胼胝体、癫痫和小脑症

具有异常生殖器和智力迟钝的胼胝体发育不全，也称为 Proud 综合征，是由 ARX 基因（ 300382 ） 突变引起的。

▼ 说明

骄傲综合征是一种 X 连锁发育障碍，其特征是胼胝体发育不全、严重的智力迟钝、癫痫发作和痉挛。男性受到严重影响，而女性可能不受影响或具有较温和的表型（Proud 等，1992）。Proud 综合征是由 ARX 基因突变引起的一系列疾病表型谱的一部分，包括一系列几乎连续的发育障碍，从无脑畸形（LISX2; 300215 ） 到 Proud 综合征到无脑畸形的婴儿痉挛（DEE1; 308350 ） 到综合征（ 309510 ） 和非综合征（ 300419 ） 智力低下（ Kato 等人，2004 年；Wallerstein 等人，2008 年）。

▼ 临床特征

骄傲等人（1992）报道了一个家庭的 4 代人，其中 3 名活着的男性、3 名在婴儿期死亡的男性和 3 名女性患有神经功能障碍和胼胝体发育不全。幸存男性的表现包括严重的获得性小脑畸形、智力低下、肢体挛缩、脊柱侧弯、锥形手指和超凸指甲、大眼睛的特征脸、突出的眶上嵴、突突、视神经萎缩、宽牙槽嵴和癫痫发作。泌尿系统异常包括肾发育不良、隐睾和尿道下裂。两名受影响的女性受损程度较轻，继续活跃于社交活动，但出现痉挛性四肢瘫痪和癫痫发作。一名义务携带者因情绪问题而发育迟缓，而另一名义务携带者和她的女儿临床正常。

承运人女性

马什等人（2009 年）回顾了 25 名已知 ARX 突变的杂合女性携带者，发现其中 8 名（35%）有明显的发育异常。25 人中有 23 人是 ARX 突变男性的亲属，其中包括 14 名母亲和 9 名其他女性亲属。Bonneau 等人报道了其中六名女性（2002 年）和 4 已由Proud 等人报道（1992 年），根据对 XLAG 男性亲属的鉴定确定（300215） 或骄傲综合症。受影响女性的临床特征各不相同，但包括胼胝体发育不全、运动发育迟缓、注意力缺陷多动障碍、学习障碍和癫痫发作。没有人患有婴儿痉挛症。9名女性亲属中除母亲外只有3名（33%）发育完全正常。马什等人（2009 年）注意到确定偏差：人类 ARX 突变的第一份报告将无症状的母亲描述为突变的健康携带者，这与她们活到成年并具有较高的生殖适应性非常吻合。相比之下，其他女性亲属往往受到更严重的影响。Marsh 等人的数据（2009）没有明确证据表明有症状或无症状女性中 X 失活的偏斜，但测试的女性人数太少，无法得出确切的结论。马什等人（2009）还发现，大约一半的 Arx 基因靶向破坏的雌性小鼠出现癫痫发作，进一步表明一些雌性携带者可能会受到影响。

▼ 测绘

通过在一个胼胝体发育不全和生殖器异常的家族中使用一系列 X 连锁探针进行 DNA 分析，Proud 等人（1992）发现与 Xp21.3 和 Xp11.3 之间的区域有联系，在 theta = 0 时 lod 得分为 1.26。

▼ 分子遗传学

加藤等人（2004 年）在 20 名患有脑和生殖器畸形的患者中发现了 ARX 基因的突变，其中包括Proud 等人报道的 3 名男性（1992），他有一个 thr333 到 asn 的突变（T33N; 300382.0015 ）。其他两名患者患有无脑畸形和异常生殖器（参见，例如，300382.0016），其余患者患有X连锁无脑畸形和生殖器模糊（XLAG；300215）。

▼ 基因型/表型相关性

Kato 等人回顾了 29 名患有 ARX 突变的男性（2004）发现提前终止或无义突变的人患有脑畸形综合征，包括 XLAG 和 Proud 综合征，而聚丙氨酸束扩张的人（ 300382.0001和300382.0002 ） 患有癫痫性脑病（ 308350 ） 或无脑畸形的智力迟钝（ 309510 ） ）。错义突变在两组之间平均分配，但更严重的表型与高度保守区域的突变相关。