常染色体隐性遗传骨硬化症2 肿瘤坏死因子配体超家族，成员 11

Lacey 等人使用表达克隆（1998）确定了骨保护素的配体（OPG; 602643）。OPG 配体（OPGL） 是一种 TNF 相关细胞因子，可替代体外破骨细胞生成共培养模型中对基质细胞、维生素 D3 和糖皮质激素的需求。含有 317 个氨基酸的 OPG 配体与独特的造血祖细胞结合，该细胞致力于破骨细胞谱系并刺激典型破骨细胞发育的基因的快速诱导。OPGL基因主要在淋巴结和骨髓基质细胞中表达。在骨骼中，OPGL 在原始间充质细胞、肥大软骨细胞以及经历初级骨化和建模的区域中表达。OPGL 在体外直接激活分离的成熟破骨细胞，对正常成年小鼠的短期给药导致破骨细胞激活与全身性高钙血症相关。莱西等人（1998）认为 OPGL 是一种破骨细胞分化和激活因子。OPGL 的作用在体外和体内被 OPG 阻断，表明 OPGL 和 OPG 是破骨细胞发育的关键细胞外调节剂。

安德森等人（1997），Wong 等人（1997）和Yasuda 等人（1998）孤立克隆了 OPGL cDNA。安德森等人（1997）确定了 OPGL，他们将其称为“NF-kappa-B（ 164011 ） 配体的受体激活剂”的 RANKL，作为 TNF（ 191160 ） 受体 RANK（ 603499 ） 的配体。RANKL 增强了树突状细胞在混合淋巴细胞反应中刺激幼稚 T 细胞增殖的能力，并增加了用 IL4 生成的 RANK+ T 细胞的存活率（ 147780） 和 TGF-β。预测的 317 个氨基酸的 RANKL 蛋白是一种 II 型跨膜蛋白。人和小鼠 RANKL 共享 85% 的蛋白质序列同一性。Northern印迹分析显示RA​​NKL主要在淋巴结中表达。黄等人（1997）报道了一种可溶形式的 OPGL，或 TRANCE（TNF 相关激活诱导的细胞因子），仅由细胞外结构域组成，可以激活 T 细胞中的 JNK（见602896），但不能激活 B 细胞或骨髓衍生的树突状细胞。他们认为 TRANCE 在调节 T 细胞功能方面发挥着特定作用。安田等人（1998）将 OPGL 称为 ODF，破骨细胞分化因子。

▼ 测绘

通过分析体细胞和辐射杂种，Anderson 等人（1997）将 RANKL 基因对应到染色体 13q14。使用种间回交，Wong 等人（1997）将 Trance 基因对应到小鼠 14 号染色体。

▼ 基因功能

TNF 家族成员 TRANCE 及其受体 RANK 是树突状细胞和破骨细胞功能的关键调节剂。黄等人（1999）证明 TRANCE通过涉及 SRC（ 190090 ） 和 TRAF6（ 602355 ） 的信号复合物激活抗凋亡丝氨酸/苏氨酸激酶 PKB（AKT1; 164730 ）。SRC 的缺乏或 SRC 家族激酶抑制剂的添加阻止了破骨细胞中 TRANCE 介导的 PKB 活化。SRC 和 TRAF6 在受体参与时相互影响并与 RANK 相互作用。反过来，TRAF6 增强了 SRC 的激酶活性，导致下游信号分子（如 CBL）的酪氨酸磷酸化（165360）。这些结果定义了 TRANCE 激活 SRC 家族激酶和 PKB 的机制，并提供了 TRAF 蛋白和 SRC 家族激酶之间串扰的证据。

孔等人（1999）报道活化的 T 细胞可以通过 OPGL 直接触发破骨细胞生成。体内 T 细胞的全身激活导致 OPGL 介导的破骨细胞生成和骨丢失增加。在以严重关节炎症、骨和软骨破坏和致残为特征的大鼠佐剂性关节炎的 T 细胞依赖性模型中，在疾病发作时通过骨保护素治疗阻断 OPGL 可防止骨和软骨破坏，但不会阻止炎症。这些结果表明，全身和局部 T 细胞活化均可导致 OPGL 产生和随后的骨丢失，它们为 T 细胞作为骨生理调节剂提供了一种新的范式。

由破骨细胞的异常产生和活化引起的骨破坏是多发性骨髓瘤的一个突出特征（ 254500 ）。皮尔斯等人（2001）证明骨髓瘤通过触发 TRANCE 的协调增加和其诱饵受体骨保护素（OPG; 602643 ） 的减少来刺激破骨细胞生成）。骨髓标本的免疫组织化学和原位杂交研究表明，在体内，TRANCE-OPG 细胞因子轴的失调发生在骨髓瘤中，但在意义不明的有限浆细胞疾病单克隆丙种球蛋白病或非骨髓瘤血液系统恶性肿瘤中没有。在共培养中，骨髓瘤细胞系刺激 TRANCE 的表达并抑制基质细胞的 OPG 表达。在人类骨髓瘤的小鼠模型中，重组 Trance 抑制剂 Rank-Fc 的给药既可以防止骨髓瘤诱导的骨破坏，也可以干扰骨髓瘤的进展。这些数据将 TRANCE 和 OPG 确定为关键的细胞因子，它们的失调会促进骨破坏并支持骨髓瘤的生长。

克劳彻等人（2001）证明骨髓瘤细胞表达关键的破骨细胞因子RANKL。将骨髓瘤细胞注射到 C57BL 小鼠品系中导致骨病的发展，其特征是胫骨和股骨干骺端松质骨体积显着减少、破骨细胞形成增加以及溶骨性骨病变的放射学证据。用重组 OPG 蛋白（RANKL 的可溶性诱饵受体）治疗已确诊的骨髓瘤小鼠，可防止发生溶解性骨损伤。OPG 治疗与松质骨体积的保存和破骨细胞形成的抑制有关。OPG 还促进股骨、胫骨和椎骨 BMD 的增加。

塞泽尔等人（2003）回顾了 RANKL 和 OPG 在骨髓瘤骨病中的作用，其净效应是增加 RANKL 与 OPG 的比率，有利于破骨细胞的形成和激活。他们注意到骨髓瘤骨病患者的血清和骨髓 OPG 水平不适当地降低，并在对骨髓瘤骨患者的初步研究中指出，特异性阻断 RANKL 可预防各种骨髓瘤动物模型中的骨骼并发症并抑制骨吸收疾病。

Eghbali-Fatourechi 等人（2003）研究了 12 名绝经前妇女、12 名早期绝经后妇女和 12 名年龄匹配的雌激素治疗的绝经后妇女骨髓单个核细胞中 RANKL 的表达，发现每个细胞的 RANKL 表面浓度是 2 到 3 倍与其他 2 组相比，未经治疗的绝经后妇女的比例更高。在合并组中，每个细胞增加的 RANKL 表达与骨吸收标志物的增加直接相关，与血清 17-β-雌二醇水平成反比。

高柳等（2002）证明 RANKL 在破骨细胞前体细胞中诱导 IFN-β（ 147640 ） 基因，并且 IFN-β 通过干扰 RANKL 诱导的 c-Fos（164810） 的表达来抑制破骨细胞的分化，c-Fos（ 164810 ） 是一种重要的转录因子用于破骨细胞的形成。这种 IFN-β 基因诱导机制不同于病毒诱导的机制，它依赖于 c-Fos 本身。因此，一种自动调节机制起作用——RANKL 诱导的 c-Fos 诱导其自身的抑制剂。观察到缺乏 IFN-β 信号传导的小鼠表现出严重的骨质减少并伴有破骨细胞生成增强，从而强调了这种调节机制对骨稳态的重要性。

正如Glass 等人所解释的那样（2003），骨髓瘤患者的血清 RANKL 水平升高，这反映了骨髓瘤细胞分泌的破骨细胞活性增强。骨髓瘤患者 血清 DKK1（ 605189 ） 和 RANKL 水平升高可能是全身性的，因此会导致经常伴随这种情况的弥漫性骨质减少和高钙血症。

科加等人（2004）表明，由于破骨细胞分化受损，缺乏基于免疫受体酪氨酸的激活基序（ITAM） 的接头 Fc 受体常见 γ 亚基（ 147139 ） 和 DNAX 激活蛋白-12（DAP12; 604142 ） 的小鼠表现出严重的骨硬化症。在破骨细胞前体细胞中，Fc 受体-γ 和 DAP12 与多种免疫受体相关，并通过磷脂酶 C-γ 激活钙信号传导（见172420）。因此，由多个免疫受体激活的 ITAM 依赖性共刺激信号对于维持骨稳态至关重要。科加等人（2004）得出结论，RANKL和巨噬细胞集落刺激因子（120420） 不足以激活破骨细胞生成所需的信号。

使用包括 HIV 蛋白酶抑制剂在内的高效抗逆转录病毒疗法（HAART） 治疗 AIDS 与骨脱矿质有关。为了确定这种并发症是否反映了加速的再吸收活动，Wang 等人（2004）研究了两种常见的 HIV 蛋白酶抑制剂利托那韦和茚地那韦对破骨细胞形成和功能的影响。他们发现利托那韦（而不是茚地那韦）以可逆的方式抑制破骨细胞分化，并且还通过破坏破骨细胞骨架来消除骨吸收，而不影响细胞数量。在体内给药时，利托那韦完全减弱了甲状旁腺激素（ 168450 ） 诱导的小鼠破骨细胞生成，这证实了该药物可以保护骨骼。王等人（2004）表明利托那韦通过损害 RANKL 诱导的信号传导发挥作用。他们认为，利托那韦可能代表一种保留骨的蛋白酶抑制剂，能够防止 HAART 患者发生骨质减少。

TNF 诱导的骨髓基质细胞合成 RANKL 是炎症性骨溶解的基本组成部分。魏等人（2005）发现 TNF 诱导的鼠基质细胞中的 RANKL 表达是由 IL1（IL1A; 147760 ） 通过增强的 IL1R1（ 147810 ） 表达介导的。IL1 具有直接靶向单核破骨细胞前体并在足够的 RANKL 存在下促进其分化的能力。魏等人（2005）得出结论，IL1 是最佳 TNF 诱导的破骨细胞生成的关键下游效应分子，参与刺激基质细胞 RANKL 表达和刺激破骨细胞前体分化。

池田等人（2004）产生了在破骨细胞谱系中特异性表达显性失活 c-Jun（ 165160 ） 的转基因小鼠，并发现它们由于破骨细胞生成受损而发展为严重的骨硬化症。在体外，阻断 c-Jun 信号传导也显着抑制可溶性 RANKL 诱导的破骨细胞分化。即使在没有 RANKL 的情况下，活化 T 细胞 1（NFATC2; 600490 ） 或 NFATC1（ 600489 ） 的核因子的过度表达也促进了破骨细胞前体细胞分化为抗酒石酸酸性磷酸酶阳性（TRAP 阳性）多核破骨细胞样细胞。NFAT 的这些破骨细胞活性被显性阴性 c-Jun 的过表达所消除。池田等人（2004）得出结论，与 NFAT 合作的 c-Jun 信号传导对于 RANKL 调节的破骨细胞分化至关重要。

琼斯等人（2006）证明细胞因子 RANKL 会触发表达受体 RANK（ 603499 ）的人类上皮癌细胞和黑色素瘤细胞的迁移。RANK 在患者的癌细胞系和乳腺癌细胞上表达。在黑色素瘤转移的小鼠模型中，骨保护素（ 602643 ）对 RANKL 的体内中和可完全防止瘫痪，并显着减少骨骼中的肿瘤负荷，但在其他器官中则没有。琼斯等人（2006）得出结论，局部分化因子如 RANKL 在细胞迁移和癌细胞的组织特异性转移行为中具有重要作用。

使用免疫荧光显微镜，Loser 等人（2006）发现牛皮癣患者的皮肤（见177900），而不是健康个体或皮肤红斑狼疮患者的皮肤，在所有表皮层的角质形成细胞中强烈表达 RANKL。在小鼠中，紫外线（UV） 暴露诱导 Rank1 表达。在 K14（KRT14； 148066 ） 启动子的转录控制下过表达 Rank1 的转基因小鼠具有降低的接触超敏反应（CHS） 反应，但未显示循环可溶性 Rank1 的增加。FACS 分析表明，这些转基因小鼠的全身 Cd4（ 186940 ） 阳性/Cd25（IL2RA; 147730）-阳性 T 细胞，而缺乏 Rank1 的小鼠脾脏中这些细胞的数量显着减少。共聚焦显微镜证实了langerin（CD207; 604862 ） 和Rank 在朗格汉斯细胞（LC） 中的共表达。LCs 暴露于表皮 Rank1 使 LCs 对细胞凋亡更不敏感。皮肤 Rank1 表达还降低了全身性 Cd401（CD40LG；300386 ） 驱动的自身免疫和局部皮肤过敏反应。将 Rank 注射到紫外线照射的小鼠体内可防止紫外线诱导的免疫抑制。移植了 Rankl -/- 皮肤而非野生型皮肤的小鼠具有正常的 CHS 反应，表明保护免受紫外线诱导的免疫抑制。失败者等人（2006）得出结论，RANKL 表达在角质形成细胞上是可诱导的，并且该分子途径将表皮与局部和全身免疫抑制偶联。

花田等人（2009）报道 RANKL 和 RANK 在大脑中具有重要作用。在小鼠和大鼠中，中央 RANKL 注射都会引发严重发烧。Hanada 等人使用组织特异性 Nestin-Cre 和 GFAP-Cre rank（floxed） 删除小鼠（2009 年）基因绘制了 RANK 在对星形胶质细胞的发热反应中的功能。重要的是，Nestin-Cre 和 GFAP-Cre 等级（floxed） 删除小鼠对脂多糖诱导的发热以及对关键炎症细胞因子 IL-1-β（ 147720 ） 和 TNF-α（ 191160 ） 的发热有抵抗力。从机制上讲，RANKL 激活参与体温调节的大脑区域并通过 COX2-PGE2（参见600262）/EP3R（176806） 途径。此外，雌性 Nestin（ 600915 ）-Cre 和 GFAP（ 137780 ）-Cre rank（floxed） 小鼠的基础体温升高，这表明 RANKL 和 RANK 在正常雌性生理过程中控制体温调节。花田等人（2009）还发现 2 名具有 RANK 突变的儿童（见603499.0003）在肺炎期间表现出发热受损。花田等人（2009）得出结论，他们的数据确定了关键破骨细胞分化因子 RANKL/RANK 在女性体温调节和炎症中的中枢发热反应中的全新和意想不到的功能。

Asselin-Labat 等人（2010）表明，尽管缺乏雌激素和孕激素受体，小鼠乳腺干细胞（MaSC） 对类固醇激素信号传导高度敏感。卵巢切除术显着减少了体内 MaSC 数量和生长潜力，而用雌激素加黄体酮治疗的小鼠的 MaSC 活性增加。值得注意的是，即使使用芳香酶抑制剂来曲唑治疗 3 周也足以减少 MaSC 池。相比之下，怀孕导致 MaSC 数量短暂增加 11 倍，这可能是通过 RANK 配体的旁分泌信号传导介导的。增强的 MaSC 池表明伴随怀孕的乳腺癌发病率短期增加的细胞基础。Asselin-Labat 等人（2010）得出的结论是，他们的研究结果进一步表明，乳腺癌化学预防可能部分通过抑制 MaSC 功能来实现。

乔希等人（2010 年）表明，在小鼠黄体间歇期的最大孕酮水平期间，MaSC 池增加了 14 倍。富含干细胞的 CD49f（hi） 细胞在发情间期或与外源性黄体酮一起扩增，这表明黄体酮在推动这种扩张中起关键作用。在老年小鼠中，CD49f（hi） 细胞在生殖周期停止后表现出停滞。孕酮驱动一系列事件，其中管腔细胞可能向基底细胞提供 Wnt4（ 603490 ） 和 Rank1 信号，而基底细胞又通过上调它们的同源受体、转录靶标和细胞周期标志物来响应。乔希等人（2010）得出的结论是，他们的研究结果揭示了孕酮在生殖周期期间激活乳腺干细胞生态位内成人 MaSC 的动态作用，其中 MaSC 是导致乳腺癌的细胞转化事件的推定靶标。

施拉梅克等人（2010 年）证明，用于女性激素替代疗法和避孕药的醋酸甲羟孕酮（MPA） 体内给药会触发乳腺上皮细胞中关键破骨细胞分化因子 RANKL 的大量诱导。乳腺上皮细胞中 RANKL 受体 RANK 的遗传失活阻止了 MPA 诱导的上皮增殖、CD49f（hi） 富集干细胞群的扩张受损，并使这些细胞对 DNA 损伤诱导的细胞死亡敏感。从乳腺上皮细胞中删除 RANK 导致 MPA 驱动的乳腺癌的发病率显着降低和延迟发作。施拉梅克等人（2010）得出结论，RANKL/RANK 系统控制孕激素驱动的乳腺癌的发病率和发病率。

冈萨雷斯-苏亚雷斯等人（2010）显示 RANK 和 RANKL 在正常、癌前和肿瘤性乳腺上皮中表达，并且使用互补的功能获得和功能丧失方法，确定了该途径在乳腺肿瘤发生中的直接贡献。在多胎或用致癌物和激素（黄体酮）治疗后，在 MMTV-RANK 转基因小鼠中观察到肿瘤前期加速和乳腺肿瘤形成增加。反过来，RANKL 的选择性药理学抑制不仅在激素和致癌物治疗的 MMTV-RANK 和野生型小鼠中，而且在 MMTV-neu 转基因自发性肿瘤模型中，都减弱了乳腺肿瘤的发展。168461 ） 水平。冈萨雷斯-苏亚雷斯等人（2010）得出结论，在肿瘤发生的早期阶段，RANKL 抑制直接作用于激素诱导的乳腺上皮细胞，而黄体酮对增加乳腺癌发病率的贡献是由于乳腺上皮细胞中 RANKL 依赖性增殖变化。

谭等人（2011）检查了 RANKL、RANK（ 603499 ） 和 IKK-α（ 600664 ） 是否参与乳腺癌/乳腺癌转移。过度表达原癌基因 Erbb2（也称为 Neu；164870）的乳腺癌细胞中的 RANK 信号传导在转移性人乳腺癌中经常扩增，对肺转移很重要。Erbb2转化癌细胞的转移扩散还需要CD4（ 186940 ）+CD25（ 147730 ）+T细胞，其主要的前转移功能是产生RANKL。大多数产生 RANKL 的 T 细胞表达 FOXP3（ 300292 ），这是一种由调节性 T 细胞产生的转录因子，位于平滑肌肌节蛋白旁边（见102540 ） 小鼠和人类乳腺癌中的阳性基质细胞。肺转移对 T 细胞的依赖性可以被外源性 RANKL 替代，这也刺激了 RANK 阳性人乳腺癌细胞的肺转移。谭等人（2011）得出结论，他们的结果与肿瘤浸润性 CD4+ 或 FOXP3+ T 细胞对人类乳腺癌预后的不利影响一致，并建议 RANKL-RANK 靶向可与原发性乳腺肿瘤的治疗性消除结合使用防止复发转移性疾病。

在小鼠中，Ikebuchi 等人（2018）表明，由成熟破骨细胞分泌的囊泡 Rank 与成骨细胞 Rankl 结合，并通过触发 Rankl 反向信号促进骨形成，从而激活 Runx2（ 600211 ）。Rank1 胞质尾部中富含脯氨酸的基序是反向信号转导所必需的，Rank1 pro29-to-ala（P29A） 点突变降低了反向信号转导通路的激活。在 Rank1（P29A） 突变小鼠中，骨吸收和形成的耦合被破坏，表明成骨细胞 RANKL 作为识别水泡 RANK 的耦合信号受体发挥作用。

▼ 生化特征

栾等（2012）报道了人 RANKL 三聚体的 2.7 埃晶体结构与人 OPG 的 N 端片段复合，该片段含有 4 个富含 cys 的 TNFR 同源结构域（OPG-CRD）。基于结构的诱变和表面等离子共振分析表明，RANKL 三聚体在 2 个相邻单体之间使用 3 个等效凹槽与 3 个 OPG-CRD 单体对称地相互作用。结果表明，OPG 通过直接阻断 RANKL 的重要相互作用残基（包括 arg223、tyr241 和 lys257）对 RANK 识别的可及性来发挥其诱饵受体功能。

▼ 分子遗传学

索巴奇等人（2007）分析了来自 4 个不相关家庭的 6 名患者的 TNFSF11 基因，这些患者患有常染色体隐性破骨细胞贫乏形式的骨硬化症（OPTB2; 259710 ），对造血干细胞移植无反应，并确定了所有受影响个体中 3 种不同突变的纯合性：一个近亲突尼斯家族中的5-bp 缺失（ 602642.0001 ），两个锡克教家族中的错义突变（M199K; 602642.0002 ），以及近亲库尔德家族中的 2-bp 缺失（ 602642.0003 ）。外源性 RANKL 诱导体外从这些患者获得的外周血单核细胞形成功能性破骨细胞。

在一项全基因组关联研究中， Styrkarsdottir 等人在一项全基因组关联研究中发现了影响 3 个欧洲血统人群的骨矿物质密度和低创伤性骨折的常见序列变体（2008）在染色体 13q14 上与 RANKL 基因相邻的连锁不平衡块中鉴定了 2 个单核苷酸多态性（SNP）（参见 BMND9, 612110）。

▼ 动物模型

骨保护素配体（OPGL） 是骨重塑所必需的关键破骨细胞分化/激活因子。法塔等人（2000）报道缺乏 OPGL 或其受体 RANK 的小鼠在怀孕期间未能形成小叶-肺泡乳腺结构，导致新生儿死亡。在 Opgl -/- 和 Rank -/- 怀孕女性中的移植和 OPGL 拯救实验表明，OPGL 直接作用于表达 RANK 的乳腺上皮细胞。OPGL 的作用对上皮细胞是自主的。雌性 Opgl -/- 小鼠的乳腺缺陷的特征是细胞凋亡增强，小叶-肺泡芽中增殖和 PKB 活化失败，这些可以通过重组 OPGL 治疗逆转。

金等人（2000）报道了 TRANCE 缺陷小鼠的骨骼表型及其在淋巴细胞中特异性表达的 TRANCE 转基因的拯救。TRANCE 缺陷小鼠表现出严重的骨质硬化，没有破骨细胞、骨髓间隙或牙齿萌出，并且在包括四肢、颅骨和椎骨在内的几个骨骼部位表现出严重的生长迟缓。这些小鼠有明显的软骨发育不良，生长板厚且不规则，肥大软骨细胞相对增加。TRANCE 缺陷小鼠淋巴细胞中 TRANCE 的转基因过表达挽救了长骨生长中 2 个位置的破骨细胞发育：挖掘骨髓腔允许在骨髓空间中进行造血，以及将长骨轴中的骨质疏松编织骨重塑为组织学上正常的板层骨. 然而，这些小鼠的破骨细胞不存在于软骨交界处和长骨的干骺端骨膜，也不存在于牙齿萌出通路中。这些缺陷导致干骺端硬化，并持续存在棒状长骨和未萌出的牙齿，而生长板缺陷在很大程度上没有被 TRANCE 转基因改善。因此，TRANCE 介导的骨骼调节是复杂的，并且以可能需要局部递送 TRANCE 的方式影响软骨细胞分化和破骨细胞形成。

中岛等人（2011）产生了在骨细胞中特异性表达绿色荧光蛋白的小鼠，发现骨细胞中的 Rankl mRNA 和蛋白表达比成骨细胞高 10 倍以上。此外，与成骨细胞相比，骨细胞具有更强的支持破骨细胞生成的能力。骨细胞中缺乏 Rank1 的小鼠具有严重的骨硬化表型。中岛等人（2011）得出结论，骨细胞是破骨细胞生成所需的 RANKL 的关键来源，如果不是唯一的来源。

Xiong 等人在基因定义的细胞群中使用条件性缺失 Rankl 的小鼠（2011）确定肥大的软骨细胞和骨细胞都嵌入矿化软骨中，分别是控制矿化软骨吸收和骨重塑的 Rankl 的重要来源。骨细胞中缺乏 Rank1 的小鼠因卸载而免于骨丢失。熊等人（2011）得出结论，由成骨细胞或其祖细胞产生的 RANKL 对成人骨重塑没有贡献，并提出基质吸收的限速步骤由嵌入基质本身的细胞控制。

▼ 等位基因变体（ 3 精选示例）：

.0001 骨质疏松症，常染色体隐性遗传 2
TNFSF11、5-BP DEL、IVS7+4
Sobacchi 等人的研究是一名 6 岁男孩，患有破骨细胞贫乏性骨硬化症（OPTB2; 259710 ），其父母为突尼斯近亲所生（2007）确定了 TNFSF11 基因的内含子 7（532+4_532+8del） 中 5-bp 缺失的纯合性，预计会导致外显子 7 的跳跃和框内缺失。父母和1个健康兄弟是突变杂合子；在杂合兄弟的细胞中证实了外显子跳跃。在另一个健康的兄弟或 120 个地理匹配的对照染色体中未发现该突变。

.0002 骨质疏松症，常染色体隐性遗传 2
TNFSF11、MET199LYS
Sobacchi 等人在来自 2 个不相关的锡克教家庭的 6 岁和 11 岁的姐妹和一个 7 个月大的男孩患有破骨细胞贫瘠的骨硬化症（OPTB2; 259710 ），这两个家庭显然都是非近亲的（2007）确定了 TNFSF11 基因外显子 8 中 596T-A 颠换的纯合性，导致在高度保守的残基处发生 met199-to-lys（M199K） 取代。父母都是该突变的杂合子，在来自不匹配人群的 100 条对照染色体或来自锡克教人群的 120 条对照染色体中没有发现这种突变。

.0003 骨质疏松症，常染色体隐性遗传 2
TNFSF11，2-BP DEL，828CG
Sobacchi 等人在 3 个月和 12 岁的 2 名女性表亲中，患有破骨细胞贫乏的骨硬化症（OPTB2; 259710 ），她们都是由近亲库尔德父母所生（2007）确定了 TNFSF11 基因最后一个外显子中 2 bp 缺失（828_829delCG） 的纯合性。删除导致移码和提前终止密码子预计会导致 TNFSF11 的 β-G、β-H 和 β-F 链的丢失，这对其三聚化很重要。