FG综合征2

FLNA基因编码纤维蛋白A，一种广泛表达的280 kD肌节蛋白结合蛋白，通过与整合素，跨膜受体复合物和第二信使相互作用来调节肌节蛋白细胞骨架的重组。纤维蛋白将肌节蛋白丝交联到细胞质的正交网络中，并参与将膜蛋白锚定到肌节蛋白细胞骨架上。细胞骨架的重塑对于细胞形状和迁移的调节至关重要（Maestrini等，1993；Fox等，1998）。

细胞遗传学位置：Xq28
基因组坐标（GRCh38）：X：154,348,530-154,374,633

▼ 克隆和表达
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通过分析天然的ABP280蛋白并克隆人内皮ABP280 cDNA，Gorlin等人（1990）证明ABP280是具有2个功能域的2,647个氨基酸的蛋白：N端丝状肌节蛋白结合域，C端自缔合域和膜糖蛋白结合域。ABP280的N末端肌节蛋白结合结构域显示出与肌营养不良蛋白（300377），α-肌节蛋白（102575）和β-血影蛋白（182870）的N末端结构域强烈的结构和功能相似性。

Maestrini等人在寻找可能与金刚砂型肌营养不良症有关的肌肉和心脏特异性同工型（EDMD; 310300）（1993）鉴定了几种不同的ABP280 mRNA。两个是X连锁的，是由24个核苷酸的小外显子的可变剪接产生的。两者在发行中无处不在。发现至少另外一种编码与ABP280具有70％以上同一性的RNA的基因，并通过研究人/仓鼠体细胞杂种（FLNC; 102565）显示出它对应到7号染色体。

▼ 基因结构
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Patrosso等（1994年）发现FLN1基因由47个外显子组成，跨度约为26 kb。第一个外显子和第二个外显子的一部分未翻译。N末端的肌节蛋白结合结构域由2至5外显子编码。与该蛋白的细长骨架相对应的96个氨基酸重复序列由其余42个外显子编码。

福克斯等（1998）指出FLN1由48个外显子组成，覆盖26 kb的基因组序列，并带有7.9 kb的开放解读码组。

Chakarova等（2000年）比较了丝素蛋白基因家族的基因组结构。在FLNA中发现了一个以前未知的内含子。FLNA与2个旁系同源物FLNB（603381）和FLNC的比较表明，高度保守的外显子/内含子结构在编码铰链I区的所有旁系同源物的外显子32中有显着差异，以及在内插入一个新的外显子40A。仅限于FLNC。

▼ 测绘
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将来自Xq28区CpG岛的序列（Maestrini等，1990）与数据库中的序列进行比较后，发现了ABP280的基因。它位于Xq28的远端，色盲基因的下游50-60 kb。Kunst等人报道了类似的定位（1992）。

Kunst等（1992）通过体细胞杂交细胞组分析和荧光原位杂交（FISH）将ABP280 cDNA定位于Xq28。

戈林等（1993）通过体细胞杂交株的Southern印迹分析，通过FISH，以及通过鉴定粘粒和YAC中定位到Xq28的YAC中的FLN基因的部分，将FLN基因定位到Xq28。具体而言，FLN基因位于端粒末端的G6PD基因座与近端的色盲基因座和DXS52标记之间的200 kb区域内。由于其与肌营养不良蛋白的相似性，Gorlin等人（1993年）建议FLN作为2种肌病的候选基因，这些基因对应到Xq28：EDMD和Barth综合征（302060）。

福克斯等（1998）指出FLN1基因与在EDMD中突变的emerin基因（300384）相邻，并且这2个基因的侧翼是反向重复，导致包含这2个基因的基因组片段在2个方向上以人口众多（Small等，1997）。值得注意的是，与EDMD相关的所有大规模的Emerin重排均未包括FLN1，这表明FLN1功能的丧失可能在胚胎上具有致命性。

Gariboldi等（1994）将小鼠同源物定位于与Xq28同源的区域中的X染色体。

▼ 生化特征
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晶体结构

克拉克等（2009年）确定了野生型和E254K（300017.0010）突变FLNA肌节蛋白结合域（ABDs）的晶体结构，分辨率为2.3埃，表明它们采用相似的闭合构象。E254K突变可去除保守的盐桥，但不会破坏ABD结构。如通过圆二色光谱法所确定的，溶液结构也相同，但是差示扫描荧光法变性显示出对于E254K的降低的热稳定性。

▼ 基因功能
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Vadlamudi等（2002）在乳腺cDNA文库的酵母2-杂交筛选中鉴定出FLNA是PAK1（602590）的结合伴侣。通过突变分析，他们将FLNA中的PAK1结合区域定位于C末端的串联重复序列23，而PAK1中的FLNA结合区域位于保守CDC42（116952）/ RAC（602048）相互作用的氨基酸52和132之间。域。生理信号分子刺激后，内源性FLNA在ser2152上被PAK1磷酸化。刺激后，FLNA与PAK1在膜褶中共定位。在表达FLNA的细胞中发现了PAK1的皱纹形成活性，但在缺乏FLNA的细胞中未发现。

雄激素受体（AR；313700）是一种核转录因子，介导男性的性别分化。Loy等（2003）描述了AR铰链区域中与纤维蛋白A相互作用的负调节域。丝蛋白A干扰了AR域之间的相互作用，并与共激活因子转录中介因子2（TIF2; 601993）竞争。）具体下调AR功能。尽管全长丝素蛋白A主要是胞质的，但C端的100kD片段与AR共定位于细胞核。这种天然存在的纤维蛋白A片段以全长纤维蛋白A的方式让人联想到AR反式激活，破坏了AR域间的相互作用以及TIF2激活的AR功能，从而增加了通过该片段转导细胞质纤维蛋白A的抑制作用的可能性。可以定位于原子核并形成预启动复合体的一部分。丝蛋白A的这种出乎意料的作用为细胞骨架蛋白参与转录调控提供了证据。

X连锁的FLNA基因突变会导致神经系统疾病的脑室周围异位症（300049）。尽管脑室周围异位症的特征是神经元迁移到大脑皮层失败，从而在心室和脑室下区域形成结节，但许多神经元似乎正常迁移，即使在男性中也是如此，这表明存在补偿机制。Sheen等（2002年）表明，在小鼠中，Flna mRNA在所有大脑皮层中广泛表达，而同系物Flnb（603381）在发育过程中在心室和心室下区域表达最高。在成年期，在整个大脑皮层中持续存在着广泛但减少的Flna和Flnb表达。Flna和Flnb蛋白在皮质形成过程中在迁徙神经元的前导过程和躯体中高表达。出生后，Flna免疫反应性主要定位于细胞体，而Flnb则定位于神经元分化过程中的体细胞和神经纤维。推定的Flnb同二聚结构域与其自身或Flna的相应同源区域强烈相互作用，如酵母2-杂交相互作用所示。通过免疫细胞化学将这两种蛋白质共定位在神经元前体中，并且可以通过共免疫沉淀法检测Flna-Flnb异二聚体的存在。Sheen等（2002年）表明，FLNA和FLNB可能同时形成同型二聚体和异型二聚体，并且它们的相互作用可能补偿脑室周围异位症患者皮质发育期间FLNA功能的丧失。

使用酵母2杂交筛选，Grimbert等（2004）确定FLNA是CMIP（610112）及其截短的同工型TCMIP 的结合伙伴。免疫共沉淀分析证实了相互作用。免疫荧光显微镜显示，CMIP和FLNA在细胞质中均质共定位，但TCMIP / FLNA共定位限于细胞间接触点。蛋白质印迹分析显示，患有微小改变性肾病综合征（一种肾小球疾病，是由异常T细胞活化引起的）复发的患者，FLNA表达增加。Grimbert等（2004）提出FLNA和CMIP / TCMIP在T细胞信号通路中相互作用。

使用蛋白质组学方法，Thelin等（2007）显示FLNA与极端CFTR（602421）N总站相关。细胞研究表明，纤维蛋白将质膜CFTR束缚在潜在的肌节蛋白网络上，稳定了细胞表面的CFTR并调节了质膜动力学并限制了通道。在没有丝素结合的情况下，CFTR从细胞表面迅速内在化，并过早地在溶酶体中积累，并最终降解。

Jimenez-Baranda等人使用酵母2杂交分析和蛋白质下拉测定法（2007）显示人类免疫缺陷病毒（HIV）-1（参见609423）受体CD4（186940）和HIV-1共受体CCR5（601373）和CXCR4（162643）与FLNA相互作用，后者调节HIV-1的聚集。在细胞表面的受体。结合HIV-1的gp120诱发瞬态丝切蛋白受体的（见CFL1; 601442）的磷酸化失活通过RHOA（165390）-ROCK（见601702）依赖性机制。FLNA与CD4和/或共受体的相互作用的阻断抑制了gp120诱导的RHOA激活和cofilin失活。Jimenez-Baranda等（2007年）得出结论，FLNA是一种衔接蛋白，可将HIV-1受体与肌节蛋白骨架重塑机制联系起来，可能促进病毒感染。

Ehrlicher等（2011）将肌节蛋白结合蛋白细丝蛋白 A（FLNA）确定为细胞骨架的中央机械转导元件，并重建了由肌节蛋白丝，FLNA和2个FLNA结合伴侣组成的最小系统：β-整合素的细胞质尾巴（135630）和FilGAP（610586）。整联蛋白在细胞外和细胞内环境之间形成必不可少的机械连接，β-整联蛋白的尾巴通过直接结合纤维蛋白而与肌节蛋白的细胞骨架相连。FilGAP是一种特异于RAC的FLNA结合GTPase激活蛋白，可在体内调节细胞扩散和气泡形成。利用光转换后的荧光损失，Ehrlicher等人（2011年）证明了外部施加的整体剪切力和肌球蛋白II驱动力均差异地调节了这些伴侣与FLNA的结合。与结构预测一致，菌株增加了β-整联蛋白与FLNA的结合，而导致FilGAP从FLNA上解离，为细胞机械转导提供了直接而特定的分子基础。Ehrlicher等（2011年）得出的结论是，他们的研究结果确定了肌节蛋白细胞骨架中的一种分子机械转导元件，表明关键蛋白的机械应变调节着信号分子的结合。

通过酵母2杂交和免疫沉淀分析，亚当斯等（2012）发现，meckelin的C末端细胞质尾巴（TMEM67; 609884）与纤维蛋白A相互作用。永生化成纤维细胞中的纤维蛋白A或meckelin的丢失来自基因无效突变或小鼠IMCD3细胞中RNA干扰小的患者在类似的细胞表型中，包括异常的基体定位和纤毛发生，肌节蛋白细胞骨架的异常重塑，RHOA（165390）活性的失调以及规范Wnt信号的过度激活（请参见606359）。亚当斯等（2012年）得出的结论是，meckelin-细丝蛋白 A信号轴是纤毛发生和正常Wnt信号的关键调节器。

使用酵母2杂交和免疫沉淀分析，Hu等（2014）发现小鼠Flna和Flnb（603381）与肌节蛋白成核蛋白Fmn1（136535）直接相互作用。纤维蛋白和Fmn1在细胞质中共定位，在较小程度上在细胞核中共定位，并且它们在软骨细胞中共表达。

▼ 分子遗传学
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脑室周围异物1

X连锁显性室性异位症（PVNH1; 300049）是一种疾病，其中许多神经元无法迁移到大脑皮层，并随着结节排列在心室表面而持续存在。患有该疾病的杂合女性出现癫痫病和其他体征，包括动脉导管未闭（见607411）和凝血病，而受影响的半合子男性则在胚胎中死亡。福克斯等（1998）中确定的原因如在FLN1基因（突变300017.0001 - 300017.0005），这是许多细胞类型的运动所必需的。他们证明了发展中皮层中FLN1以前无法识别的高水平表达。他们的研究表明，FLN1是神经元向皮质迁移所必需的，并且对于胚胎发生至关重要。

Fox等人在鉴定细丝蛋白-1为脑室周围异位症的基因突变体时（1998年）首先通过研究其他标记将地图位置缩小到标记DXS15和Xq28的拟常染色体区域之间大约1 cM的间隔。随后对患有严重室速表型异位症的男性脑室异位症患者进行大量Xq28复制的分析（Fink等，1997），从而进一步完善了候选间隔。他们将Xq28重复片段的确切着丝粒边界定义为异柠檬酸脱氢酶基因（IDH3G; 300089）内含子1中3395个碱基的3377个碱基），距离DXS15大约600 kb。但是，在其他重复性脑室异位症患者中，在重复点或插入位点鉴定出的基因均没有孤立突变。因此，福克斯等（1998）得出结论，FLN1本身的重复是造成该患者疾病的原因。

福克斯等（1998）研究了有核外周血细胞中具有FLN1突变的女性的X失活模式。在这些细胞中未发现优先进行冻融的证据，这表明FLN1不需要以细胞自治的方式用于混合外周血白细胞的存活。但是，不能排除FLN1在有核细胞或无核细胞（例如血小板）的子集中的重要细胞自治作用。

Sheen等（2001年）在6个脑室周围异位谱系，31例散发女性患者和24例散发性男性脑室异位患者中进行了FLN1整个编码区的SSCP分析。作者在83％的室间隔异位谱系和19％的散发性室间隔异位女性中检测到FLN1突变。此外，7例具有非典型放射学特征的室周异位症的女性中0例显示FLN1突变，这表明其他基因可能引起非典型室性异位症。24名患有室周异位症的男性中有2名（9％）也携带FLN1突变。脑室周围异位谱系中的FLN1突变会严重预测FLN1蛋白功能的丧失，而两个雄性FLN1突变都与该蛋白功能的部分丧失相一致。此外，

Sheen等（2005年）报道了2例家族性病例和9例散发性病例，他们将其称为Ehlers-Danlos室性异位症变体，其特征是结节性脑异位症，关节活动过度和成年早期主动脉扩张发展。MRI通常显示双侧结节性脑室周围异位症，由于FLNA突变与脑室周围异位症没有区别。在FLNA基因突变在3名影响女性（鉴定300017.0017 - 300017.0019）; 在另一个没有可检测的外显子突变的谱系中，证实与Xq28上的FLNA基因座具有正连锁关系，并且该家族中的患病个体没有可检测的FLNA蛋白。

Gomez-Garre等人在来自西班牙第三代家庭的3名女性患者中，作者称之为Ehlers-Danlos综合征和脑室周围异位症（2006）确定了杂合性为FLNA基因的一个错义突变（300017.0021）。

Jamuar等（2014年）使用一组定制的已知和候选基因与脑畸形相关的基因组，对来自158名脑畸形个体的白细胞衍生DNA样本进行了针对性的高覆盖率测序（深度大于或等于200x）。他们发现，在8名发生体细胞突变的患者中，有1名是女性患者，其脑室周围结节异位症携带FLNA突变。

多种畸形综合征

如所指出的，FLNA的功能丧失突变在男性中具有胚胎致死性，但在女性中则表现为局部神经元迁移障碍，脑室周围结节性异位症（PVNH）。罗伯逊等（2003年）描述了FLNA中的局部突变，该突变可保护阅读框并导致广泛的先天畸形，影响4种X连锁人类疾病的颅面结构，骨骼，大脑，内脏和泌尿生殖道：I型otopalato手指综合征（ OPD1; 311300）和II（OPD2; 304120），额ta骨增生异常（FMD1; 305620）和Melnick-Needles综合征（MNS; 309350）。某些突变是经常发生的，并且都集中在基因的4个区域中：肌节蛋白结合结构域和杆结构域重复3、10和14/15。此类突变中的突变，X染色体失活和表型表现形式表明功能获得效应，这表明纤维蛋白A参与了介导胚胎发育过程中多个系统器官发生的信号通路。

Hidalgo-Bravo等在一名患有OPD1的26岁墨西哥女性中。等（2005）在FLNA基因中鉴定了杂合错义突变（300017.0020）。该患者具有OPD1的突出特征，包括left裂；X灭活的异常偏向母本等位基因的模式。

Stefanova等人在4代谱系中有6位受影响的女性患有颅骨肥大和各种骨骼异常（2005）确定了杂合性在FLNA基因中的缺失（300017.0016）。这种疾病导致该家庭中的男孩早期致死。雌性的表型是可变的，相当温和的，并且桥接了各种OPD频谱疾病的表型（参见311300）。

Zenker等（2006）报道了一个女孩的FLNA基因的丝状蛋白A棒结构域的重复序列15的gly1728-到-cys突变（300017.0022），该女孩患有额骨化生发育不全和耳pal指综合征1。在另一个患有FMD的家庭中，他们发现了一个一位母亲和儿子的ser1186-to-leu突变（300017.0015）。与大多数以前的报告显示的与FLNA相关的骨骼发育异常的雌性或携带者有关的报告相反，这两个家族中受影响的雌性对突变等位基因的X失活仅表现出轻度至中度的倾斜。Zenker等（2006年）提示数据可能表明，在女性中，某些FLNA突变与OPD1和FMD之间的基因型-表型相关性不如先前假设的严格。他们提出，X失活是具有FLNA相关性骨骼发育不良的女性表型的重要表观遗传修饰因子。

Hehr等（2006年）描述了一个男性患者的脑室周围结节性异位症（PVNH），颅面特征和严重的便秘。该表型与FLNA基因第13外显子的剪接突变有关（300017.0024）。Hehr等（2006年）建议患者保留足够的FLNA功能，以避免与男性FLNA功能丧失突变相关的常规致死性。

在一个18个月大的德国男孩中，患有FG综合征2（FGS2; 300321），Unger等（2007）鉴定了FLNA基因的半合子突变（P1291L；300017.0028）。他有严重的便秘，额头大而圆，耳朵突出，额毛向上扫以及语言习得有轻微延迟。父母拒绝进行脑MRI研究。Unger等（2007年）建议，病人由赫尔等报道（2006年）实际上有FGS2，因为存在严重的便秘和面部畸形。

肠假性阻塞/先天性短肠综合征

在一个有X连锁隐性形式的慢性特发性肠假性梗阻（CIIP）对应到Xq28染色体的意大利家庭中（CIIPX; 300048），Gargiulu 等人（2007年）检测到的FLNA基因的外显子2中有2个碱基的缺失，该缺失以杂合状态存在于该家族的携带者雌性中（300017.0025）。移码突变位于丝素N末端的2个接近的蛋氨酸之间，并预计会在第一个预测的蛋氨酸后不久产生截短的蛋白质。因为功能丧失的FLNA突变与X连锁显性结节性室性异位症（PVNH1; 300049）是一种中枢神经系统迁移缺陷，女性表现为癫痫发作，男性表现为致死性，值得注意的是，携带FLNA突变的男性有中枢神经系统（CNS）参与的迹象，可能还有PVNH的迹象。为了了解Gargiulo等人如何发现严重的移码突变（2007年）解释了CIIPX表型及其X连锁隐性遗传，Gargiulo等（2007）在细胞培养中瞬时表达野生型和突变的丝素蛋白，并发现在这些条件下丝素蛋白翻译从两种初始蛋氨酸中的任何一种开始。因此，正常，较短的丝素蛋白的翻译可以在体外从2-bp插入下游的第二个蛋氨酸开始进行。Gargiulo等（2007年）证实了这一点，表明与正常的淋巴母细胞相比，患者的淋巴母细胞样细胞系中存在纤维蛋白，该蛋白显示出异常的细胞骨架肌节蛋白组织。作者得出结论，最初的2个蛋氨酸之间的纤维蛋白N末端区域对于正常的肠神经元发育至关重要。

Clayton-Smith等（2009年）确定了FLNA基因的重复在两个家庭的肠道假性梗阻，动脉导管未闭和血小板减少的巨细胞血小板减少症（300048）。FitzPatrick等报道了其中一个家庭（1997）。

Van der Werf等（2013年）报道了在一个X连锁先天性短肠综合征（见300048）的家族中以及在一个无关的受影响个体中，纤维蛋白A外显子2的2个碱基对缺失（见300048）。在这个家庭中，所有专性携带者对于突变都是杂合的。在孤立的男性中，突变是从头发生的。Van der Werf等（2013年）指出，他们无法排除这些患者的中枢神经系统受累，因为没有磁共振成像的大脑扫描可用。

终末骨发育不良

在3个家庭的受影响成员中，骨性发育异常（TOD; 300244）处于隔离状态，其中2个由Breuning等人先前描述（2000）和Baroncini等（2007年），以及3例散发性病例，这些病例先前由Horii等人描述（1998），Drut等人（2005）和Breuning等（2000），分别是Sun等（2010）确定了FLNA基因的致病突变：c.5217G-A过渡激活了一个隐秘的剪接位点，从第31外显子中去除了最后48个核苷酸，并导致16个氨基酸的丢失（300017.0029）。在家庭中，变异与疾病隔离。Sun等（2010）表明，由于非随机X染色体失活，突变等位基因不在患者成纤维细胞中表达。仅在从15岁的手术切除材料中获得的培养纤维瘤细胞中检测到突变等位基因的RNA表达。在400个对照X染色体，1000个基因组计划的试验数据或FLNA基因变异数据库中未发现该突变。因为预测突变会去除丝素蛋白重复序列​​15的表面序列，Sun等人（2010年）表明，丝素A蛋白的缺失区域会影响或阻止丝素A与其他蛋白的相互作用。

Azakli等人在一名患有晚期骨质发育异常，色素沉着缺陷的土耳其女孩中说（2019）确定了FLNA基因中的c.5217G-A复发突变。

X连锁心脏瓣膜发育不良

Benichou等人最初在法国的一个大型5代谱系中，X连锁的心脏瓣膜病（CVD1; 314400）对应到Xq28（1997）和Kyndt等（1998），Kyndt等（2007年）分析了候选基因，并发现了与疾病隔离的FLNA基因的错义突变（P637Q；300017.0030）。在另外3个患有心脏瓣膜疾病的家庭中，Kyndt等人（2007）确定了2个不同的错义突变和符合读框的缺失（300017.0031 - 300017.0033， 分别）。在这些家庭中没有观察到脑室周围异位症，耳指综合症，额ome骨异常，Melnick-Needles或Ehlers-Danlos综合征的体征。错义突变均分别涉及FLNA的第一，第四和第五重复共有序列内的高度保守的残基，并且缺失导致截短的蛋白质缺少5至7的重复。

Ritelli等人在一个3代意大利家庭的2个受影响的男性表兄弟中，其中5个受影响的男性和1个女性因多瓣膜病而死于充血性心力衰竭（2017）确定了FLNA基因中一个剪接突变的半合子性（300017.0037）。除了心脏瓣膜疾病，这些患者还表现出皮肤过度伸展和关节活动过度。

在具有多瓣膜异型增生的3代家族中，Mercer等人（2017）在FLNA基因（G1554R; 300017.0038）中发现了一种与疾病隔离的错义突变。这些患者的其他特征包括儿童早期的关节僵硬和瘢痕loid疤痕。

评论

有关由FLNA基因突变引起的疾病的综述，请参见Robertson（2005）。

▼ 历史
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Robert J. Gorlin（2003）负责对由FLNA基因突变引起的3种疾病的初始描述：OPD1，OPD2和额ome骨发育不良。此外，他正确地将Melnick-Needles综合征的遗传学解释为X连锁隐性而非常染色体隐性。他的儿子Jed Gorlin对FLNA基因进行了测序（Gorlin等，1990），并将其定位在Xq28染色体上（Gorlin等，1993）。

▼ 动物模型
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冯等（2006年）指出，具有FLNA突变的半合子人类男性死于产前，或在出生后因心脏畸形而存活，通常在出生后因血管破裂而死亡。他们发现，Flna-null小鼠死于妊娠中期，因异常血管广泛出血，持续性截留动脉和不完整的心脏分隔而死亡。尽管Flna缺陷神经c细胞明显正常迁移，但在神经c中有条件的Flna基因敲除导致心脏流出道异常。雌性无血管内皮细胞表现出异常的粘附连接和细胞间接触缺陷。冯等（2006）提出FLNA在细胞-细胞接触和粘附连接处的细胞运动非依赖性功能影响器官的发育。

亚当斯等（2012年）发现在斑马鱼中敲除Mks3或Flna直系同源基因会导致相似的表型，包括脑和体轴缺损，心脏水肿以及耳和眼部缺损。联合使用低剂量的Mks3和Flna吗啉代酮可增加发育缺陷的发生率和严重性。Flna-null小鼠品系显示出相似的缺陷。在胚胎的第13.5天，雄性Flna半合子胚胎高度异型，新皮层的心室区广泛破坏和严重的心室异位症。基础体位被破坏，神经上皮层显示出纤毛发生受损。

▼ 等位基因变异体（38个示例）：
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.0001异型，室周结节，1
FLNA，GLN182TER
在报告的最大谱系中，X连锁的室周异位症（PVNH1; 300049）（Huttenlocher等，1994），Fox等（1998年）发现FLN1基因外显子3的C到T取代，将CAG（gln）转换为TAG（终止）密码子，并在FLN1基因2647个总氨基酸的182位氨基酸残基处截短。正常蛋白质。

.0002异型，室周结节，1
FLNA，IVS4DS，TC，+ 2
Fox等人在患有室周异位症（PVNH1; 300049）的家庭的受影响成员中（1998年）发现在FLN1基因的剪接供体序列中内含子4的第二个碱基的T到C取代。预测该突变会导致外显子跳跃或内含子4的通读，这会在翻译另外30个氨基酸后引入终止密码子。该突变存在于患有室周异位症的母亲和女儿中，但在未受影响的外婆中不存在。因此，这种突变很可能是在这种血统中从头产生的，无论是祖母还是祖父的种系，这两者在临床上均不受影响。

.0003异型，室周结节，1
FLNA，IVS3AS，CG，-3
在偶发性脑室周围异位症（PVNH1；300049）中，Fox等人（1998）发现FLN1基因的内含子3（外显子4的3个碱基）末端的共有剪接受体被C-G取代所突变。在超过70％的脊椎动物剪接点中，-3位置的“ C”是保守的，而只有1％的位置看到“ G”（Shapiro和Senapathy，1987）。该突变似乎是从新出现在患者母亲或父亲的生殖系中的。

.0004异型症，室周结节，1
FLNA，IVS2DS，GA，+ 1
在偶发性脑室周围异位症（PVNH1；300049）中，Fox等人（1998年）发现在FLN1基因内含子2的第一个碱基的一个G到A突变。内含子+1位置的“ G”在脊椎动物基因的剪接供体序列的100％中是保守的（Shapiro和Senapathy，1987）。

.0005异型，室周结节，1
FLNA，5-BP DEL，NT287
在偶发性脑室周围异位症（PVNH1；300049）中，Fox等人（1998）发现从FLN1基因的外显子2的编码区域删除5个碱基。在添加8种不合适的氨基酸后，除去碱基287-291，产生移码并引入过早的终止密码子。

.0006异型症，室周结节，1
FLNA，LEU656PHE
Sheen等在散发性男性单侧脑室周围异位症（PVNH1; 300049）的男性患者中（2001）发现在位置1966的C到T转换，导致在FLN1基因的第五个Ig样结构域的leu656到phe（L656F）氨基酸替换。

.0007异型，室周结节，1
FLNA，6915C-G
Sheen等人在散发性室性异位症（PVNH1；300049），癫痫病和正常智力的男性患者中（2001）发现在位置6915的C到G转换。这预计导致残基2305终止和丢失FLN1基因的344个C末端氨基酸，包括受体结合区。

.0008异型症，室周结节，1
FLNA，GLU82VAL
在一个有室周异位症（PVNH1; 300049）的家庭中，Moro等人（2002）在FLNA基因的外显子2鉴定了245A-T突变，导致在蛋白质的N末端部分glu82到val替换（E82V）。该突变可能会修饰蛋白质活性，而不会完全丧失功能。患此突变的女性表现出轻度的解剖学表型，在MRI上几乎没有不对称，不连续的结节，并生出了5名可能受影响的男孩，这些男孩在几天至几周或几个月内死亡。

.0009 I型耳骨指趾综合症
FLNA，PRO207LEU
在2个可能无关的家庭中，Robertson等人（2003年）发现患有I型耳指综合症（OPD1；311300）的个体在FLNA基因的外显子3中具有620C-T过渡，预计会导致pro207-leu（P207L）氨基酸取代。所有受影响的成员均具有弯曲的骨头和异常的手指以及c裂。

罗伯逊等（2006年）确定了OPD1的2个兄弟中的P207L突变。在母亲的白细胞中未鉴定出该突变，表明种系镶嵌。作者强调了这一发现对遗传咨询的重要性。

.0010 II型耳LA骨指趾综合症
FLNA，GLU254LYS
Robertson等在4个可能无关的家庭中，每个家庭至少有1个受影响的男性（2003年）发现患有II型耳苍白综合症的人（OPD2; 304120）在FLNA基因的第5外显子上有760G-A转移，预计会引起glu254-to-lys（E254K）氨基酸取代。所有4例患者均具有卵泡破裂，围产期死亡，弓形骨和手指异常。1例也有c裂，2例有脑积水。

克拉克等（2009年）结果表明，与对照相比，OPD E254K成纤维细胞裂解物的FLNA浓度相同，重组FLNA E254K肌节蛋白结合域（ABD）的F-肌节蛋白结合域与野生型相比增加。FLNA ABD采用规范的紧凑构象，在溶液或晶体结构中均不会受到E254K突变的极大干扰。E254K OPD患者成纤维细胞的离体表征显示，它们具有与对照细胞相似的运动性和粘附性，这暗示着FLNA介导的许多核心功能不受影响，尽管OPNA被广泛表达，但OPD仅影响特定的组织。作者提出了OPD疾病的功能获得机制，

.0011子宫前角膜异位症1
FLNA，ASP1159ALA
在一个家庭的两个受影响的成员中，Robertson等人（2003年）发现额骨phy部发育异常（FMD1；305620）与FLNA基因第22外显子的3476A-C转化有关，预计会导致asp1159-ala（D1159A）氨基酸变化。

.0012梅尼克针综合征
FLNA，ALA1188THR
Robertson等在5名可能无关的Melnick-Needles综合征患者中（309350）（2003）发现在FLNA基因的外显子22的3562G-A过渡，预计导致ala1188到thr（A1188T）氨基酸变化。所有5例患者均出现弓骨弯曲和手指异常，除1例外其他所有患者均身材矮小。

.0013梅尼克针综合征
FLNA，SER1199LEU
罗伯逊（Robertson）等人在6名可能无关的梅尔尼克· 尼德斯综合症女性中（309350）（2003）发现在FLNA基因的外显子22的3596C-T转换，预计导致ser1199对leu（S1199L）氨基酸变化。所有6名女性均身材矮小，骨头弯曲且手指异常。

罗伯逊等（2006年）在一个患有Melnick-Needles综合征的女孩中发现了S1199L突变。这个女孩有一个未受影响的双胞胎姐妹，没有携带突变。这位未受影响的母亲也没有携带这种突变。双胞胎出生时在单个绒毛膜中有单独的羊膜囊，合子性分析表明这些女孩很容易成为单卵双胞胎。罗伯逊等（2006年）得出结论，在受影响的双胞胎中，FLNA突变发生在合子发生后，并强调了这一发现对遗传咨询的重要性。

.0014异型性畸形，室旁结节，X线连接，伴前额性眼睑发育不良
FLNA，7315C-A
室周结节异位症（PVNH1; 300049）和一组属于耳指（OPD）光谱的骨骼发育异常是由FLNA基因突变引起的。由于各个FLNA基因突变的不同假定效应，它们被认为是互斥的，从而导致PVNH中的功能丧失和OPD中的功能获得。Zenker等人在一个表现PVNH并合并额骨phy端发育异常（见300049）的女孩中，发现该蛋白是OPD光谱的骨骼发育异常（2004年）在FLNA基因的第45外显子中发现了新的7315C-A转化，导致2个异常转录物：1个具有点突变的全长转录物，导致高度保守的leu2439残基被met（L2439M）取代，而第二个缩短的转录物由于在第45外显子上形成了一个异位剪接供体位点，该片段缺失了21bp（2004）提出双重表型是由2种功能不同的异常丝蛋白A蛋白引起的，因此代表了由于单个突变事件引起的等位基因功能获得和功能丧失表型的特殊情况。

.0015子宫前角膜异位症1
FLNA，SER1186LEU
罗伯逊等人在一名患有额骨phy骨发育异常（FMD1; 305620）的男性患者中（2003）在FLNA基因的外显子22鉴定了3557C-T转换，导致ser1186-to-leu（S1186L）氨基酸变化。

Giuliano等（2005年）报道了一个带有FMD的3代家庭，并在先证者及其母亲中鉴定出S1186L突变。

Zenker等人在前额骨phy部发育异常的患者中报告了纤维蛋白A棒结构域重复序列10的S1186L错义突变（2006）。Zenker等人报道了该家族的无性系（2006年）是一名68岁的妇女，其儿子死于诊断为口蹄疫。她从小就患有脊柱侧弯。观察到眶上脊突出，过度肌肉发达，下巴小尖以及胸腰椎中度脊柱侧弯。儿子从童年开始就出现大量额叶肥大，导致诊断为口蹄疫，伴有玻璃体肥大，微眼痛，少尿，进行性感觉神经性听力减退，弱视，眼眶和脊柱侧弯。青春期期间，他出现了睡眠呼吸暂停，并接受持续的气道正压治疗。Ehrenstein等（1997）报道了放射学发现。该患者在25岁时意外死亡。与大多数以前的有关FLNA相关骨骼发育不良的雌性或携带者的报道相反，先证者对突变等位基因仅表现出X失活的轻度至中度偏斜。

.0016耳LA指趾频谱失调
FLNA，9-BP DEL，NT4904
Stefanova等人在4代谱系中有6位受影响的女性患有颅骨肥大和各种骨骼异常（2005）确定了杂合性从FLNA基因的外显子29的位置4904到4912的9-bp缺失，预测杆结构域重复序列14中3个氨基酸残基的丢失（密码子1635-1637）。 2名未受影响的女性。患病女性的表型类似于额骨phy部发育异常，与1型和2型耳指综合症有部分重叠，但没有Melnick-Needles综合症的特异性体征。但是，雄性具有严重的骨骼外畸形，并且较早死亡，因此与OPD2和MNS重叠。Stefanova等（2005年）结论是，该家族的疾病最好描述为桥接FMD和OPD2表型的中间OPD谱表型。参见311300。

.0017异型，室周，1
FLNA，1-BP DEL，2762G
Sheen等在一名13岁的女性患有室周异位症（PVNH1; 300049）（2005）发现在FLNA基因的外显子19（2762delG）的1个bp删除。该患者表现出Ehlers-Danlos综合征（EDS）的典型特征，包括关节活动过度以及沿二尖瓣和主动脉瓣的粘液边界。作者建议这是PVNH的EDS变体。

.0018异型，室周，1
FLNA，1-BP DEL，4147G
Sheen等在一名16岁的女性患有室周异位症（PVNH1; 300049）（2005）发现在FLNA基因的外显子25（4147delG）的1个bp删除。该患者患有主动脉瘤和关节活动过度。作者认为这是PVNH的Ehlers-Danlos变体。

.0019异型，室周，1
FLNA，ALA39GLY
Sheen等在15岁的女性患有室周异位症（PVNH1; 300049）（2005年）确定了FLNA基因第2外显子的116C-G转化，导致ala39-gly（A39G）取代。该患者的影像学表现为脑室周围异位症，癫痫发作，伴有精神病行为的轻度认知迟缓，关节活动过度和主动脉瘤。作者认为这是PVNH的Ehlers-Danlos变体。

.0020 I型耳托指趾综合症
FLNA，ASP203TYR
Hidalgo-Bravo等在一名26，患有OPD1的墨西哥女性中（311300）（2005年）确定杂合性的FLNA基因的外显子3的607G-T转换，导致肌节蛋白结合域中的asp203-to-tyr（D203Y）取代。她的父母没有这种突变。该患者具有OPD1的突出特征，包括left裂；X灭活的异常偏向母本等位基因的模式。

.0021异型，室周，1
FLNA，ALA128VAL
Gomez-Garre等在3代西班牙家庭的3例女性患者中，其脑室周围异位症且具有Ehlers-Danlos综合征（PVNH1; 300049）特征（2006年）确定了FLNA基因第3外显子中383C-T过渡的杂合性，导致ala128-to-val（A128V）取代。在未受影响的家庭成员或184个对照染色体中未发现该突变。

.0022耳LA指趾频谱失调
FLNA，GLY1728CYS
Zenker等（2006年）描述了一名女孩的FLNA基因从头突变，该女孩患有额front骨发育不良和1型耳指综合症（见311300））。预测外显子31中的5182G-T突变会导致在丝素A杆结构域重复15中的半胱氨酸（G1728C）导致在位置1728处高度保守的甘氨酸残基交换。出生时注意到脖子短而耳朵深陷。在生命的第一天，吸气性喘鸣和发作性紫cyan的存在导致诊断为喉软化症和较大的房间隔缺损，并伴有持续性肺动脉高压的迹象，并在24小时内自发消失。超声心动图显示三尖瓣增生异常，右心室心肌不紧密。后者在婴儿期就消失了。房间隔缺损在9岁时被矫正。传导性听力障碍最初在儿童时期被诊断为渐进性疾病，需要在12岁时使用助听器。在16岁时，FMD的典型颅面发现是令人印象深刻的眶上过度增生，肌腱亢进，抗人为型睑裂，深，的腓骨和下巴尖而后退。拇指和幻觉的末端指骨短而宽。

.0023 移至300017.0015

.0024异型，室周结节，1
FLNA，1923C-T
Hehr等（2006年）描述了一名男性患者，其脑室周围结节性异位症（PVNH1；300049）与FLNA基因外显子13（1923C-T）的剪接突变相关。除PVNH外，患者还表现出颅面部特征和严重的便秘。Hehr等（2006）推测全长mRNA的主要表达和缺乏外显子13的3-prime部分的一个短突变突变体挽救了足够数量的FLNA蛋白质功能导致这种新的表型。

Unger等（2007年）建议，病人由赫尔等报道（2006年）实际上患有FG综合征2（FGS2; 300321），尤其是考虑到颅面畸形和严重便秘。Unger等（2007年）在患有FGS2的患者中发现了FLNA基因的另一个突变（300017.0028）。

.0025肠假性阻塞，神经性，慢性特发性，X连锁
FLNA，2-BP DEL，65AC
在意大利X连锁慢性特发性肠假性梗阻家族的一名受影响男性中（300048），最初由Auricchio等人描述（1996），Gargiulo等（2007）发现在FLNA基因的外显子2的2个bp删除：65-66delAC。FLNA突变的分离分析证实，通过谱系或通过连锁分析建立的所有专性载体对于2 bp缺失都是杂合的。164个对照X染色体中没有该突变。

.0026 I型耳LA骨指趾综合症
包含II型耳TO骨综合症
FLNA，ARG196TRP
Robertson等人在I型OPD患者中（311300）（2003年）在FLNA基因第3外显子中鉴定出586C-T过渡，导致arg196到trp（R196W）取代。

Kondoh等（2007年）在一个患有II型OPD的12岁日本男孩中发现了R196W突变（304120）。该患者还有一些其他异常特征，包括先天性白内障，青光眼和先天性心脏缺陷。Kondoh等（2007）注意到由相同的突变引起的不同的表型，并建议其他因素在OPD频谱疾病的发病机理中起作用。

.0027 II型耳LA骨指趾综合症
FLNA，CYS210PHE
Marino-Enriquez等人在患有II型耳托综合症的男性胎儿中（304120）（2007年）确定了FLNA基因第3外显子的629G-T转化，预计会在肌节蛋白结合域的第二个钙素蛋白同源域内引起cys210-phe（C210F）取代。对亲戚中外显子3的分析表明，该突变是从母亲体内重新产生的；先前的妊娠因诊断为OPD2的男​​性死产而告终。

.0028 FG综合症2
FLNA，PRO1291LEU
在一个18个月大的FG综合征2（FGS2; 300321）男孩中，Unger等人（2007）发现了在FLNA基因的外显子23的一个半合3872C-T转换，导致pro1291-to-leu（P1291L）替换。他的无症状母亲也携带了这种突变，该突变在100条对照染色体中不存在。该患者有严重的便秘，额头大而圆，耳朵突出，额毛向上扫以及语言习得有轻微延迟。尽管作者指出该突变不会影响高度保守的残基，但他们还是提到了Hehr等报道的患者（2006）伴有脑室周围结节异位症（300049）和FLNA突变（300017.0024），也有颅面畸形和严重的便秘。Unger等（2007年）建议，病人由赫尔等报道（2006年）实际上有FGS2。

.0029终末骨粘液异常
FLNA，5217G-A，48-BP DEL
在3个家庭的受影响成员中，骨性发育异常（TOD; 300244）处于隔离状态，其中2个由Breuning等人先前描述（2000）和Baroncini等（2007年），以及3例散发性病例，这些病例先前由Horii等人描述（1998），Drut等人（2005）和Breuning等（2000），分别是Sun等（2010）发现FLNA基因第31外显子的最后一个核苷酸有致病突变：c.5217G-A过渡激活了一个隐秘的剪接位点，从第31外显子中去除了最后48个核苷酸，导致16个氨基酸的丢失（ val1724_thr1739del）。Sun等（2010年）结果表明，由于非随机X染色体失活，突变等位基因在患者的成纤维细胞中未表达。仅在从15岁的手术切除材料中获得的培养纤维瘤细胞中检测到突变等位基因的RNA表达。在400个对照X染色体，1000个基因组计划的试验数据或FLNA基因变异数据库中未发现该突变。因为预测突变会去除丝素蛋白重复序列​​15的表面序列，Sun等人（2010年）表明，丝素A蛋白的缺失区域会影响或阻止丝素A与其他蛋白的相互作用。

Azakli等人在一名患有晚期骨质发育异常，色素沉着缺陷的土耳其女孩中说（2019）确定了FLNA基因中复发性c.5217G-A过渡的杂合性。

.0030心脏瓣膜异位症，X-连锁
FLNA，PRO637GLN
在一个大的5代法国高加索血统X连锁心脏瓣膜发育不良（CVD1; 314400），最初由报道Benichou等（1997）和Kyndt等（1998），Kyndt等（2007年）在FLNA基因的第13外显子中鉴定出1910C-A转化，导致在第四个重复共有序列内高度保守的残基上进行pro637-gln（P637Q）取代。该突变在家庭中与疾病隔离，并且在500个白色或非洲血统的对照染色体中未发现。

.0031心脏瓣膜异位症，X-连锁
FLNA，GLY288ARG
在英国的家庭用X-连锁心脏瓣膜发育不良（CVD1; 314400），最初由描述纽伯里-Ecob等（1993），Kyndt等（2007年）确定了FLNA基因第5外显子的862G-A过渡，导致在第一个重复共有序列内高度保守的残基上发生了gly288-arg（G288R）取代。该突变在家庭中与疾病隔离，并且在500个白色或非洲血统的对照染色体中未发现。

.0032心脏瓣膜异位症，X-连锁
FLNA，VAL711ASP
肯德特（Kyndt）等人在一个由非洲黑人父母所生的患有心脏瓣膜发育异常（CVD1; 314400）的4个月大男孩中（2007年）确定了FLNA基因第14外显子的2132T-A转化，导致在第五个重复共有序列中高度保守的残基处出现了val711-asp（V711D）取代。超声和胎儿超声心动图诊断出该患者产前心脏瓣膜异常厚；产后超声心动图检查证实所有瓣膜增厚和营养不良，伴有中度三尖瓣功能不全，琐碎的二尖瓣和肺功能不全以及轻度主动脉功能不全。他的母亲在临床检查中没有证据显示心脏受累。在500个白色或非洲血统的对照染色体中未发现该突变。

.0033心脏瓣膜异位症，X-连锁
FLNA，1,944-BP DEL
在2个兄弟香港原产于中国的心脏瓣膜发育不良（CVD1; 314400），Kyndt等（2007年）研究人员从FLNA基因的第15个内含子到第19个内含子鉴定出1,944 bp的基因组缺失，预测从val761到gln943内有182个残基的框内缺失，导致截短的蛋白缺少重复共有序列5至7。在200条控制染色体中，包括100条亚洲染色体。在12岁的先证者中，在4个月大时发现了心脏杂音，超声心动图显示二尖瓣，三尖瓣和主动脉瓣的粘液增厚。他有明显的二尖瓣和三尖瓣关闭不全和轻度主动脉瓣关闭不全。他的4岁哥哥被发现患有二尖瓣功能不全和狭窄，三尖瓣关闭不全和轻度主动脉关闭不全。他们的38岁无症状携带者母亲在超声心动图上有轻度的主动脉和肺功能不全。

.0034异型，室周结节，1
FLNA，TRP2632TER
Jefferies等在一名18个月大的脑室周围结节性异位症（PVNH1; 300049）的女孩中（2010）确定了FLNA基因中的杂合7896G-A过渡，导致trp2632-to-ter（W2632X）取代。超声心动图显示冗余且通畅的肺动脉瓣，二尖瓣反流时二尖瓣前叶出现裂痕，卵圆孔未闭，轻度左右分流。没有证据表明动脉导管未闭。由于没有该疾病的家族史，因此假定该突变是从头发生的。Jefferies等（2010年） 指出在X连锁型室性异位症患者中还报告了其他心脏缺陷，例如动脉导管未闭，双尖瓣主动脉瓣扩张和窦性窦扩张，粘液性瓣膜疾病也与FLNA突变有关，但强调该患者的发现先前未见报道。

.0035先天性短肠综合征，X-连锁
FLNA，2-BP DEL，16TC
van der Werf等人在一个孤立的先天性X连锁短肠综合征（见300048）中分离的意大利家庭的受影响成员中，以及与该疾病无关的单身人士中（2013年）确定了FLNA基因（16_17delTC）第2外显子的2 bp缺失。Kern等人报道了这个家庭（1990）和Siva等人的单例患者（2002）。在该家族中，所有专性携带者都是缺失的杂合子。隔离病例的母亲没有携带该缺失，表明它是从头发生的。Van der Werf等（2013年）他说，他们无法排除这些患者的中枢神经系统受累，因为没有磁共振成像的大脑扫描可用。此突变在92个对照中不存在，并且未在Exome Variant Server数据库中报告。16_17delTC突变位于第一个和第二个蛋氨酸之间，并导致移码和氨基酸103的过早终止（2013）预测16_17delTC突变与Auricchio等人报道的65delAC突变（300017.0025）具有相似的作用（1996）和Gargiulo等（2007年），这只会导致FLNA的长形式损失。

.0036异型症，室周结节，X连锁显性，梅尔尼克针状综合征
FLNA，GLY208ARG
在一名妇女和她的三个女儿的复杂表型中，既有脑室周围结节性异位症（300049）又有梅尔尼克- 尼德斯综合症（309350），Parrini等（2015年）在FLNA基因的外显子3中发现了一个c.622G-C颠换（c.622G-C，NM_001110556.1），导致在N端结构域的保守残基上发生了gly208-arg（G208R）取代。在外显子组测序计划（ESP6500）数据库或250个对照DNA样品中找不到该突变。还预测到c.622G-C突变会导致剪接位点突变，并且对患者细胞的RT-PCR分析显示存在带有内含子3保留，移码和过早终止的异常转录本（Leu209GlufsTer37），与功能丧失。功能丧失导致脑室周围结节性异位症表型。在患者细胞中，G208R突变的转录水平较低（3.5％至7.6％），与MNS患者中观察到的相似，并预测这种错义突变会导致功能增强和MNS表型增加。与对照相比，患者细胞的蛋白质印迹分析显示FLNA蛋白水平降低。这三个女儿在头十年开始发作。

.0037心脏瓣膜异位症，X-连锁
FLNA，IVS12AS，GC，-1
Di Ferrante等人最初报道了2个来自第三代意大利家庭的受影响男性表亲（1975） ，其中受影响的5名男性和女1已经由于multivalvular疾病（CVD1;死于充血性心脏衰竭的314400），Ritelli等（2017）确定了FLNA基因内含子12的剪接突变的半合子性（c.1829-1G-C，NM_001456.3），预计将废除外显子13的规范剪接受体位点并激活隐性受体位点15的使用bp下游，导致5个氨基酸残基（Phe611_Gly615del）的读框内缺失。其他家庭成员无法进行隔离分析。

.0038心脏瓣膜异位症，X-连锁
FLNA，GLY1554ARG
最初由Balaji等人报道，在来自多代瓣膜异型增生（CVD1; 314400）的3代家族的2个受影响的男性表亲中（1991），Mercer等（2017）确定了FLNA基因中c.4660G-A过渡的半合子性，导致第14个重复杆结构域内的gly1554-to-arg（G1554R）取代。该突变存在于4名女性患者的杂合性中，这些患者比半合子男性受轻度影响。无法从男性先证者获得DNA，该先证者在10天时死于三尖瓣的严重Ebstein异常。