轴向脊柱骨骺端发育不良

轴型脊柱干骺端发育不良（SMDAX）是由染色体 21q22 上C21ORF2 基因（CFAP410; 603191 ）的纯合或复合杂合突变引起的。

C21ORF2 的双等位基因突变也曾在患有孤立性视网膜营养不良（RDMS; 617547 ）的患者中被报道。

▼ 说明

中轴型脊柱干骺端发育不良（SMDAX）的特征是出生后生长障碍，包括儿童早期的根茎性身材矮小，在儿童晚期演变为短躯干，以及可能导致新生儿期轻度至中度呼吸问题的胸廓发育不全，随后易患气道感染. 视力受损会在生命早期就医，并且视力会迅速恶化。眼底检查诊断为视网膜色素变性或色素性视网膜变性，视网膜电图诊断为视锥细胞营养不良。放射学特征包括具有喇叭形和杯形前端的短肋骨、轻度脊柱发育不良、花边髂嵴和干骺端不规则基本上局限于股骨近端（Suzuki 等人总结，2011）。

▼ 临床特征

江原等人（1997）提出了一种以前未描述的、可能是常染色体隐性遗传的骨骼发育不良，其特征是轻度扁平状、胸廓小、肋骨前端呈杯状、股骨近端干骺端不规则和髂翼呈花边状。这3名患者是一名韩国兄弟姐妹和一名无关的5岁日本女孩。视网膜色素变性（RP）和视神经萎缩是相关的发现。髂嵴的花边外观也是 Dyggve-Melchior-Claussen 综合征（ 223800 ）的特征，但Ehara 等人（1997）指出在他们的患者中没有出现股骨近端严重的骨骺发育不良和明显的扁平脊柱，在 DMC 综合征中看到的椎体特别双驼峰外观。这两个案例的父母都是非近亲。作者排除了其他罕见形式的 SMD。由于干骺端异常几乎完全局限于胸部、脊柱和骨盆，他们建议将这种疾病命名为“轴向 SMD”。

伊西多尔等人（2010）报告了 2 名不相关的法国男孩身材矮小、股骨干骺端异常、扁平和 RP。第一个男孩，由近亲出生，在 7.5 岁时被评估为身材矮小，发现有前额凸起、狭窄的钟形胸部和突出的胸骨，以及四肢的根状体缩短。放射学检查显示中度扁平脊柱，椎体呈卵圆形，短肋骨增大，髂嵴不规则，股骨干骺端非常异常，股骨颈短而增大。骨龄中度延迟。到 14.8 岁时，他患上了畏光症；检眼镜示双侧乳头苍白，黄斑正常，色素上皮弥漫性萎缩。高盛视野正常，而视网膜电图（ERG）显示暗白色和红色波减少了 50%。脑MRI显示双侧视神经轻度萎缩。另一个男孩，由健康的非近亲父母所生，在 6.5 岁时被评估为生长障碍，并注意到骨龄延迟、远眦赘皮和眼距过大，伴有抗蒙古样睑裂，下眼睑轻微外翻，鼻孔前倾的短鼻子。胸部很窄，有一个钟形的胸腔，四肢有根茎缩短；射线照相显示脊椎干骺端发育不良，主要位于骨盆和股骨颈，具有花边髂翼。眼科检查显示双侧对称锥-棒营养不良，无视神经萎缩，ERG 显示锥功能严重缺损和视杆小缺损。光学相干断层扫描（OCT）正常。15 岁时，视野保持稳定，但他的面部特征不寻常，有眼球突出、眼距过远和额叶隆起。X线片示胸椎呈“鳕鱼”样扁平状，髂嵴不规则性消失。伊西多尔等人（2010）提出这 2 名患者和Ehara 等人描述的 3 名患者（1997）具有独特的表型，主要特征包括出生后生长缺陷、轻度身材矮小、四肢根状缩短而没有腿长骨弯曲、轴干骺端异常伴有进行性轻度扁平、进行性股骨干骺端改变、减少胸廓前后径，肋骨前端明显张开，管状骨正常，早发性和进行性视力障碍，伴有视锥细胞营养不良和/或视神经萎缩。

谷爱等人（2001）报道了一位患有“骨软骨发育不良”和 RP 的日本姐妹和兄弟。这位 9 岁的姐姐从 8 个月大开始，身高低（年龄为 -2 SD）和体重以及胸部进行性变形，3 岁时因呼吸功能下降而患肺炎。她还表现出夜盲症，眼底检查与早期 RP 一致。她 3 岁的弟弟同样受到身高和体重偏低、1 岁时胸部变形与支气管炎和肺炎相关以及视网膜变性的影响。检查显示双胞胎心前区狭窄，胸骨突出，胸腔凹陷。X线片显示胸椎无生理性脊柱后凸，胸椎扁平，股骨远端干骺端骨小梁模糊不清。菅义伟等人（2016）重新研究了这些同胞并注意到姐妹的双侧掌骨缩短，涉及右侧的第五掌骨以及左侧的第三和第五掌骨。两只同胞的眼部检查结果相似，包括眼底镜检查显示周围视网膜呈椒盐样外观和视网膜血管变窄，视野测试显示双眼中部周围区域丧失和中央区域敏感度降低。联合视杆和视锥细胞反应的闪光 ERG 无法记录，OCT 显示黄斑区域外的感光层变薄和杂乱无章。

铃木等人（2011）描述了来自 5 个不同种族家庭（包括日本人、韩国人和沙特阿拉伯人）的 7 名 SMDAX 受影响个体的临床和放射学发现，并将所有报告患者的发现制成表格。临床特征是出生后生长缺陷、胸部发育不全和视网膜异常。出生身长在正常范围内，但在儿童期，具有根状肢缩短的身材矮小变得明显，成年期的最终身高有时小于-5 SD。躯干逐渐缩短导致躯干身体比例变短。所有患者均存在胸廓发育不全，与一些患者的轻度至中度新生儿呼吸窘迫和气道感染易感性相关。儿童期可检测到色素性视网膜变性，8 岁时诊断为 RP；铃木等人（2011）表示Megarbane 等人报告的患者（2004）与根茎骨骼发育不良和 RP（见609047 ）可能代表相同的疾病。

王等人（2016）研究了来自 9 个家庭的 13 名患者，包括最初由Ehara 等人报道的韩国同胞和日本女孩（1997）；Isidor 等人先前报道的一名法国男孩（2010）；Suzuki 等人先前报道的 2 名沙特阿拉伯同胞（患者 2 和 3）、一名韩国男孩（患者 4）和一名日本男孩（患者 5）（2011）. 患者常见的临床表现包括轻度出生后生长障碍和严重的胸部畸形，以及视力受损和视网膜营养不良，诊断为 RP 或锥杆营养不良。在所有患者中，视力受损在生命早期就得到了医疗关注，视网膜功能迅速恶化。在所有患者中也观察到由于肋骨严重缩短导致的胸廓发育不全。患者的放射学特征包括肋骨和花边髂骨（锯齿状髂嵴）前端呈杯形和喇叭形。轻度扁桃体多见，但椎体高度有时正常。股骨近端干骺端不规则，呈内生软骨瘤样，股骨颈常有进行性缩短，导致老年患者轻度髋内翻；然而，

McInerney-Leo 等人（2017）报道了一名 30 岁的女性，她同时表现出 Jeune 窒息性胸廓发育不良（JATD; 见208500 ）和 SMDAX 的特征，包括身材矮小、四肢缩短、胸廓变窄需要进行扩胸手术、严重的脊柱侧凸和视网膜营养不良。眼部检查结果包括视力下降（20/200）、色素移位和视网膜电图反应显着降低。此外，她的青春期延迟，初潮发生在 18 岁。

▼ 遗传

铃木等人（2011）指出，同样受影响的异性同胞对和父母血缘关系强烈暗示 SMDAX 的常染色体隐性遗传。

▼ 分子遗传学

惠威等人（2015）交叉比较验证的纤毛发生候选基因与来自一组四肢和肋骨缩短、胸部狭窄和视网膜变性的患者的全外显子组数据，这些患者已被临床诊断为患有 JATD，并鉴定出纯合子或复合杂合子突变来自 3 个无关家庭的受影响个体中的 C21ORF2 基因（参见，例如，603191.0001和603191.0002）。此外，在Abu-Safieh 等人先前报道的患者（CR-F024.1）中检测到C21ORF2（ 603191.0003 ）中 1-bp 缺失的纯合性（2013）患有孤立的锥杆营养不良（见617547），但后来的重新评估显示胸部变形和身材矮小。

王等人（2016）对 8 个轴向 SMD 家族进行了全外显子组测序，并在其中 5 个家族的患者中发现了 C21ORF2 基因的双等位基因突变，其中包括最初由Isidor 等人描述的法国男孩（2010）（603191.0006）；2 名沙特阿拉伯同胞（患者 2 和 3；603191.0007）和一名韩国男孩（患者 4；603191.0008 - 603191.0009）先前由Suzuki 等人研究过（2011）；一名瑞典妇女和一个土耳其家庭的受影响成员患有复发性 R73P 突变（ 603191.0001 ）。王等人（2016 年）指出，患者的骨骼表型由惠威等人（2015）具有 R73P 突变，作为 Jeune 综合征（见208500）队列的一部分进行研究，与他们自己携带 R73P 变体的轴向 SMD 患者相似。

在 147 个患有遗传性视网膜疾病的日本家庭中，Suga 等人（2016）对患有 SMDAX的日本姐妹和兄弟进行了全外显子组测序，并确定了 C21ORF2 基因（ 603191.0008 ; 603191.0010 ）错义突变的复合杂合性，最初由 Taniai等人报道（2001 年）。Suga 等人来自同一队列（2016）还在 2 名患有孤立性视网膜营养不良的日本同胞中检测到双等位基因 C21ORF2 突变（见617547）。

McInerney-Leo 等人对一名身材矮小、胸部极其狭窄、严重脊柱侧弯和视网膜营养不良的 30 岁女性进行了研究（2017）确定了 C21ORF2 基因中复发性 R73P 突变的纯合性。作者指出，R73P 变异与临床诊断为 JATD、SMDAX 和孤立性视网膜营养不良的患者相关，并指出在该患者中，既表现出 JATD 和 SMDAX 的特征，胸廓受限的严重程度也增加了表型。谱归因于 C21ORF2 突变。McInerney-Leo 等人（2017）将报告的 C21ORF2 突变患者的临床发现制成表格，并指出所有病例均患有视网膜疾病，没有人患有肾脏疾病，并且骨骼表型是可变的。

排除研究

王等人（2016）没有在Ehara 等人描述的韩国同胞或日本女孩中发现 C21ORF2 突变（1997），或铃木等人报道的日本男孩（患者 5）（2011 年）。单倍型分析排除了C21ORF2作为韩国同胞的致病基因，Sanger测序、RT-PCR和SNP分析表明C21ORF2不太可能是日本家庭的致病基因。王等人（2016）得出结论，轴向 SMD 存在遗传异质性。