ），Montague 等人（1997）检测到 LEP 基因中单碱基对缺失的纯合性（ 164160.0001 ）。

法鲁奇等人（2001）检查了 13 名杂合子的移码突变 δ-G133（ 164160.0001）。将这些受试者的血清瘦素水平和人体测量值与 96 名具有相似性别分布和年龄的种族匹配对照进行比较。突变杂合子中的血清瘦素浓度明显低于对照。这些与对照受试者和杂合子的野生型亲属中的 BMI 呈正相关。相比之下，在 δ-G133 杂合子中，BMI 和血清瘦素之间没有显着相关性。δ-G133 杂合子中较低的瘦素水平伴随着肥胖患病率的增加，76% 的杂合子的 BMI 大于 30，而对照组为 26%。12 名杂合子和 6 名瘦素基因座野生型巴基斯坦受试者的双能 X 射线吸收测定表明，平均测量的体脂百分比与野生型受试者的预测值相似；然而，在杂合子中，它显着超过了预测的体脂比例，所有 12 个杂合子个体都显示出同一方向的偏差。法鲁奇等人（2001）得出的结论是，控制能量平衡的稳态反馈系统可能会感知到瘦素产量相对较小的下降，脂肪量增加以试图将瘦素水平恢复到某个“设定点”。

在一名 2.5 岁的土耳其男孩中，他患有早发性极度肥胖和循环瘦素水平升高，Wabitsch 等人（2015）对瘦素受体基因（LEPR; 601007 ） 进行了测序，但未发现突变。瘦素基因的分析揭示了错义突变的纯合性（D100Y；164160.0003）。功能分析表明，D100Y 突变不干扰瘦素的表达或分泌，但突变蛋白不能结合或激活瘦素受体。Wabitsch 等人（2015）指出，这是首例报告的瘦素缺乏病例，原因是与高循环激素水平相关的生物学上无活性的瘦素。

多态性

康斯丁等人（1995）研究了瘦和肥胖人腹部皮下脂肪细胞中 OB 基因的表达。OB 基因的完整编码区是从人类脂肪细胞 cDNA 文库中分离出来的。他们检测到来自 5 名瘦和 5 名肥胖受试者的编码区 RT-PCR 产物的序列没有差异。ob 小鼠中导致精氨酸 105 转化为终止密码子的无义突变在人类肥胖症中不存在。在所有 10 个人类 cDNA 中，arginine-105 由 CGG 编码；因此，需要 2 个核苷酸取代才能产生终止密码子。尽管 ob 小鼠中的突变导致信号蛋白缺失并导致暴饮暴食，但实际上 8 名肥胖受试者中的 OB 基因表达比 8 名瘦对照者高出 72%。

海格等人（1997）筛选了病态肥胖患者的瘦素基因突变以及与该基因 5 素非翻译区多态性的关联。研究的患者瘦素水平低，同一组已显示 LEP 基因与病态肥胖相关的证据。尽管在该基因的编码区未检测到多态性，但在非翻译的第一个外显子的第 26 位核苷酸中发现了一个单一的 A 到 G 转换。这种基础交换创建了一个新的限制位点，用于研究 199 名病态肥胖个体和 153 名瘦对照。在共显性或隐性模型下，该变异与病态肥胖呈正相关（分别为 p = 0.01 和 p = 0.0027）。在代谢研究中，

卡沃宁等人（1998 年）通过在 200 名肥胖的芬兰受试者（BMI 大于 27 kg/m2）中筛选其推定的启动子及其编码区来研究 LEP 基因的变异。对 PCR 扩增的 DNA 样品进行单链构象分析。在 2 名肥胖受试者中鉴定出密码子 48 中的 144G-A 转换和密码子 110 中的 328G-A 转换，他们的血清瘦素水平都非常低。在翻译终止密码子（TGA） 下游 33 个碱基对处检测到罕见的沉默多态性（538C-T），在非翻译外显子 1 中鉴定出常见的多态性（19A-G）。这种多态性与肥胖和等位基因无关64 名正常体重和 141 名肥胖芬兰人的频率相似。作者得出结论，没有与肥胖相关的常见 LEP 基因变异。

基于从 94 名成年肥胖受试者和 6 名在下丘脑区域手术后出现肥胖症的儿童获得的脂肪组织研究，Carlsson 等人（1997）报道了通过 RT-PCR 检测的 OB 基因总 mRNA 的研究。基因编码区的测序未检测到突变，并且在所有受试者中都可检测到基因表达。没有一个受试者有极端的过度表达。与健康的兄弟姐妹相比，患有下丘脑疾病的肥胖儿童的明显表达没有系统性增加。卡尔森等人（1997）得出结论，OB 基因缺陷在人类肥胖症中很少见。

卢坎托尼等人（2000）筛选了 205 名肥胖患者是否存在 A19G 多态性；还筛选了 61 名正常体重对照以比较多态性频率。对照组和肥胖受试者之间的基因型分布没有显着差异。在这种多态性和血清瘦素水平以及所考虑的其他参数之间没有发现显着的相关性。

马姆斯等人（1998）在 LEP 基因的 5 素数区域中鉴定了 8 个遗传变异。其中一个突变，2548G-A（当时被错误地命名为 2549C-A）与超重女性低热量饮食后 BMI 降低的差异有关。李等人（1999）发现与女性极度肥胖相关的相同多态性。马姆斯等人（2000）对来自普通人群的新样本进行基因分型，包括 314 名正常体重和 109 名超重受试者。基因型和等位基因频率在各组之间存在显着差异，G 等位基因在超重受试者中更为常见（p 小于 0.01）。在男性中，这种等位基因的携带者根据脂肪量调整后的瘦素浓度较低。结果表明，瘦素基因座的变异与常见的肥胖表型有关，而不仅与极度肥胖或罕见的孟德尔肥胖综合征有关。

新谷等人（2002）研究了瘦素基因多态性与肥胖、胰岛素抵抗和高血压的遗传关联。检测了瘦素基因的 3-prime 侧翼区域中的高度多态性四核苷酸重复多态性。多态性的等位基因由具有不同大小分布的2组组成：较短的一组（I类）和较长的一组（II类）。高血压受试者中 I 类/I 类基因型的频率远高于对照组（13.5% 对 3.4%；p = 0.0027）。在高血压患者或对照组中，不同基因型的 BMI 未观察到显着差异。作者得出结论，瘦素基因多态性与高血压相关，与肥胖无关。

在寻找 BMI 的 QTL 时，Feitosa 等人（2002）报道了参与国家心脏、肺和血液研究所家庭心脏研究的家庭中染色体 7q32.3 上的 2 个标记（见606641 ）的综合多点 lod 得分为 4.9 。LEP 基因位于连锁峰附近。江等人（2004）采用基于家庭的关联测试与根据年龄和性别调整的 BMI 的定量测量以及二分法定义的肥胖特征。LEP 基因周围 240 kb 的许多 SNP 在数量和质量性状定义方面显示出与男性相关，但与女性无关。位于先前报道的 LEP 启动子区域的 2 kb 5 素数并跨越约 1.2 kb 的 5 标记单倍型在该样本中的频率为 49%，并过度传递给肥胖的后代（p = 0.00005）。预计所有 5 个 SNP 都会修饰转录因子结合位点。江等人（2004）得出结论，他们的结果表明 LEP 的扩展启动子区域存在功能变体。

Gaukrodger 等人（2005 年）在一项大型家庭研究中检查了 LEP 基因的常见和罕见多态性对血压、通过颈动脉内膜中层厚度测量的亚临床动脉粥样硬化和 BMI 的影响。他们发现 538C/T 多态性的罕见 T 等位基因显着影响脉压和颈动脉内膜中层厚度，但似乎没有通过对血浆瘦素水平或 BMI 的作用发挥这种作用。这表明血管组织中的自分泌或旁分泌作用可能是瘦素的重要生理功能。

费尔法克斯等人（2010 年）使用高密度 SNP 分型对大约 2,000 个与心血管、代谢和炎症综合征有关的基因座进行了定位蛋白质和表达数量性状基因座的组合方法。LEP 基因的常见 SNP 标记和单倍型与 1.7 至 2 倍的脂多糖（LPS） 诱导的 IL6（ 147620 ） 表达水平相关。基础瘦素表达与 LPS 诱导的 IL6 表达显着相关，与 IL6 表达相关的相同 LEP 变体也是 PBMC 中 LEP 表达的主要决定因素。

▼ 动物模型

张等人（1994）在Ingalls 等人描述的原始 ob/ob 小鼠品系的密码子 105 中发现了一个无义突变（1950）. 最初的突变导致 arginine-105 变为终止密码子。这种突变与 ob mRNA 表达增加 20 倍有关。第二个ob突变体不合成ob RNA。该突变被认为是启动子的结构改变或序列变异。总体而言，数据表明ob基因产物可能作为从脂肪组织到中枢神经系统饱腹感中心的信号通路的一部分发挥作用，以调节体脂肪库的大小。在涉及进食行为调节的大脑区域中，下丘脑的腹内侧核被认为是最重要的饱腹感中枢。ob蛋白的活性形式是否在血液中循环仍有待确定；后来证明确实如此。科尔曼，1979 年）。OB 的杂合突变可能会在遭受热量剥夺的人群中提供选择性优势，并以这种方式代表“节俭基因”（Neel，1962）。Rink（1994）得出结论，“作者或读者不会忘记克隆 ob 基因可能为肥胖症的治疗提供新的和合理的方法。”

小川等人（1995）分离大鼠 ob cDNA 并检查大鼠 ob 基因表达的组织分布。结果表明，大鼠 ob 基因产物是一种 167 个氨基酸的蛋白质，具有推定的信号序列，与小鼠和人类 ob 蛋白的同源性分别为 96% 和 83%。使用大鼠 ob cDNA 探针进行的 Northern 印迹分析在脂肪组织中鉴定出 4.5 kb 的单个 mRNA 种类，而在大鼠的其他组织中不存在显着量的 ob RNA。ob 基因在具有区域特异性的脂肪组织和成熟脂肪细胞中表达，而不是在从大鼠脂肪组织分离的基质血管细胞中表达。在确定肥胖的这个阶段，在 Zucker 'fatty'（fa/fa） 大鼠中检查的所有脂肪组织中 ob 基因的表达都显着增加。

弗雷德里希等人（1995）证实脂肪细胞是大鼠和小鼠中 ob mRNA 的来源，并且通过蛋白质印迹检测到啮齿动物血清中存在预测的 16-kD ob 蛋白。ob蛋白和ob mRNA表达在肥胖症中均显着增加。db/db 小鼠的血清、新生儿给予谷氨酸钠引起的下丘脑损伤的小鼠以及通过毒素基因进行棕色脂肪消融的小鼠的 ob 蛋白水平升高（UCP-DTA 模型（见 UCP1；113730） 的小鼠肥胖是通过在 UCP1 启动子下转基因表达白喉毒素 A 链产生的。在ob/ob小鼠中未检测到血清ob蛋白。与肥胖相比，正常大鼠和小鼠的饥饿显着抑制了 ob mRNA 的丰度，而这种情况通过再喂食得到了逆转。）Iida 等人（1996）证明瘦素受体基因（601007） 中的 gln269-to-pro 突变是造成 Zucker fa/fa ​​大鼠肥胖表型的原因。

神经肽 Y（NPY; 162640 ） 是一种参与控制能量平衡的神经调节剂，在 ob/ob 小鼠的下丘脑中过量产生。为了确定 NPY 在应对瘦素缺乏症中的作用，Erickson 等人（1996）产生了缺乏 NPY 的 ob/ob 小鼠。在没有 NPY 的情况下，ob/ob 小鼠由于食物摄入减少和能量消耗增加而不太肥胖，并且受糖尿病、不育和生长发育缺陷的严重影响较小。这些结果被解释为表明 NPY 是瘦素缺乏的中心效应物。

山内等人（2003）将瘦素缺乏的 ob/ob 小鼠与携带脂联素球状结构域转基因的小鼠杂交（ 605441 ）。携带转基因的 ob/ob 小鼠表现出降低的胰岛素抵抗、β 细胞脱粒和糖尿病。糖尿病和胰岛素抵抗的改善与参与脂肪酸氧化的分子的表达增加有关，例如酰基辅酶A氧化酶（ 609751 ），以及参与能量耗散的分子，例如解偶联蛋白-2（ 601693 ） 和 -3（ 602044 ） ）。

在一部分肥胖人群中，发现血浆瘦素水平相对较低。这一发现表明，在某些情况下，脂肪组织中瘦素基因的异常调节会导致肥胖状态。约夫等人（1998）通过将携带弱表达的脂肪细胞特异性人瘦素转基因的动物与不表达瘦素的 ob/ob 小鼠交配来测试瘦素产生的相对减少可能导致肥胖的可能性。转基因不包含瘦素基因的调节元件，并且类似于调节瘦素RNA产生的顺式元件和/或反式因子异常的情况。携带转基因的 ob/ob 小鼠的血浆瘦素约为正常非转基因小鼠的二分之一。这些动物明显肥胖，但不如没有转基因的 ob/ob 小鼠肥胖；此外，在转基因小鼠中，ob/ob 小鼠中明显的不孕症和几种内分泌异常都正常化了。转基因小鼠在 4 摄氏度的环境温度下出现异常反应，表明瘦素的不同生物学效应存在不同的阈值。转基因小鼠的瘦素治疗导致体重明显减轻，其功效与野生型小鼠治疗后所见相似。总之，这些数据表明瘦素基因的失调可导致瘦素水平相对正常的肥胖，并且这种肥胖形式对瘦素治疗有反应。

在先天性全身性脂肪营养不良（ 269700 ） 的小鼠模型中，Shimomura 等人（1999）证明，胰岛素抵抗可以通过持续全身输注低剂量的重组瘦素来克服，这种效果不能通过长期限制食物来模拟。下村等人（1999）得出的结论是，他们的结果支持瘦素调节胰岛素敏感性和葡萄糖处理的观点，孤立于其对食物摄入的影响，并且瘦素缺乏是先天性全身性脂肪营养不良中发现的胰岛素抵抗的原因。

Szczypka 等人（2000）产生了缺乏多巴胺和瘦素的小鼠，以确定瘦素缺乏症是否克服了多巴胺缺乏症小鼠的吞咽障碍。每天用左旋多巴治疗双突变小鼠变得肥胖，但当左旋多巴治疗终止时，双突变小鼠能够运动但不进食，这表明瘦素缺失小鼠需要多巴胺来喂养。

瘦素通过调节能量消耗、食物摄入和肥胖来作为对抗肥胖的有效抑制因子。瘦素受体缺陷的肥胖糖尿病 db/db 小鼠表现出增强的神经反应和对甜味刺激的行为偏好。川井等人（2000）显示了瘦素对外围味觉系统的影响。给瘦小鼠注射瘦素可抑制外周味觉神经对甜味物质的反应，而不影响对酸味、咸味和苦味物质的反应。从环绕乳头（由舌咽神经支配）分离的味觉受体细胞活动的全细胞膜片钳记录表明，瘦素激活向外的 K+ 电流，导致味觉细胞超极化。瘦素受体受损的 db/db 小鼠没有显示出这种瘦素抑制。川井等人（2000）得出结论，味觉器官是瘦素的外围目标，瘦素可能是一种甜味调节剂（抑制剂），可能参与调节食物摄入。

Shimomura 等人通过研究脂肪营养不良（参见 SREBP1；184756）和 ob/ob 小鼠（2000）表明慢性高胰岛素血症会下调 IRS2（ 600797 ） 的 mRNA，IRS2 是肝脏中胰岛素信号通路的重要组成部分，从而产生胰岛素抵抗。尽管 IRS2 缺乏，胰岛素仍会继续刺激 SREBP1c 的产生，SREBP1c 是一种激活脂肪酸合成的转录因子。胰岛素抵抗（不适当的糖异生）和胰岛素敏感性（脂肪生成升高）的结合建立了一个恶性循环，加剧了脂肪营养不良和 ob/ob 小鼠的高胰岛素血症和胰岛素抵抗。

瘦素缺乏导致复杂的肥胖表型，包括食欲过盛和代谢降低。食欲亢进至少部分是由于瘦素没有诱导下丘脑分泌黑色素细胞刺激素（MSH）所致。然后 MSH 通常会与表达黑皮质素 4 受体的神经元结合并抑制食物摄入。福布斯等人（2001）表明对瘦素缺乏（ob/ob） 小鼠施用瘦素会导致外周 MSH 水平大幅增加；此外，MSH 类似物的外周给药导致其异常低代谢率的逆转，在禁食期间加速体重减轻，在寒冷挑战中部分恢复体温调节，并诱导血清游离脂肪酸水平。这些结果支持了 MSH 在代谢与食欲整合中的重要外围作用，以响应瘦素水平指示的感知脂肪储存。

大多数内分泌激素是在具有可渗透微血管的组织和器官中产生的，这些微血管提供过量的激素以通过血液循环输送到远端靶器官。曹等人（2001）研究了瘦素是否诱导血管开窗和通透性的形成，并在存在其他血管生成因子的情况下表征其血管生成特性。从对小鼠的研究中，他们提供了瘦素诱导的新血管被开窗的证据。在生理条件下，在瘦小鼠产生瘦素的脂肪组织中发现了毛细血管窗。相反，在瘦素缺陷型 ob/ob 小鼠的脂肪组织中未检测到血管开窗。因此，瘦素在脂肪组织中血管开窗的维持和调节中起关键作用。当皮内给药时，瘦素诱导快速的血管通透性反应。此外，瘦素与成纤维细胞生长因子 2（FGF2; 134920 ） 协同刺激血管生成） 和血管内皮生长因子（VEGF; 192240 ），这是两种最有效和最常表达的血管生成因子。研究结果证明了瘦素的另一个功能：增加血管通透性。

袁等人（2001 年）证明，高剂量的水杨酸盐通过使胰岛素信号敏感来逆转肥胖啮齿动物的高血糖、高胰岛素血症和血脂异常。IKBKB（ 603258 ） 的激活或过表达减弱了培养细胞中的胰岛素信号传导，而 IKKB 抑制逆转了胰岛素抵抗。因此，袁等人（2001）得出结论，IKKB，而不是环氧合酶（见600262），似乎是相关的分子靶点。杂合缺失（IKKB +/-） 在高脂喂养期间和肥胖 Lep（ob/ob） 小鼠中防止胰岛素抵抗的发展。袁等人（2001）得出的结论是，他们的研究结果表明肥胖和 II 型糖尿病（ 125853 ） 中胰岛素抵抗的发病机制中存在炎症过程，并将 IKKB 通路确定为胰岛素增敏的靶标。

仓促等（2001）产生了缺乏低密度脂蛋白受体（LDLR; 606945 ） 的小鼠） 和瘦素（ob/ob）。这些双突变小鼠的血浆总胆固醇和甘油三酯水平均显着升高，并且在 6 个月大时整个主动脉都有广泛的动脉粥样硬化病变。尽管禁食、饮食限制和低水平瘦素治疗显着降低了总血浆甘油三酯水平，但它们仅导致血浆总胆固醇水平发生轻微变化。肝脏胆固醇和甘油三酯含量以及胆固醇生成酶和脂肪生成酶的 mRNA 水平表明，瘦素缺乏会增加 ob/ob 小鼠肝脏甘油三酯的产生，但不会增加胆固醇的产生，无论其 Ldlr 基因型如何。这些数据提供了证据，表明双突变小鼠的高甘油三酯血症和高胆固醇血症是由不同的机制引起的，

曼库索等人（2002）表明，Lep 缺陷小鼠对气管内感染肺炎克雷伯菌的易感性增加，这与体外细菌清除率和肺泡巨噬细胞吞噬作用降低有关。另一方面，野生型小鼠的反应是血清、支气管肺泡灌洗液和全肺匀浆中瘦素水平升高。突变小鼠和正常小鼠都合成了 TNF、IL12（参见161561）和 MIP2（GRO2；139110），但 Lep 缺陷小鼠的白三烯（参见 LTB4R；601531）合成减少。外源性添加瘦素在体外逆转了肺泡巨噬细胞和白三烯合成缺陷。曼库索等人（2002）注意到最容易感染细菌性肺炎的人表现出瘦素分泌或反应性改变以及白三烯合成减少。

夏等人（2002）开发了 C3（ 120700 ） 和瘦素双敲除小鼠。与 ob/ob 小鼠相比，一些代谢指标得到了改善，尽管它们没有恢复正常。

桑娜等人（2003）发现在疾病易感的 C57BL/6J（H-2b） 和 SJL/J（H-2s） 小鼠中，在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE） 临床发作之前，血清瘦素的表达增加。血清瘦素的增加与疾病易感性、食物摄入减少和体重减轻相关。急性饥饿可阻止血清瘦素的增加，通过诱导 Th2 细胞因子转换延迟疾病发作并减轻临床症状。炎症浸润和神经元中瘦素的原位产生仅发生在慢性进行性和复发缓解 EAE 的急性/活动期。如抗肽素受体抗体对自身反应性T细胞增殖反应的体外抑制所证明的，激活的T细胞的瘦素分泌由自分泌环维持。

为了研究瘦素缺乏对肥胖心脏肥大的直接影响，并将其与肥胖的机械效应引起的影响区分开来，Barouch 等人（2003）通过瘦素输注或热量限制诱导 ob/ob 小鼠体重减轻。与安慰剂治疗的对照组相比，两组小鼠的体重减轻相似。瘦素输注完全逆转了左心室壁厚度的增加，心肌细胞肥大部分消退，而热量限制小鼠的壁厚度没有减少，心肌细胞大小的变化较小。巴鲁奇等人（2003）得出结论，瘦素对左心室重构的影响不仅仅归因于体重减轻，而且瘦素直接或通过瘦素调节的神经激素途径对心脏具有抗肥大作用。

Raju 等人在小鼠心脏中使用原位过氧化物酶和免疫荧光染色（2006）将 Cntf 受体（CNTFR; 118946 ） 定位到肌膜，并通过免疫印迹在分离的肌细胞上证实了定位。在 ob/ob 和 db/db 小鼠中皮下施用重组 CNTF（ 118945 ） 导致心脏肥大显着减少。蛋白质印迹显示瘦素和 CNTF 均激活培养的成年小鼠心肌细胞和来自 ob/ob 和 db/db 小鼠的心脏组织中的STAT3 和 ERK1（MAPK3; 601795 ）/ERK2（MAPK1; 176948 ） 通路。拉朱等人（2006）得出结论，CNTF 在调节肥胖相关左心室肥大的心脏信号转导途径中发挥作用。

Asilmaz 等人使用 SREBP1（ 184756 ） 缺陷型脂肪营养不良小鼠模型（2004）发现低剂量中央脑室注射瘦素可通过抑制肝脏 Scd1 来纠正肝脏脂肪变性。中枢瘦素还通过改善肝脏中的胰岛素信号转导来纠正胰岛素抵抗，这是一种不依赖于 Scd1 的反应。尽管皮下注射瘦素也改善了高血糖和胰岛素抵抗，但并没有改善肝脏脂肪变性。

巴尔塔萨等人（2004）产生了在阿片黑皮质素原（POMC; 176830 ） 神经元上条件性缺失瘦素受体（601007） 的小鼠，并观察到轻度肥胖、高瘦素血症和下丘脑神经肽表达改变。由于体重增加仅为瘦素受体完全缺乏的小鼠的 18%，因此作者得出结论，POMC 神经元上的瘦素受体是必需的，但不是瘦素调节体重稳态的唯一原因。

高等人（2007）给野生型小鼠和大鼠施用雌二醇（E2），并观察到弓状核中 POMC 神经元的兴奋性输入数量显着增加。突触的重排不依赖于瘦素，因为它也在瘦素缺陷（ob/ob） 和瘦素受体缺陷（db/db） 小鼠中观察到，并且与食物摄入减少和体重增加平行，以及增加能量消耗。在大脑特异性 Stat3（ 102582 ） 敲除小鼠模型中慢性 E2 给药（一种与 ob/ob 和 db/db 小鼠非常相似的表型）对体重没有影响，这表明雌激素诱导的体重减轻依赖于大脑中的 Stat3 激活。高等人（2007）得出结论，弓形核喂养回路的突触可塑性是体重调节的内在因素。

在 Koletsky fa（k）/fa（k）（LEPR-null） 大鼠中，Morton 等人（2005）观察到对胆囊收缩素（CCK; 118440 ）的响应显着增加进餐量和减少饱腹感，这表明瘦素信号传导在响应促进进餐终止的内源性信号中的作用。通过腺病毒基因治疗恢复 fa（k）/fa（k） 大鼠下丘脑弓状核区域的 LEPR，使 CCK 对后脑关键区域神经元激活处理饱腹感信号的作用正常化，同时也减少了进餐量和增强 CCK 引起的饱腹感。莫顿等人（2005）得出结论，瘦素的前脑信号通过调节后脑对短效饱腹感信号的反应来限制每餐的食物摄入。

蒙特兹等人（2005）用高剂量瘦素处理野生型小鼠，直到脂肪量耗尽，从而减少内源性瘦素的产生；然后突然撤回外源性瘦素，从而在其他方面正常的小鼠中诱导瘦素缺乏状态。如此诱导的对瘦素缺乏的生物学反应包括改变的神经肽水平、减少的能量消耗以及受损的生殖和免疫功能。停用高剂量瘦素后以生理浓度替代瘦素可减弱但未完全阻断急性瘦素缺乏引起的食欲过盛和体重反弹，也不能纠正由此产生的生殖和免疫功能障碍。蒙特兹等人（2005）建议高剂量瘦素治疗诱导部分瘦素抵抗状态，并得出结论，这些研究确定了急性低瘦素血症在调节能量平衡、免疫系统和生殖功能中的作用。

在暴露于慢性压力的大鼠中，Lu 等人（2006）检测到血浆瘦素水平低；全身瘦素治疗逆转了抑郁样表型，并伴随着海马体活动的增加。瘦素的海马内给药产生类似于全身给药的抗抑郁作用，而注入下丘脑可减轻体重，但对抑郁样表型没有影响。卢等人（2006）提出，瘦素产生和分泌受损可能导致慢性压力诱导的抑郁样表型，海马体是介导瘦素抗抑郁样活性的大脑部位。

在啮齿动物的研究中，Kitamura 等人（2006）证明 Foxo1a（ 136533 ） 和 Stat3 通过转录干扰对 Agrp（ 602311 ） 和 Pomc的表达产生相反的作用，Foxo1a 促进 Agrp 的激活和 Pomc 的抑制。北村等人（2006）得出结论，Foxo1a 介导瘦素对食物摄入的 Agrp 依赖性作用。

在大鼠研究中，Gao 等人（2007）观察到脑室内（ICV） 注射瘦素抑制 AMPK，同时激活下丘脑弓状核和室旁核中的乙酰辅酶 A 羧化酶（ACC；参见 ACACA, 200350 ）。在弓状核中，组成型活性 AMPK 的过表达阻止了弓状 ACC 响应 ICV 瘦素的激活，并且用 5-十四烷氧基-2-糠酸（TOFA） 抑制下丘脑 ACC 阻止了瘦素介导的食物摄入、体重和 mRNA 的降低促食欲神经肽 NPY 水平（ 162640），证明下丘脑 ACC 对瘦素的厌食作用做出了重要贡献。ICV 瘦素还上调丙二酰辅酶A 的弓状核水平和棕榈酰辅酶A 的脑室周围核水平；两者的增加都被 TOFA 阻断，TOFA 也阻断了瘦素介导的吞咽不足。高等人（2007）提出，虽然丙二酰辅酶 A 是弓状核瘦素信号通路中 ACC 的下游介质，但棕榈酰辅酶 A 可能是在脑室周围核中传递 ACC 信号的效应器，因此突出了下丘脑 ACC 的位点特异性影响瘦素厌食信号级联的激活。

任等人（2007）产生了 Sh2b1（ 608937 ） 基因敲除小鼠，这些小鼠出现高脂血症、瘦素抵抗、食欲过盛、肥胖、高血糖、胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良。Sh2b1 的神经元特异性恢复纠正了敲除小鼠的代谢紊乱，并改善了瘦素信号传导和瘦素对下丘脑中促食欲神经肽表达的调节。Sh2b1 的神经元特异性过表达剂量依赖性地保护免受高脂肪饮食诱导的瘦素抵抗和肥胖。任等人（2007）建议神经元 SH2B1 至少部分通过增强下丘脑瘦素敏感性来调节能量平衡、体重、外周胰岛素敏感性和葡萄糖稳态。

拉赫穆尼等人（2008）研究了 Bbs2（ 606151 ） -/-、Bbs4（ 600374 ） -/- 和 Bbs6（ 604896 ） -/- 小鼠，发现肥胖与高瘦素血症以及对瘦素的厌食和减肥作用的抵抗力有关。尽管所有 3 种 BBS 小鼠模型都对瘦素的代谢作用具有类似的抵抗力，但只有 Bbs4 -/- 和 Bbs6 -/- 小鼠对瘦素对肾交感神经活动和动脉压的影响仍然有反应，并发展为高血压。作者还发现，BBS 小鼠下丘脑中阿片黑皮质素原的表达降低，这表明 BBS 基因在维持 POMC 神经元的瘦素敏感性方面发挥着重要作用。

林等人（2009 年）发现瘦素有助于慢性坐骨神经损伤引起的神经性疼痛大鼠模型中的疼痛行为。瘦素拮抗剂的脊髓给药可预防和逆转神经性疼痛行为。进一步检查显示，在周围神经损伤后，同侧脊髓背角内的瘦素和长型瘦素受体（ 601007 ） 的水平显着增加。机制研究表明，瘦素上调脊髓 NMDA 受体（GRIN1; 138249 ） 和 IL1-β（ 147720 ） 的表达） 通过 JAK/STAT 途径。此外，这些疼痛诱导的行为和细胞反应在瘦素缺陷小鼠中减少，并且在幼稚大鼠中通过脊髓给药外源性瘦素来模仿。研究结果揭示了脊髓瘦素在神经性疼痛的发病机制中的关键作用。

森内洛等人（2008）发现 IL12（ 161560 ） 和 IL18（ 600953） 在肥胖（ob/ob） 小鼠中诱发严重的急性胰腺炎，但在非肥胖瘦素缺乏小鼠或野生型小鼠中则不会。突变的 ob/ob 小鼠表现出胰腺外分泌组织的破坏和腺泡细胞死亡以及血清淀粉酶和脂肪酶的增加，这是坏死性急性胰腺炎的特征。他们还表现出脂肪组织坏死和皂化、严重的低钙血症和升高的急性期反应。用 IL12 和 IL18 治疗的野生型小鼠发生非致命性水肿性急性胰腺炎，而没有其他异常。在没有重大体重减轻的情况下短期瘦素重建并不能保护 ob/ob 小鼠免受细胞因子诱导的胰腺炎，但在没有肥胖的情况下瘦素缺乏会导致胰腺炎的严重程度显着降低。森内洛等人（2008）得出的结论是，这种急性胰腺炎模型表明肥胖本身，而不是瘦素缺乏，与急性胰腺炎的严重程度增加有关。

克莱科姆等人（2008）比较了 ob/ob 小鼠和 C57BL/6 瘦野生型小鼠的造血过程，发现尽管它们的体型很大并且消耗大量的营养物质，但 ob/ob 小鼠的骨髓中的有核细胞数量仅为对照组的 60%。B 细胞室受影响最大，细胞减少 70%，将前 B 细胞和未成熟 B 细胞的绝对数量分别减少到正常的 21% 和 12%。虽然肥胖小鼠的骨髓细胞比例几乎保持正常，但粒细胞和单核细胞的绝对数量分别减少了 40% 和 25%。提供重组瘦素 7 天促进大量淋巴细胞生成，使肥胖小鼠骨髓中的 B 细胞数量增加 2 倍，同时将前 B 细胞增加一倍，将未成熟 B 细胞增加三倍；在补充 12 天时，这些亚群接近正常水平。瘦素处理还促进骨髓生成，使得肥胖小鼠的骨髓在 7 天后含有正常数量的单核细胞和粒细胞。克莱科姆等人（2008）提出瘦素在维持骨髓中的淋巴细胞生成和骨髓生成中起重要作用。

Czupryn 等人（2011 年）通过将少量胚胎增强的绿色荧光蛋白表达瘦素反应性下丘脑细胞微移植到产后瘦素受体缺陷（db/db） 小鼠的下丘脑中，从而产生物理嵌合的下丘脑，这些小鼠发展为病态肥胖。供体神经元分化并整合为 4 种不同的下丘脑神经元亚型，形成功能性兴奋性和抑制性突触，部分恢复瘦素反应性，并改善 db/db 小鼠的高血糖和肥胖。Czupryn 等人（2011）得出结论，他们的实验证明了移植的神经元可以在功能上重建哺乳动物大脑中复杂的神经元回路。

于等人（2019）发现，与野生型相比，瘦素缺陷（ob/ob） 小鼠的关节炎发展得到缓解，炎症细胞浸润更少。定量 PCR 和蛋白质印迹分析显示瘦素上调 mTorc1（ 601231 ） 和 Il1-β（ 147720 ） 的表达。因此，mTorc1 的抑制部分减弱了瘦素介导的炎症并减轻了小鼠急性痛风的症状。

▼ 命名法

瘦素（来自希腊语，意为“瘦”）是Halaas 等人提出的名称（1995）用于脂肪调节激素。LEP 是首选的基因符号。

▼ 等位基因变体（ 3 精选示例）：

.0001 瘦素缺乏症
LEP、1-BP DEL、FS147TER
Montague 等人在来自巴基斯坦近交系的2 个病态肥胖表亲中，血清瘦素水平非常低（LEPD; 614962 ）（1997）发现瘦素基因中鸟嘌呤核苷酸缺失的纯合性：核苷酸 393 和 398 之间存在 5 个而不是预期的 6 个鸟嘌呤核苷酸。突变破坏了瘦素基因的阅读框，导致引入瘦素多肽中 gly132 后的 14 个异常氨基酸，随后是过早终止密码子。

法鲁奇等人（2002）描述了一个来自巴基斯坦血统家庭的孩子，他住在英国，他是瘦素 133 号密码子（δ-G133） 中鸟嘌呤缺失的纯合子。不知道该家庭与Montague 等人 确定的家庭有关（1997 年）至少 5 代。瘦素缺乏与循环 CD4+ T 细胞数量减少以及 T 细胞增殖和细胞因子释放受损有关，所有这些都可以通过重组人瘦素给药来逆转。

Gibson 等人在加拿大的一个近亲巴基斯坦父母的孩子中出现了严重的摄食过多和肥胖症（2004）发现瘦素中 δ-133G 突变的纯合性。该家庭与Montague 等人报道的 2 个英国家庭来自巴基斯坦同一地区（1997）和Farooqi 等人（2002），但不知道有超过 4 代的相关性。

.0002 瘦素缺乏症
LEP，ARG105TRP
在一名体重指数（BMI） 为 55.8 kg/m（2） 且血清瘦素浓度极低（LEPD; 614962 ） 的土耳其患者中，Strobel 等人（1998）发现 LEP 基因中的 C 到 T 转换导致成熟蛋白质中的 arg105 到 trp 氨基酸替换。C-to-T 替换废除了 MspI 限制性位点，允许对患者家庭成员的突变进行快速 PCR 筛查。另外两个人是该突变的纯合子，明显肥胖，血清瘦素水平较低，与他们的 BMI 升高有关。所有3个纯合子都明显过度吞噬。血浆胰岛素浓度升高，3 人中有 1 人出现高血糖。这个高度近亲的所有其他成员要么是突变的杂合子，要么是野生型等位基因的纯合子，并且体重、血清瘦素水平、空腹血糖和血浆胰岛素水平正常，表明导致单基因肥胖的隐性突变。

利西尼奥等人（2004）报道了Strobel 等人先前报道的土耳其血统的 3 名病态肥胖成员的瘦素替代结果（1998 年）。他们将这些患者的突变称为 CYS105THR。患者性腺功能减退，其中 1 人同时患有 II 型糖尿病（125853）。在选择瘦素剂量以达到正常瘦素浓度治疗 18 个月后，患者表现出明显的体重减轻、体力活动增加、内分泌功能和新陈代谢的变化（包括 II 型糖尿病和性腺机能减退症的消退）以及对摄食的有益影响和非摄食行为。

.0003 瘦素功能障碍
LEP, ASP100TYR
Wabitsch 等人对一名早发性极度肥胖和循环瘦素水平升高（LEPD; 614962 ）的 2.5 岁土耳其男孩，瘦素受体基因（LEPR; 601007） 突变呈阴性（2015）确定了 LEP 基因中 c.298G-T 颠换的纯合性，导致 asp100 到 tyr（D100Y） 替换。该突变存在于先证者未受影响的第一代表亲父母的杂合子中，但在 720 名对照儿童中未发现，其中包括 146 名土耳其裔儿童。对瞬时转染的 HEK293 细胞的分析表明，该突变不会干扰蛋白质的表达或分泌。体外和体内研究表明，突变蛋白不能结合或激活瘦素受体。