智力低下，常染色体隐性遗传 45 F框 仅蛋白质 31
F框 蛋白家族的成员，例如 FBXO31，以大约 40 个氨基酸的 F框 基序为特征。由 SKP1（ 601434 ）、滞蛋白（参见 CUL1；603134 ） 和 F框 蛋白形成的 SCF 复合物充当蛋白质-泛素连接酶。F框蛋白通过F box与SKP1相互作用，并通过其他蛋白相互作用域与泛素化靶点相互作用（Jin et al., 2004）。
▼ 克隆与表达
金等人（2004）报道 FBXO31 蛋白在其 N 端的一半中含有一个 F 框。
米尔等人（2014）发现 Fbxo31 基因在 E15 小鼠胚胎原代海马神经元的细胞体和轴突中表达。
▼ 基因结构
FBXO31 基因包含 9 个外显子（Mir 等人总结，2014 年）。
▼ 基因功能
雷迪等人（1999）表明，位于 16q24.3 乳腺癌杂合性丢失（LOH） 区域的 BAC 在转移到人乳腺癌细胞系时可恢复细胞衰老。库马尔等人（2005）表明 FBXO31 虽然位于该 BAC 的远端，但可以在乳腺癌细胞系 MCF-7 中诱导细胞衰老，并且可能是候选衰老基因。FBXO31 在 2 个乳腺癌细胞系中的异位表达抑制了塑料上的集落生长并抑制了 MCF-7 细胞系中的细胞增殖，这与 FBXO31 是一种肿瘤抑制因子一致。此外，与正常乳腺中的相对表达相比，FBXO31在乳腺肿瘤细胞系和原发性肿瘤中的表达水平下调。在乳腺细胞系中，FBXO31 受细胞周期调节，从 G（2） 晚期到 G（1） 早期表达最大；FBXO31 在乳腺癌细胞系中的异位表达导致细胞在细胞周期的 G（1） 期积累。FBXO31 包含一个 F框 结构域并与蛋白质 SKP1、ROC1（603814）和 CUL1，表明 FBXO31 是 SCF 泛素化复合物的一个组成部分。库马尔等人（2005）提出 FBXO31 通过生成靶向特定底物的 SCF-FBXO31 复合物作为肿瘤抑制因子，这对于细胞周期的正常执行、泛素化和随后的降解至关重要。
Santra 等人使用全基因组 RNA 干扰（RNAi） 筛选（2009）确定了致癌 BRAF（ 164757 ） 诱导原代成纤维细胞和黑素细胞衰老所需的 17 个因素。其中一个因素是 F框 蛋白 FBXO31，它是编码在 16q24.3 中的候选肿瘤抑制因子，该区域在乳腺癌、卵巢癌、肝细胞癌和前列腺癌中杂合性缺失。桑特拉等人（2009）研究了 FBXO31 的细胞作用，确定了其靶底物，并确定了其生长抑制活性的基础。他们表明 FBXO31 的异位表达通过蛋白酶体定向途径介导 cyclin D1 的降解（ 168461），从 G1 期进展到 S 期的重要调节因子，导致 G1 期停滞。Cyclin D1 降解源于与 FBXO31 的直接相互作用，并且取决于 FBXO31 的 F框 基序和 cyclin D1 在 thr286 处的磷酸化，这是 cyclin D1 蛋白水解所必需的。DNA 损伤反应参与致癌基因诱导的衰老促使Santra 等人（2009）研究 FBXO31 在 DNA 修复中的作用。他们发现 γ 辐照诱导的 DNA 损伤会导致 FBXO31 水平升高，这需要 DNA 损伤反应启动激酶 ATM 将 FBXO31 磷酸化（607585）。RNAi 介导的 FBXO31 敲低可防止细胞在伽马射线照射后在 G1 期有效停滞，并显着增加对 DNA 损伤的敏感性。最后，桑特拉等人（2009）表明各种 DNA 损伤剂都导致 FBXO31 水平大幅增加，表明 FBXO31 的诱导是对基因毒性应激的一般反应。桑特拉等人（2009）得出结论，他们的结果表明 FBXO31 是 G1/S 过渡的调节剂，这是 DNA 损伤诱导的生长停滞所特别需要的。
▼ 测绘
通过基因组序列分析，Powell 等人（2002）将 FBXO31 基因对应到染色体 16q24.3。金等人（2004）指出小鼠 Fbxo31 基因对应到 8 号染色体。
▼ 分子遗传学
在患有常染色体隐性遗传智力低下 45（MRT45; 615979 ）的近亲巴基斯坦家庭（ASMR72） 的受影响成员中，Mir 等人（2014）鉴定了 FBXO31 基因（ 609102.0001 ） 中的纯合截断突变。该突变是通过纯合子图谱和全外显子组测序的组合发现的。
▼ 等位基因变体（ 1 示例）：
.0001 智障，常染色体隐性遗传 45（1 个家族）
FBXO31，6-BP DEL/1-BP INS，NT847
在患有常染色体隐性遗传智力低下 45（MRT45; 615979 ）的近亲巴基斯坦家庭的受影响成员中， Mir 等人（2014）在 FBXO31 基因的外显子 7 中发现了一个纯合的 6-bp del/1-bp ins（c.847_852delinsA），导致移码和提前终止（Cys283AsnfsTer81）。该突变是通过纯合子图谱和全外显子组测序相结合发现的，经桑格测序证实，并与家族中的疾病隔离。它不存在于 SNP 数据库、1000 Genomes Project 或 Exome Variant Server 数据库中，也不存在于 300 名巴基斯坦对照个体中。患者淋巴母细胞显示 FBXO31 表达减少 3 倍，蛋白质水平降低，表明无义介导的 mRNA 衰减。
