线粒体DNA耗竭综合征14 视神经萎缩 1 基因

OPA1 基因编码一种定位于线粒体内膜并调节几个重要细胞过程的蛋白质，包括线粒体网络的稳定性、线粒体生物能量输出和线粒体嵴空间内促凋亡细胞色素 c 氧化酶分子的隔离（由Yu-Wai-总结曼等人，2010 年）。

▼ 克隆与表达

通过对从大小分级脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，Nagase 等人（1998）克隆了 OPA1，他们将其命名为 KIAA0567。推断的蛋白质含有978个氨基酸。RT-PCR 检测到心脏和肾脏中的 OPA1 表达最高，而在所有其他检查的组织中表达低。

在裂变酵母 S. pombe 中，Pelloquin 等人（ 1998 , 1999 ） 确定了一种与动力有关的蛋白 Msp1，它对维持线粒体 DNA 至关重要，Mgm1p 也是如此，它在酿酒酵母中的直系同源物（ Jones and Fangman, 1992 ）。两种蛋白质都具有在所有动力蛋白中保守的 GTP 酶和中央动力蛋白结构域，以及线粒体定位所需的高度碱性 N 末端结构域。德莱特等人（2000）在核苷酸数据库中搜索人类 Msp1/Mgm1p 同源物，并鉴定了Nagase 等人先前克隆的 KIAA0567 cDNA（1998 年）。960 个氨基酸的蛋白质分别与 Msp1 和 Mgm1p 共享 19% 和 17% 的同一性。德莱特等人（2000）然后从怀特黑德研究所的服务器上检索了两个重叠克隆中的基因序列，他们称之为 OPA1。标记研究表明 Opa1 是线粒体网络的一个组成部分。OPA1 的线粒体定位也与通过 Northern 印迹检查的所有组织中普遍存在的转录本表达一致。

亚历山大等人（2000）建立了一个 PAC contig，覆盖了大约 1 Mb 的整个 optic atrophy-1（ 165500 ） 候选区域。通过序列撇取方法，他们孤立鉴定了 OPA1 基因，该基因编码与 dynamin 相关 GTPase 同源的多肽。

通过人类 RNA 的 RT-PCR，Delettre 等人（2001）克隆了由外显子 4、4b 和 5b 的可变剪接产生的 8 个 OPA1 变体。所有 8 种 OPA1 亚型均包含 N 端线粒体前导序列、中央卷曲螺旋区域、GTPase 结构域、动力中心区域和 C 末端卷曲螺旋区域。外显子 4b 和 5b 分别编码 18 个和 37 个氨基酸序列。预测由外显子 5b 编码的序列形成卷曲螺旋。RT-PCR 在测试的 11 种组织中检测到所有 8 种 OPA1 变体的可变表达。在视网膜、心脏、骨骼肌、肺、卵巢和胎儿脑中，变异 3/4/5/6 和 3/5/5b/6，其中指趾表示存在于外显子 3 至外显子 6 的外显子，表现出最高表达。在肾脏、肝脏和结肠中，变体 3/4/5/5b/6 的表达最高。除了在骨骼肌中，3/4b/5/5b/6 和 3/4/4b/5/6 变体表现出低表达。

奥利雄等人（2007）进一步表征了 8​​ 个 OPA1 剪接变体。他们报告说，所有 8 种 OPA1 亚型都在 N 端线粒体靶向信号之后立即具有跨膜结构域。异构体的不同之处仅在于是否存在结构域 4、4b 和 5b，这些结构域分别由跨膜结构域和中央卷曲螺旋区域之间的区域内的外显子 4、4b 和 5b 编码。奥利雄等人（2007）还提供了证据表明OPA1同种型的短形式是通过蛋白水解加工产生的。外显子特异性定性 PCR 揭示了 OPA1 变体的组织特异性表达，变体 3/4/4b/6 在脑中占优势，变体 3/4/5/6 在心脏中占优势，变体 3/4/5b/6 在肝脏、肾脏和胸腺。系统发育分析表明，外显子 4 在整个进化过程中是保守的，而外显子 4b 和 5b 是脊椎动物特异性的。

埃拉丘里等人（2011）指出，在所有 OPA1 亚型中发现的共同 C 端结构域包含一个 GTPase 结构域和一个 GTPase 效应结构域（GED）。他们还报告说，外显子 4b 编码了第二个跨膜结构域。

▼ 基因结构

亚历山大等人（2000）指出 OPA1 基因包含 28 个编码外显子，跨越超过 40 kb 的基因组序列。

德莱特等人（2001）报道 OPA1 基因包含 31 个外显子，包括交替剪接的外显子 4、4b 和 5b。非编码中的最后一个外显子。

▼ 测绘

通过荧光原位杂交，Delettre 等人（2000）将 OPA1 基因定位到染色体 3q28-q29，该区域已定位视神经萎缩 1 的基因座。

▼ 基因功能

奥利雄等人（2003）确定 HeLa 细胞中 OPA1 的下调与特异性小干扰 RNA（siRNA） 的表达导致线粒体网络的碎片化、线粒体膜电位的消散和嵴的紊乱。这些事件之后是细胞色素 c（ 123970 ） 释放和半胱天冬酶（见600636 ） 依赖性凋亡核事件。在人类卵巢癌细胞系中，BCL2（ 151430 ） 过表达抑制了 siRNA 诱导的细胞凋亡。奥利雄等人（2003）得出结论，OPA1 是线粒体内膜的主要组织者，是维持嵴完整性所必需的。由于 OPA1 的丢失使细胞在没有任何其他刺激的情况下发生凋亡，Olichon 等人（2003）提出 OPA1 参与了细胞色素 c 的隔离，并且 OPA1 可能是线粒体凋亡效应子的靶标。他们还提出异常细胞凋亡是导致常染色体显性视神经萎缩（165500）患者视网膜神经节细胞变性的可能过程。

梅森等人（2004）在使用酵母线粒体的转基因实验中体外捕获线粒体融合。他们发现线粒体外膜和内膜融合事件是可分离的并且在机制上是不同的，但两者都需要 GTP 水解。古代外跨膜 GTP 酶 Fzo1（见 MFN1；608506）的同型反式相互作用是促进线粒体外膜融合所必需的，而内膜融合也需要电势。梅森等人（2004）发现外膜融合需要 GTP 和反式 Fzo 在相反的线粒体上相互作用，表明 GTP 通过 Fzo1 促进外膜融合。唯一已知的与内膜相关的融合蛋白是与动力相关的 GTP 酶蛋白（DRP） Mgm1，其中 OPA1 是人类直系同源物。

西波拉特等人（2004）确定小鼠 Opa1 的 GTPase 结构域和 C 末端卷曲螺旋结构域都是促进小鼠胚胎成纤维细胞中细长线粒体分支网络的形成所必需的。通过 RNA 干扰稳定降低 Opa1 水平导致线粒体小、碎片化和分散。Opa1 的水平不影响线粒体对接，但它与线粒体融合的程度相关。Cipolat 等人在 Mfn1-null 小鼠胚胎成纤维细胞中使用 RNA 干扰小鼠 Opa1（2004）证明 Opa1 和 Mfn1 在促进线粒体伸长方面存在相互依赖性。

Frezza 等人使用小鼠胚胎成纤维细胞（2006）表明 Opa1 通过控制嵴重塑和细胞色素 c 重新分布来调节细胞凋亡。该功能与 Opa1 寡聚化相关并且依赖于 Parl（ 607858 ） 对 Opa1 的切割。弗雷扎等人（2006）得出结论，OPA1 的寡聚化通过维持嵴连接的紧密性来调节细胞凋亡。

奥利雄等人（2007）发现沉默 HeLa 细胞中含有外显子 4 的 OPA1 变体导致 4 种最丰富的 OPA1 同种型消失，而沉默含有外显子 4b 或 5b 的变体几乎没有影响。过表达和敲低研究表明，含有结构域 4 的 OPA1 亚型，而不是那些含有结构域 4b 或 5b 的亚型，参与了线粒体膜电位的维持和线粒体网络的融合。相反，敲除含有外显子 4b 或 5b 的变体会在没有线粒体形态学变化或膜电位消散的情况下导致细胞凋亡。

Merkwirth 等人使用条件基因靶向（2008）限制小鼠禁令素 2（PHB2; 610704 ） 对线粒体的表达，并将 Opa1 的加工确定为由禁令素控制的中央细胞过程。Phb2 的缺失导致 Opa1 长亚型的选择性丢失，导致异常嵴形态发生、细胞增殖受损和对细胞凋亡的抵抗。Phb2 缺陷细胞中长 Opa1 同种型的表达抑制了这些缺陷，将受损的 Opa1 加工确定为在没有抑制素的情况下的主要细胞缺陷。默克沃思等人（2008）得出结论，抑制素对于 Opa1 依赖性线粒体嵴的形成至关重要。

通过免疫染色，Amati-Bonneau 等人（2005）发现 OPA1 蛋白普遍分布在豚鼠的感觉和神经耳蜗细胞中。

线粒体类核是自主复制单位，包含 6 到 10 个线粒体 DNA（mtDNA） 和相关蛋白质的拷贝。埃拉丘里等人（2011 年）发现，通过蛋白水解加工含有结构域 4b 的 OPA1 同种型产生的 10-kD 肽定位于线粒体类核。这种肽，命名为 NT-OPA1-exon4b，是通过蛋白水解去除线粒体定位信号，然后是 YME1L（ 607472） 介导的外显子 5 编码结构域内的切割，释放 C 端 GTPase 结构域和 GED。分馏和生化分析表明 NT-OPA1-exon4b 与线粒体内膜结合，染色质免疫沉淀研究表明它也与类核 DNA 结合。敲除含有外显子 4b 的 OPA1 变体可抑制 mtDNA 复制并改变类核的大小和分布。埃拉丘里等人（2011）得出结论，NT-OPA1-exon4b 影响 mtDNA 的复制。

班等人（2010）表明 OPA1 的 GTP 水解基础速率较低，与含有负磷脂（如心磷脂）的脂质体结合后，该速率显着增强。脂质结合触发了 OPA1 组装成更高阶的低聚物。此外，OPA1 可以促进脂质小管从含心磷脂的脂质体表面突出。在这样的脂质突起中，在脂质小管表面的外侧观察到 OPA1 组装，这是一种类似于经典动力蛋白的蛋白质膜拓扑结构。OPA1 的膜管活性被 GTP-γ-S 抑制。与显性视神经萎缩相关的 OPA1 疾病等位基因在几种活动中表现出选择性缺陷，包括心磷脂结合、GTP 水解和膜管形成。班等人（2010）得出结论，OPA1 与膜的相互作用可以刺激更高阶的组装，增强 GTP 水解，并导致膜变形为小管。

笠原等人（2013）发现线粒体融合是心肌细胞正常发育所必需的。小鼠胚胎心脏中线粒体融合蛋白 Mfn1（ 608506 ） 和 Mfn2（ 608507 ） 的消融，或小鼠胚胎干细胞中 Mfn2 或 Opa1 的基因捕获，会阻止小鼠心脏发育并损害胚胎干细胞向心肌细胞的分化。基因表达谱显示转录因子 Tgf-β（ 190180 ）/Bmp（见112264 ）、血清反应因子（SRF; 600589 ）、Gata4（ 600576 ） 和肌细胞增强因子 2 水平降低，与钙依赖性钙调磷酸酶增加有关（见114105） 活性和 Notch1（ 190198 ） 信号传导损害胚胎干细胞分化。笠原等人（2013）得出结论，通过线粒体形态协调心肌细胞分化揭示了线粒体、钙和钙调神经磷酸酶如何相互作用以调节 Notch1 信号传导。

海德等人（2009）发现人类 OMA1（ 617081 ） 是一种蛋白酶，可在线粒体应激时切割 OPA1 的长同种型。

安等人（2013）发现敲除 HEK293T 和 HeLa 细胞中的 HIGD1A（ 618623 ） 会导致线粒体碎裂、线粒体嵴解体和增殖抑制。HIGD1A 敲低导致 OPA1 裂解，导致 OPA1 长亚型丢失和小可溶性形式的积累。HIGD1A 的过表达部分抑制了 OPA1 的切割、保守的线粒体形态和延长的细胞存活。免疫沉淀和突变分析表明 HIGD1A 的 N 末端尾部与 OPA1 结合。不可切割的长 OPA1 同种型的过表达减轻了 HIGD1A 敲低 HEK293T 细胞的生长迟缓。

在非应激细胞中，线粒体膜间隙被含有 OPA1 长亚型（L-OPA1） 的蛋白质复合物锁定在嵴内。使用 U2OS 人骨肉瘤细胞工程诱导表达 BIM（BCL2L11; 603827 ），这是促凋亡 BAX-BAK1 的上游激活剂，Jiang 等人（2014）发现 OMA1 是 L-OPA1 切割和 BIM 依赖性细胞凋亡所必需的。短发夹介导的 OMA1 敲低，或 CRISPR 介导的 OMA1 缺失，消除 L-OPA1 的 BIM 依赖性切割，含有 OPA1 的复合物、细胞色素 c 和 SMAC 的分解（DIABLO；605219） 从线粒体中释放，以及线粒体断裂。进一步的敲低和突变研究支持了 BIM 和 BAX-BAK1 下游的 OMA1 在 L-OPA1 裂解和从嵴蛋白复合物中释放以及线粒体膜通透性丧失中的关键作用。

YME1L1（ 607472 ） 和 OMA1 都将长形式的 OPA1 转换为短形式的 OPA1。围等人（2015）发现小鼠心肌细胞中 Yme1l 的靶向缺失诱导 Oma1 对 Opa1 的蛋白水解切割并驱动线粒体断裂。Ymel1 突变小鼠患有扩张型心肌病、心力衰竭和过早死亡，代谢从脂肪氧化转向葡萄糖利用。尽管在 Yme1l 敲除的心肌细胞中检测到碎片化的线粒体，但 Yme1l 小鼠的心脏功能、寿命和代谢谱通过补充缺失骨骼肌（一种胰岛素信号组织）中的 Yme1l 而被逆转。给心肌细胞敲除 Yme1l 突变小鼠喂食高脂肪饮食也可以保护它们免受心脏和代谢缺陷的影响，而不会恢复线粒体形态。围等人（2015 年）得出结论，由 L-OPA1 介导的线粒体融合保留了心脏功能，而其由 OMA1 和线粒体片段化引起的应激处理会引发扩张型心肌病和心力衰竭，并且可以通过代谢干预来规避心肌细胞中线粒体片段化的有害影响。

▼ 分子遗传学

杂合 OPA1 突变

在 6 个具有显性视神经萎缩的无关家族中，Delettre 等人（2000）在 OPA1 基因（ 605290.0001 - 605290.0004 ）中鉴定了 4 种不同的杂合突变。其中一个突变是在 3 个明显无关但均来自法国北部省份和比利时的家庭中发现的。亚历山大等人（2000）在 7 个孤立家族中发现了 OPA1 基因的突变。

佩施等人（2001）在筛选的 78 个孤立的常染色体显性视神经萎缩家族中的 25 个中发现了 OPA1 基因的杂合突变。大多数错义突变聚集在假定的 GTPase 结构域内，并且有大量突变导致翻译过早终止。临床检查显示携带 OPA1 突变的患者的疾病表达存在相当大的差异，并且与突变的位置或类型没有严格的相关性。他们的观察结果支持了单倍体不足可能代表显性视神经萎缩的主要病理机制的观点。此外，Pesch 等人（2001）确定了一名患者，他是 2 个 OPA1 错义突变的复合杂合子。患者受到的影响比她简单的杂合父母和同胞严重得多，这意味着这些 OPA1 等位基因可以表现为半显性或隐性而不是纯粹显性。

图姆斯等人（2001）在筛选的 35 名显性视神经萎缩患者中的 20 名中发现了 OPA1 突变。无效突变的优势进一步表明视神经萎缩的机制是单倍体不足。为了研究 LHON 是否可能由 OPA1 突变引起，作者还筛选了一组 28 名 LHON 患者，这些患者对 3 种主要 LHON 突变检测呈阴性。在任何 LHON 患者中均未发现突变，这表明显性视神经萎缩和 LHON 在遗传上是不同的。

德莱特等人（2001 年）通过直接测序 30 个 OPA1 外显子（包括外显子 4b 和 5b）筛选了 19 名不相关的显性视神经萎缩患者，在 17 名（89%）患者中发现了 15 种不同的突变，其中 8 种是新的。大多数突变被截断（65%）并位于外显子 8 至 28，但其中一些是氨基酸改变，主要位于外显子 8 至 15 的 GTPase 结构域。Delettre 等人（2001）假设 OPA1 的至少 2 种修饰可能导致显性视神经萎缩：GTPase 活性的改变和假定与其他蛋白质相互作用的最后 7 个 C 端氨基酸的丢失。

清水等人（2003），李等人（2005）和Amati-Bonneau 等人（2005 年）在几位患有视神经萎缩、耳聋和神经肌肉并发症（125250 ）的无关患者中发现了 OPA1 基因（R445H；605290.0011 ）中的相同杂合突变，表明该突变与表型特异性相关。

在患有显性视神经萎缩的患者中，Schimpf 等人（2006 年）鉴定并表征了 4 个内含子和 3 个外显子 OPA1 基因突变，这些突变导致各种剪接缺陷和转录处理缺陷，包括神秘剪接位点的激活。

辛普夫等人（2008）分析了来自 42 名 OPA1 患者或家庭的 37 种不同 OPA1 突变的 OPA1 转录本，包括 22 种新突变。其中包括 11 个错义、3 个无义和 15 个剪接位点突变，以及 7 个缺失和/或插入。所有错义突变都位于 GTPase 结构域中：8 个导致氨基酸交换，3 个位于外显子的最后一个或倒数第二个核苷酸，导致泄漏剪接缺陷。11 个剪接位点突变导致相邻外显子的完全跳过，而 4 个导致神秘剪接位点的激活。Schimpf 等人使用焦磷酸测序技术（2008）证明无意义或移码突变与相应患者样本中突变 mRNA 转录物水平降低 20% 至 50% 相关，尽管这些水平在具有相同突变的家庭成员之间以及来自同一个体的血液和淋巴母细胞之间存在差异。与血液样本相比，来自淋巴母细胞的 RNA 转录物不太稳定。这些发现表明，无意义介导的衰变发生程度不同，具体取决于特定的突变类型或位置，以及细胞或组织类型。辛普夫等人（2008）得出结论，OPA1 的单倍体不足是这种疾病的发病机制。

Fuhrmann 等人使用多重连接探针扩增（MLPA）（2009 年）在 42 名 OPA1 先证者中的 5 名中发现了 OPA1 基因中 1 个或多个外显子的杂合缺失，这些先证者通过先前的筛选技术没有点突变。另外三名先证者具有外显子 7 至 9 的杂合框内重复。总体而言，结果与作为疾病机制而非功能获得的单倍体不足一致。富尔曼等人（2009）估计 OPA1 基因组重排在常染色体显性遗传性视神经萎缩患者中的患病率为 12.9%。

Yu-Wai-Man 等人（2010）调查了 15 名患有孤立性显性视神经萎缩（DOA; 165500 ） 或多系统神经系统疾病 DOA+（ 125250 ） 的患者骨骼肌活检中 OPA1 突变引起的 mtDNA 变化。单纤维水平的 mtDNA 拷贝数增加 2 至 4 倍，具有 DOA+ 特征的患者在其细胞色素 c 氧化酶（COX；见516030）-阴性骨骼肌纤维与孤立性视神经病变患者相比。来自孤立的 DOA 和 DOA+ 患者的 COX 缺陷型肌肉纤维中存在低水平的野生型 mtDNA 分子，这表明单倍体不足是导致生化缺陷的机制。作者认为，他们的发现与“维持野生型”假设一致，OPA1 突变诱导的继发性 mtDNA 缺失触发了补偿性线粒体增殖反应，以维持野生型 mtDNA 基因组的最佳水平。然而，当缺失水平达到临界水平时，进一步的线粒体增殖可能导致突变物种的复制，而以野生型 mtDNA 为代价，导致呼吸链 COX 活性丧失。

Napolitano 等人对一名患有 DOA+ 的 27 岁意大利女性和她 57 岁的母亲进行了研究（2020）确定了 OPA1 基因（R445H; 605290.0011 ）中错义突变的杂合性。女儿视力下降、耳聋和肌病，母亲患有黑蒙、耳聋、眼外肌麻痹和严重的共济失调。HTRA2（ 606441 ） 的表达在两名患者的肌肉组织中都增加了，尽管在女儿中更是如此。纳波利塔诺等人（2020）假设 OPA1 突变可能诱导 HTRA2 过表达，而 HTRA2 的可变表达可能导致具有相同 OPA1 突变的患者视神经萎缩和耳聋的疾病变异性。

贝尔综合征

在 2 名患有 Behr 综合征的同胞（BEHRS; 210000 ） 中，Schaaf 等人（2011）确定了 OPA1 基因中 2 个突变的复合杂合性：I382M（ 605290.0018 ） 和 4-bp 缺失（ 605290.0003 ）。每个亲本对于其中的一个突变都是杂合的。携带截短突变的父亲患有轻度视神经萎缩和双侧感觉神经性听力损失，而携带错义突变的母亲患有近视，没有视神经萎缩的证据，并伴有轻度感觉神经性听力损失。沙夫等人（2011）得出的结论是，错义突变可能是一种轻微的突变，并且在与第二个突变结合时显示出强烈的加性效应。儿童中更严重的表型与该疾病的常染色体隐性或半显性遗传一致。

在 3 名无关的 Behr 综合征患者中，Bonneau 等人（2014）确定了一个等位基因上 OPA1 基因中的 I382M 取代和另一个等位基因上的不同突变的复合杂合性（参见，例如，605290.0020）。第四名患者是 2 个不同突变（605290.0003和605290.0021）的复合杂合子。没有证据表明作为 I382M 替代的杂合子携带者的任何父母患有视神经萎缩，但并非所有无症状父母都可以获得 DNA。未进行变体的功能研究。

线粒体 DNA 耗竭综合征 14

Spiegel 等人 的 2 个姐妹，由近亲阿拉伯父母所生，患有线粒体 DNA 耗竭综合征 14（MTDPS14; 616896 ），导致致命的婴儿心脑肌病（2016）在 OPA1 基因（L534R; 605290.0023 ） 中发现了一个纯合错义突变。通过结合自合子图谱和全外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。与对照相比，患者细胞的蛋白质印迹分析显示蛋白质表达显着降低。每个父母都是突变的携带者；两者都没有视觉或神经系统异常。

正常眼压性青光眼

正常眼压青光眼（NTG; 606657 ） 是原发性开角型青光眼的一个重要亚型，其中眼压（IOP） 始终在统计学上正常的人群范围内。昂等人（2002）通过异源双链分析和双向测序筛选了 83 名特征良好的 NTG 患者的 OPA1 基因突变。在这组和第二组 80 名 NTG 患者中，他们发现干预序列（IVS） 8 上的单核苷酸多态性（SNP） IVS8+4C/T 与 NTG 的发生密切相关。第二个 SNP，IVS8+32T/C，似乎与第一个队列中的疾病相关，但这一发现无法在第二个队列中复制。在联合队列中，复合高危基因型 IVS8+4C/T,+32T/C（ 605290.0010） 与 NTG 的发生密切相关（校正 4 种基因型的测试后 P = 0.00001）。这些结果表明 OPA1 基因的多态性与 NTG 相关，可能是该疾病的标志物。

▼ 基因型/表型相关性

在来自 45 个家庭的 104 名患者中，有 33 种不同的 OPA1 突变，Yu-Wai-Man 等人（2010）发现涉及视神经萎缩、耳聋和神经肌肉并发症的多系统神经系统疾病（ 125250 ） 与所有类型的突变相关；然而，错义突变（优势比（OR） 为 3.06，p = 0.0027）和位于 GTPase 区域内的突变（OR 为 2.29，p = 0.0271）的风险增加。与纯视神经病变患者相比，具有眼外神经系统特征的患者的骨骼肌活检显示细胞色素 c 氧化酶缺陷纤维和线粒体 DNA 缺失的水平更高，这表明这些继发性线粒体 DNA 缺陷在疾病病理生理学中具有因果关系。

为了分析 OPA1 基因突变对显性视神经萎缩患者视神经乳头形态的影响，Barboni 等人（2010）通过光学相干断层扫描（OCT） 研究了来自 11 个家系和 56 名年龄匹配对照的 28 名 OPA1 突变阳性患者的视神经乳头。与对照组相比，患者的视盘面积（P 小于 0.0001）、垂直（P = 0.018）和水平（P 小于 0.0001）视盘直径明显更小。单个 OPA1 突变的结果分层显示正常视神经乳头区域有 2 个突变，而与“显性视神经萎缩加”表型（ 605290.0017 ） 相关的错义突变具有最小的 ONH 测量值。巴博尼等人（2010）得出的结论是，他们的观察表明 OPA1 在眼睛发育中的作用尚未得到认可，特别是在模拟视神经乳头大小和构象方面。

▼ 动物模型

戴维斯等人（2007）产生了携带乙基亚硝基脲（ENU） 诱导的 Opa1 基因 Q285X 突变的突变小鼠，导致蛋白质截短。西方分析表明，该突变导致视网膜和所有组织中 Opa1 蛋白减少约 50%。纯合突变在交配后 13.5 天是胚胎致死的。成年杂合子的成纤维细胞显示线粒体分裂和碎裂增加。此外，电子显微镜显示视神经退化缓慢发作；通过视动鼓测试和昼夜节律转轮证明了杂合子的视觉功能降低。戴维斯等人（2007）得出结论，OPA1 GTPase 包含视网膜神经节细胞存活所需的关键信息，并且 OPA1 对于早期胚胎存活至关重要。

▼ 等位基因变体（ 23个精选示例）：

.0001 视神经萎缩 1
OPA1、GLY300GLU
在一个常染色体显性遗传性视神经萎缩（ 165500 ）家族的受影响成员中， Delettre 等人（2000）在 OPA1 基因的外显子 9 中发现了一个 899G-A 转换，在密码子 300 处将甘氨酸变为谷氨酸。

.0002 视神经萎缩 1
OPA1，IVS9AS，GA，-1
在患有常染色体显性遗传性视神经萎缩的家族成员中（ 165500 ），Delettre 等人（2000）在 OPA1 基因的内含子 9 的最后一个核苷酸中发现了一个 G 到 A 的转变，它消除了受体剪接位点。如果新的异位受体剪接位点位于原始外显子下游 1 bp 处，则该突变会导致外显子 10 跳过而在随后的外显子 11 中没有移码，或者在外显子 10（329） 的第一个密码子处过早停止的移码。 .

.0003 视神经萎缩 1
BEHR 综合征，包括在内
OPA1，4-BP DEL，2708TTAG
在 3 个家庭中，Delettre 等人（2000）发现常染色体显性遗传性视神经萎缩（ 165500 ） 的成员在 OPA1 基因 2708delTTAG 的外显子 27 中有 4 bp 缺失，导致 2 个氨基酸取代（val903 到 gly，arg904 到 asp）和过早停止在密码子 905。该突变存在于一个家族的无症状携带者中，但在其他 2 个家族中完全外显。这种外显率是预期的，因为已经描述了受影响最小的患者和无症状携带者（眼底检查未检测到视神经萎缩）。这三个家族显然没有血缘关系，但都来自法国北部省份和比利时。不列颠群岛的单倍型研究已经证明了创始人效应（Votruba 等，1998；约翰斯顿等人，1999 年）。

图姆斯等人（2001）对 8 个具有 2708delTTAG 突变的无关个体进行了单倍型分析，并得出结论认为这可能是一个突变热点，而不是一个古老的突变，因此排除了 OPA1 基因座的主要创始人效应。重新计算 8 个家族中 2 个家族的这种疾病的外显率表明，与 2708delTTAG 突变相关的数据低至 43% 和 62%。

在 2 个具有 Behr 综合征临床特征的同胞中（BEHRS；210000），Schaaf 等人（2011）确定了 OPA1 基因中 2 个突变的复合杂合性：2708delTTAG 和 I382M（ 605290.0018 ）。每个亲本对于其中的一个突变都是杂合的。携带截短突变的父亲患有轻度视神经萎缩和双侧感觉神经性听力损失，而携带错义突变的母亲患有近视，没有视神经萎缩的证据，并伴有轻度感觉神经性听力损失。沙夫等人（2011）认为儿童中更严重的表型与半显性遗传一致。

在一个 11 岁的贝尔综合征女孩中，Bonneau 等人（2014）鉴定了 OPA1 基因中的复合杂合突变：外显子 27 中的 4-bp 缺失（c.2708_2711），导致移码和提前终止（Val903GlyfsTer），以及外显子 12 中的 c.1204G-A 转换，导致在 val402-to-met（V402M; 605290.0021 ） 替换中。

.0004 视神经萎缩 1
OPA1，4-BP DEL，2823AGTT
在患有常染色体显性遗传性视神经萎缩的家族成员中（ 165500 ），Delettre 等人（2000）在 OPA1 基因（2823delAGTT） 的第 28 外显子中发现了一个 4-bp 缺失，这导致延迟停止，在原始的下游，导致蛋白质的最后 19 个氨基酸被替换为 24 个新氨基酸。羧基末端。

.0005 视神经萎缩 1
OPA1，ARG290GLN
在古巴的一个家庭中，亚历山大等人（2000）证明常染色体显性遗传性视神经萎缩（ 165500 ） 的成员在 OPA1 基因的外显子 8 中的核苷酸 869 发生 G 到 A 转变，预测 arg290 到 gln 氨基酸的变化。

.0006 视神经萎缩 1
OPA1，ARG366TER
在一个德国家庭中，亚历山大等人（2000）发现患有常染色体显性遗传性视神经萎缩（ 165500 ） 的个体在 OPA1 基因的外显子 11 中具有核苷酸 1096 的 C 到 T 转换，预计会导致蛋白质发生 arg366 到 ter 的变化。

.0007 视神经萎缩 1
OPA1、3-BP DEL、1296CAT
在患有常染色体显性视神经萎缩（ 165500 ）的英国家庭的受影响成员中， Alexander 等人（2000）在 OPA1 基因的外显子 13 中发现了一个 3 bp 的缺失 del1296CAT，导致氨基酸异亮氨酸 432 的缺失。

.0008 视神经萎缩 1
OPA1，1-BP DEL，1354G
在第二个患有常染色体显性视神经萎缩的德国家庭（ 165500 ） 中，Alexander 等人（2000）发现受影响的成员在 OPA1 基因 1354delG 中有一个 1 bp 的缺失，导致移码，然后在终止前出现 14 个新氨基酸。

.0009 视神经萎缩 1
OPA1，1-BP DEL，2826T
据报道，Kjer 型视神经萎缩（ 165500 ） 的患病率在丹麦是所有地理区域中最高的，这表明存在创始人效应。在 33 个明显无关的丹麦家庭的样本中，Thiselton 等人（2001）通过异源双链分析和直接测序从受影响的成员中筛选出 OPA1 基因突变的 DNA。在 14 个家系中，外显子 28、2826delT 中的一个新的相同突变与显性视神经萎缩相关，并导致 OPA1 蛋白的移码和异常 C 末端。单倍型分析揭示了所有 14 名患者共有的共同单倍型。与种族匹配的对照相比，这种单倍型明显过多。统计分析证实了显着的连锁不平衡与占主导地位的视神经萎缩超过约 600 kb，包括疾病突变。作者得出结论认为，大约 42% 的所研究家庭是由创始人突变引起的，并建议对 2826delT 突变进行症状前筛查可能有助于诊断和遗传咨询。

.0010 青光眼，正常眼压，易感性
OPA1、IVS8、CT、+4 和 IVS8、TC、+32
昂等人（2002）发现正常眼压青光眼（NTG; 606657 ） 与高加索人 OPA1 基因的 IVS8+4C/T SNP 处的 T 等位基因和 OPA1 基因的 IVS8+32T/C SNP 处的 C 等位基因有很强的关联。在第二份出版物中，Aung 等人（2002）发现 OPA1 基因内含子 8 的这种双多态性在高压原发性开角型青光眼中没有显着关联，表明这两种形式之间存在根本差异。

Mabuchi 等人（2007）在日语中发现 NTG 与 IVS8+32C-T SNP 显着相关，但与 IVS8+4C-T SNP 无关。

Yu-Wai-Man 等人在 137 名原发性开角型青光眼（POAG） 患者中，包括 67 名患有高压青光眼（HTG） 和 70 名患有 NTG，以及来自英格兰东北部的 75 名对照者（2010）发现 IVS8+4C-T 的 T 等位基因与发生 NTG 的风险之间存在显着关联（优势比，2.04；p = 0.004），但与 HTG 无关。逻辑回归分析证实了 IVS8+4 和 IVS8+32 的 CT/TT 复合基因型与 NTG 之间的强关联（优势比，29.75；p = 0.001）。Yu-Wai-Man 等人（2010）得出结论，OPA1 基因内含子 8 中的 CT/TT 复合基因型是 NTG 而非 HTG 的重要遗传风险决定因素。

.0011 视神经萎缩伴或不伴耳聋、眼肌麻痹、肌病、共济失调和神经病
OPA1，ARG445HIS
Shimizu 等人在一名患有视神经萎缩和中度感音神经性耳聋的日本患者中（ 125250 ）（2003）在 OPA1 基因的密码子 445 的第二个核苷酸中发现了杂合的 G 到 A 转换，导致 GTP 酶结构域中的 arg445 到他的（R445H） 取代。

佩恩等人（2004）在犹他州的一个大家族和一个无关的比利时家族中发现了这种突变，之前由Treft 等人描述过（1984 年）和Meire 等人（1985），分别。两个家庭都有视神经萎缩、耳聋和眼肌麻痹。作者假设，尽管 OPA1 是一个核基因，但其基因产物定位于线粒体表明线粒体功能障碍可能是许多形式的综合征和非综合征视神经萎缩、听力丧失和外眼肌麻痹的最终共同途径。

在与犹他州或比利时家庭无关的第三个视神经萎缩和听力损失家庭中，Li 等人（2005）确定了 R445H 突变。李等人（2005）指出，该家族的受影响成员没有眼外运动异常或下垂，因此说明了与该突变相关的家族内和家族间表型变异性。

Amati-Bonneau 等人（2005）在来自 4 个视神经萎缩和耳聋家庭的 5 名无关患者中发现了 R445H 突变，从而证实该突变与听力损失特别相关。Amati-Bonneau 等人之前曾报道过其中一名患者（2003 年）。在Amati-Bonneau 等人先前报道的西班牙母女中（2005） , Amati-Bonneau 等人（2008）指出，母亲还有其他特征，包括肌病、神经病和进行性外眼肌麻痹。

斯图尔特等人（2008 年）在 2 名患有与线粒体 DNA 缺失相关的视神经萎缩和肌病的先证者中发现了 R445H 突变。一名先证者也有耳聋。另一位先证者没有听力损失，但3名受影响的家庭成员有听力损失。

Napolitano 等人对一名患有 DOA+ 的 27 岁意大利女性和她 57 岁的母亲进行了研究（2020）确定了 OPA1 基因（R445H; 605290.0011 ）突变的杂合性。通过 OPA1 基因的 Sanger 测序鉴定了该突变。女儿视力下降、耳聋和肌病，母亲患有黑蒙、耳聋、眼外肌麻痹和严重的共济失调。HTRA2（ 606441 ） 的表达在两名患者的肌肉组织中都增加了，尽管在女儿中更是如此。纳波利塔诺等人（2020）假设 OPA1 突变可能诱导 HTRA2 过表达，而 HTRA2 的可变表达可能导致具有相同 OPA1 突变的患者视神经萎缩和耳聋的疾病变异性。

.0012 视神经萎缩 1
伴有或不伴有耳聋、眼肌麻痹、肌病、共济失调和神经病的视神经萎缩，包括
OPA1，2-BP DEL，2848GA
在一个中国家庭中，有 9 名成员患有常染色体显性视神经萎缩（ 165500 ），其中一些人伴有高频听力损失（ 125250 ） 和/或近视，Chen 等人（2007）发现 OPA1 基因（2848_2849delGA） 的外显子 28 中存在 2-bp 缺失，这导致密码子 953 过早停止，并在所有受影响的成员中丢失了该蛋白质的最后 11 个氨基酸。仅患有近视的家庭成员以及所有未受影响的家庭成员和 100 名正常对照中均不存在该突变。

.0013 视神经萎缩伴或不伴耳聋、眼肌麻痹、肌病、共济失调和神经病
OPA1，TYR582CYS
在一名患有进行性眼外肌麻痹、视力丧失、听力丧失、轻度肌病和共济失调的患者中（ 125250 ），Ferraris 等人（2008）鉴定了 OPA1 基因中的杂合 1741A-G 转换，导致 tyr582 到 cys（Y582C） 取代。还发现该患者在 POLG2 基因（ 604983 ） 中携带 gly416-to-ala（G416A） 变体，但体外功能研究显示 POLG2 变体没有功能缺陷。法拉利等人（2008）得出结论，OPA1 突变是造成表型的原因。

.0014 视神经萎缩伴或不伴耳聋、眼肌麻痹、肌病、共济失调和神经病
OPA1，ILE432VAL
在患有视神经萎缩、进行性眼外肌麻痹、肌病、共济失调但没有听力损失的兄弟姐妹中（ 125250 ），Stewart 等人（2008）确定了 OPA1 基因中 1294A-G 转换的杂合性，导致 GTPase 结构域中的 ile432 到 val（I432V） 替换。在 344 条对照染色体中未检测到突变。

.0015 视神经萎缩伴或不伴耳聋、眼肌麻痹、肌病、共济失调和神经病
OPA1、SER545ARG
Hudson 等人在 3 代家族的 7 名受累成员中患有视神经萎缩、共济失调和进行性眼外肌麻痹（ 125250 ）（2008）确定了 OPA1 基因外显子 17 中 1635C-G 颠换的杂合性，导致 GTPase 结构域中的 ser545-to-arg（S545R） 取代。3 名患者在 30 岁或 40 岁时出现耳聋，3 名患者出现神经病和肌病。

Yu-Wai-Man 等人在 3 名患有视神经萎缩、耳聋、进行性眼外肌麻痹、共济失调和神经病变的奥地利家庭中受累成员（ 125250 ）（2010）发现了一个杂合的 S545R 突变，他们注意到该突变位于蛋白质的动力结构域中。两名 30 多岁的患者耳聋，而一位 60 多岁的老年家庭成员没有耳聋。作者还在一名患有视神经萎缩、耳聋、共济失调、肌病和神经病的 30 岁法国男性身上发现了 S545R 突变。

.0016 视神经萎缩伴或不伴耳聋、眼肌麻痹、肌病、共济失调和神经病
OPA1、GLY439VAL
在一名患有视神经萎缩、耳聋、眼肌麻痹、肌病、共济失调和神经病变的意大利男性（ 125250 ） 中，Amati-Bonneau 等人（2008）在 OPA1 基因的外显子 14 中发现了一个杂合的 1316G-T 颠换，导致 GTPase 结构域中的 gly439-to-val（G439V） 取代。他 7 岁的女儿也携带 G439V 突变，并患有视神经萎缩和耳聋。在 460 条对照染色体中未发现该突变。

.0017 视神经萎缩伴或不伴耳聋、眼肌麻痹、肌病、共济失调和神经病
OPA1、VAL910ASP
在一名患有视神经萎缩、耳聋、眼肌麻痹、肌病、共济失调和神经病变的意大利男性（ 125250 ） 中，Amati-Bonneau 等人（2008）在 OPA1 基因的外显子 27 中发现了 2729T-A 颠换，导致 val910 到 asp 的替换（V910D）。至少有6名其他家庭成员受到影响。该突变位于 GTPase 结构域之外，位于执行构象变化的 2 个效应结构域的界面处，并且与研究中包含的其他家族相比，与更温和的表型相关。

.0018 视神经萎缩 1
BEHR 综合征，包括在内
OPA1，ILE382MET
在一名常染色体显性遗传性视神经萎缩患者（ 165500 ） 中，Schimpf 等人（2008）鉴定了 OPA1 基因中的杂合 1146A-G 转换，导致 GTPase 结构域中的一个保守残基发生 ile382-to-met（I382M） 取代。在 100 个对照中未发现突变。没有提供临床信息。

在 2 名患有 Behr 综合征的同胞（BEHRS; 210000 ） 中，Schaaf 等人（2011）确定了 OPA1 基因中 2 个突变的复合杂合性：I382M 和 4-bp 缺失（ 605290.0003 ）。每个亲本对于其中的一个突变都是杂合的。携带截短突变的父亲患有轻度视神经萎缩和双侧感觉神经性听力损失，而携带错义突变的母亲患有近视，没有视神经萎缩的证据，并伴有轻度感觉神经性听力损失。沙夫等人（2011）得出的结论是，错义突变可能是一种轻微的突变，并且在与第二个突变结合时显示出强烈的加性效应。儿童中更严重的表型与该疾病的常染色体隐性或半显性遗传一致。

在 3 名无关的 Behr 综合征患者中，Bonneau 等人（2014）鉴定了 OPA1 基因中的复合杂合突变：每位患者在 1 个等位基因上的外显子 12 中携带 I382M 取代，而在另一个等位基因上携带不同的突变（参见，例如，605290.0020）。没有证据表明作为 I382M 替代的杂合子携带者的任何父母患有视神经萎缩，但并非所有无症状父母都可以获得 DNA。未进行变体的功能研究。

.0019 视神经萎缩伴或不伴耳聋、眼肌麻痹、肌病、共济失调和神经病
OPA1, CYS551TYR
在 2 名患有视神经萎缩但没有耳聋但伴有共济失调、神经病变和痉挛的成年兄弟中（ 125250 ），Marelli 等人（2011 年）在 OPA1 基因的外显子 17 中发现了一个杂合的 c.1652G-A 转换，导致在 dynamin 结构域中高度保守的残基处发生 cys551-to-tyr（C551Y） 取代。他们无症状的母亲没有携带突变；无法获得明显未受影响的父亲的 DNA。未进行变体的功能研究。

.0020 BEHR 综合征
OPA1，ARG824TER
在一名患有 Behr 综合征（BEHRS; 210000 ）的 14 岁男孩中， Bonneau 等人（2014）确定了 OPA1 基因中的复合杂合突变：外显子 24 中的 c.2470C-T 转换，导致 arg824 到 ter（R824X） 取代，以及外显子 12 中的 c.1146A-G 转换，导致ile382-to-met（I382M; 605290.0018 ） 替换。母亲患有轻度视神经萎缩，携带 R824X 突变；无症状父亲的 DNA 无法获得。患者有轻度精神运动发育迟缓、视神经萎缩、共济失调、距离障碍和轴索感觉神经病；他在 8 岁后需要帮助才能行走。脑成像显示轻度小脑萎缩和脑室周围白质异常。

.0021 BEHR 综合征
OPA1, VAL402MET
讨论 OPA1 基因外显子 12 中的 c.1204G-A 转换导致 val402-to-met（V402M） 替代，该替代在 Behr 综合征（BEHRS; 210000 ） 患者的复合杂合状态中发现，由Bonneau 等人（2014），见605290.0003。

.0022 BEHR 综合征
OPA1、IVS17DS、GT、+1
Carelli 等人在一名患有 Behr 综合征（BERHS; 210000 ）的 20 岁意大利男性中进行了研究（2015）鉴定了 OPA1 基因中的复合杂合突变：内含子 17（c.1705+1G-T） 中的 G 到 T 颠换，导致剪接位点突变、提前终止和功能单倍体不足，以及 I382M（ 605190.0018 ） . 患者的母亲和几名患有孤立性视神经萎缩的母亲亲属是剪接位点突变的杂合子，但也有证据表明该突变的外显率不完全。父亲是 I382M 突变的杂合子，临床上不受影响，这表明它可能是一个亚型突变。

.0023 线粒体 DNA 耗竭综合征 14（脑心肌病型）（1 个家族）
OPA1，LEU534ARG
Spiegel 等人的 2 个姐妹，由近亲阿拉伯父母所生，患有线粒体 DNA 耗竭综合征 14（MTDPS14; 616896 ）（2016）鉴定了 OPA1 基因中的纯合 c.1601T-G 颠换（c.1601T-G，NM_015560.2），导致 GTPase 结构域中高度保守残基处的 leu534 到 arg（L534R）取代。该突变是通过结合自合子图谱和全外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离，在 ExAC 数据库或 120 个种族匹配的对照中未发现。与对照相比，患者细胞的蛋白质印迹分析显示蛋白质表达显着降低。患者表现为肌张力减退、外周肌张力亢进、严重的神经发育迟缓、视神经萎缩和乳酸正常。两人都发展为进行性肥厚性心肌病，并在婴儿期死亡。骨骼肌活检显示所有线粒体呼吸链活动全面下降，复合物 I 和 IV 受影响最大，mtDNA 显着减少，与对照组相比减少了 78%。1 例患者的电子显微镜检查显示线粒体内膜不完全融合的大线粒体。每个父母都是突变的携带者；两者都没有视觉或神经系统异常。