联合免疫缺陷

细胞因子是有效的可溶介质，可调节免疫系统的体内平衡。IL2RG被称为白介素受体共同的γ链或γ-c，因为它与至少6个独特的细胞因子特异性白介素受体α链异源二聚体，IL2RA（147730），IL4RA（147781），IL7RA（146661），IL9RA（300007）），IL15RA（601070）和IL21RA（605383）形成细胞因子IL2（147680），IL4（147780），IL7（146660），IL9（146931），IL15（600554）和IL21（605384）的不同受体复合物）， 分别。IL2和IL21受体复合物是异源三聚体，也包括共享的β链IL2RB / IL15RB（146710）（Brandt et al。，2007）。

细胞遗传学位置：Xq13.1
基因座标（GRCh38）：X：71,107,403-71,111,576

▼ 克隆和表达
------
IL2在与其受体特异性相互作用后，会影响T细胞，B细胞，自然杀伤细胞，神经胶质瘤细胞和单核细胞谱系细胞的生长和分化。IL2受体（IL2R）由2个亚基（α（IL2RA）和β（IL2RB））组成。竹下等（1992）鉴定了第三个IL2R子单元，γ链，并从人T细胞系中分离了相应的cDNA。推导的369个氨基酸的蛋白质具有39.9 kD的分子量，并且显示出与细胞因子受体家族成员的序列相似性。Northern印迹分析检测到人类T细胞和B细胞中占主导地位的1.8 kb mRNA转录；还检测到第二个3.6-kb mRNA转录物。在人非淋巴样细胞（如原核细胞，上皮细胞或肝细胞）中未检测到IL2RG mRNA转录物。

野口等（1993）发现IL2RG蛋白，像IL2RB蛋白一样，含有两对典型的细胞因子受体超家族蛋白保守半胱氨酸。

▼ 基因结构
------
野口等（1993）确定IL2RG基因包含8个外显子并且跨度大约4.2 kb。Southern印迹分析表明该基因以单拷贝存在。

帕克等（1993）对IL2RG基因进行了测序，并阐明了其基因组组织。

▼ 测绘
------
通过研究体细胞杂种，野口等（1993）和Puck等（1993）孤立地把IL2RG基因对应到染色体Xq13。与连锁研究中的标记物的关系表明，IL2RG和XSCID（X连锁严重联合免疫缺陷的位点（300400））具有相同的位置。通过荧光原位杂交和体细胞杂交DNA的PCR扩增，Puck等（1993年）将IL2RG对应到Xq13.1。

曹等（1993）将鼠的Il2rg基因定位在Rsvp和Plp之间的X染色体上，证明该基因的缺陷与对应到同一区域的X连锁的xid突变无关。见300300。

▼ 基因功能
------
Takeshita等人的功能表达研究（1992年）表明，IL2受体γ链对于形成高亲和力和中等亲和力的IL2受体是必需的，后者分别由α-β-γ异源三聚体和β-γ异源二聚体组成。竹下等（1992年）得出结论，γ链是功能性IL2受体必不可少的组成部分。

IL2受体的γ亚基也是IL4受体和IL7受体的亚基，即，它是至少3种细胞因子受体的共有或共同组分。提出了“共同的γ链”（γ-c）的名称（Kondo等，1993；Noguchi等，1993；Russell等，1993）。

罗素（Russell）等人（1993）提出γ-c亚基可能与白介素9受体共享。几种受体共享γ亚基，这解释了为什么缺乏IL2的人和小鼠完全表现出比缺乏IL2RG的人和小鼠更温和的症状。

Sharfe等（1997）指出γ-c链由5种白介素受体复合物共享：IL2，IL4，IL7，IL9和IL15。

麻生等（2001）显示IL21结合在IL2RG缺乏细胞系中IL21R，但是无法转导信号。在表达IL2RG的细胞系中，JAK1（147795），JAK3（600173），STAT1（600555）和STAT3（102582）发生结合和激活，这表明IL2RG是功能性IL21R复合物必不可少的亚基。

Lamaze等（2001）使用EPS15（600051）的显性阴性突变体选择性阻断网格蛋白（见118960）依赖性内吞作用，并显示网格蛋白介导的转铁蛋白内吞作用（190000）被抑制，而IL2Rs的内吞作用正常进行。超微结构和生化实验表明，IL2Rs的网格蛋白非依赖性内吞作用组成性地存在于淋巴细胞中，并与它们与耐去污剂的膜结构域相关。不依赖网格蛋白的内吞作用需要动力蛋白（见602377），并受Rho家族GTPases专门调节（见604980））。这些结果定义了受体介导的内吞作用的新特性，并确定IL2R通过网格蛋白非依赖性途径被有效内化。

使用流式细胞仪，Corrigall等（2001年）检测到类风湿关节炎和骨关节炎患者获得的成纤维样滑膜细胞（FLS）中仅由IL2RB和IL2RG组成的具有中等亲和力的功能性IL2R的表达。孤立添加重组IL2，IL1B（147720）或TNFA（191160）不会上调FLS受体的表达，但IL2或IL1B显着增加了细胞内酪氨酸磷酸化蛋白的表达和MCP1的产生（158105）。Corrigall等（2001年）提出滑膜中的MCP1可以募集巨噬细胞，并在类风湿关节炎患者的关节中维持炎症。

▼ 生化特征
------
晶体结构

Wang等（2005年）报道了IL2与IL2RA，IL2RB和IL2RG的四元复合物的晶体结构，分辨率为2.3埃。

LaPorte等（2008）报道的一套完整的IL4和IL13（的的晶体结构147683）类型I（IL4RA / IL2RG / IL4）和II型（IL4RA / IL13RA1 / IL4和IL4RA / IL13RA1 / IL13）在3.0-三元信号复合埃级。他们指出，I型受体复合物在调节Th2发育中更活跃，而II型受体复合物在T细胞上未发现，而在调节介导气道超敏反应和粘液分泌的细胞中更活跃。I型复合物揭示了IL2RG识别6种不同IL2RG细胞因子的能力的结构基础。

▼ 分子遗传学
------
在3名无关患者X连锁重症联合免疫缺陷（300400），野口等人（1993）确定了IL2RG基因（3个不同的突变308380.0001 - 308380.0003）。

在4名与SCID无关的受影响男性中Puck等人（1993年）确定了IL2RG基因（独特的突变308380.0004 - 308380.0007）。

Pepper等（1995）发现在不相关的SCID男性中发现的40个IL2RG突变中，有6个是CpG二核苷酸在编码氨基酸arg226的cDNA残基690-691处的点突变。该残基位于蛋白质的胞外域中的一个区域，该区域先前未被认为在细胞因子受体基因家族中是显着保守的，该区域是高度保守的WSXWS基序上游的11个氨基酸。cDNA残基879处另一个CpG二核苷酸发生突变的三个其他实例在IL2RG的细胞内结构域中产生了过早的终止信号，导致SH2同源细胞内结构域的丢失，这对IL2受体复合物的信号传导至关重要。Pepper等（1995） 指出在这两个热点的突变占所有XSCID突变的20％以上。

Leonard（1996）综述了X链SCID的分子基础，并列出了在IL2RG基因中鉴定出的突变。Fugmann等（1998）研究了31名SCID患者的IL2RG基因。在11名XSCID患者中，IL2RG基因鉴定出10个不同的突变，包括8个新突变。

Sharfe等人在X连锁合并免疫缺陷患者中（312863）（1997）确定了IL2RG基因的突变（308380.0012），该突变产生了一种足够稳定以在细胞表面表达的蛋白质。尽管临床上存在免疫缺陷，但患者外周血T和B细胞数量正常，对促有丝分裂刺激正常，胸腺正常。尽管T细胞受体库显示完整，表明正常的T细胞分化，但患者的T细胞显示出降低的结合IL2的能力，从而导致免疫缺陷。

Cacalano和Johnston（1999）回顾了与遗传性免疫缺陷有关的IL2信号传导。鉴定缺少IL2RG或JAK3的患者时，正式获得了IL2R成分对T细胞发育至关重要的遗传证据（600173）。这些患者表现出与表型相同的T阴性/ B阳性/ NK阴性SCID，分别遗传为X连锁隐性或常染色体隐性（600802）疾病。

Yu等（2014）对来自2位患者的CD4（186940）阳性和CD8（参见186910）阳性T细胞中T细胞受体（TCR）-β（见186930）的互补决定区3（CDR3 ）进行了深度测序具有RAG1（179615）或IL2RG突变和自身免疫性和/或肉芽肿性疾病，但无严重的免疫缺陷（有关RAG1相关表型的信息，请参见233650）；5例由RAG1或RAG2（179616）突变引起的Omenn综合征（603554）；2名因ZAP70（176947）突变而导致的类似Omenn综合征表型的患者（请参阅269840））或非典型DiGeorge综合征（188400）；和4个健康对照。他们发现，与对照组相比，由于RAG1或RAG2突变而导致的Omenn综合征患者的TCR-β多样性较差；并非由于RAG1或RAG2突变而导致Omenn综合征的患者。伴有自身免疫性和肉芽肿性疾病的RAG1或IL2RG突变的2例患者的多样性没有降低，但VJ配对和CDR3氨基酸使用偏向。Yu等（2014）得出结论，正常的CDR3连接多样性可能需要RAG酶功能，而异常的TCR生成而不是指趾多样性可能会导致亚型SCID患者的免疫失调。

▼ 等位基因变异体（13个示例）：
------

.0001严重合并免疫缺陷，X连锁
IL2RG，LYS97TER
Noguchi等人在X连锁SCID（300400）患者中（1993）在IL2RG基因的外显子3中鉴定出A到T的转化，导致了lys97到ter（K97X）的取代，并截断了白介素2受体γ链的C端251个氨基酸。 。

.0002严重合并免疫缺陷，X连锁
IL2RG，ARG267TER
Noguchi等人在X连锁SCID（300400）的患者中（1993）在IL2RG基因的第7外显子中发现了从C到T的转变，导致arg267到ter（R267X）的置换并截断了该蛋白的81个氨基酸。

.0003严重合并免疫缺陷，X连锁
IL2RG，SER286TER
Noguchi等人在X连锁SCID（300400）患者中（1993）在IL2RG基因的外显子7中鉴定出C到A的转位，导致ser286到ter（S286X）的取代，并截断了该蛋白的62个氨基酸。该患者之所以被称为泡泡男孩大卫，是因为他在休斯顿的一个隔离泡泡中生活了很长一段时间，而他的疾病也被称为泡泡男孩疾病。South等报道了他的早期临床病程和免疫功能（1977）和Shearer等（1985）。男性同胞也受到影响。他的免疫缺陷的特征是泛球蛋白球蛋白血症，T细胞减少的淋巴细胞减少症（12年间从10％到40％不等），B细胞升高以及基本上没有向有丝分裂原或抗原的增殖。从他的姐姐身上取出T型单倍体骨髓后，免疫功能没有改善。他在移植后124天死于EBV相关的淋巴组织增生综合征。

.0004严重合并免疫缺陷，X-连锁
IL2RG，CYS62TER
在具有X连锁SCID的患者中（300400），Puck等人（1993）确定IL2RG基因的外显子2的200T-A转换，导致cys62到ter（C62X）取代。

.0005严重合并免疫缺陷，X-连锁
IL2RG，GLY114ASP
在具有X连锁SCID的患者中（300400），Puck等人（1993）在IL2RG基因的外显子3中鉴定出355G-A过渡，导致了从gly114到asp（G114D）的取代。

.0006严重合并免疫缺陷，X-连锁
IL2RG，IVS3DS，GA，+ 1
在一个带有X连锁SCID（300400）并且没有可检测的IL2RG mRNA 的男孩中，Puck等人（1993）在IL2RG基因的内含子3的剪接供体位点的第一位置鉴定出G到A的转变。

.0007严重合并免疫缺陷，X-连锁
IL2RG，ILE153ASN
在一个带有X链接SCID的男孩中（300400），Puck等人（1993）在IL2RG基因的外显子4鉴定了472T-A颠倒，导致ile153对asn（I153N）替换。

.0008 X连锁综合免疫
IL2RG，LEU271GLN
Schmalstieg et al。在3个X连锁综合免疫缺陷症（XCID; 312863）的受影响男性中，表型比X连锁严重综合免疫缺陷症（300400）轻（1995）在IL2RG基因的外显子7确定了leu271到gln（L271Q）替换。一个普通的兄弟没有突变。

.0009严重合并免疫缺陷，X-连锁
IL2RG，9-BP DUP，GLN-HIS-TRP INS
通过对加拿大大型血统XSCID（300400）的遗传连锁研究，Puck等人（1995）在先证者的祖母那里找到了突变的根源。尽管她有1个受影响的儿子和2个带子的女儿带有偏斜的X灭活，但她的T细胞并未显示出预期的偏斜的灭活。在患病先证者中IL2RG的单链构象多态性分析表明外显子5异常。测序表明，存在9个核苷酸的读框内重复插入，导致3个胞外氨基酸（谷氨酰胺，组氨酸和色氨酸）重复出现，紧邻并包括在细胞因子受体基因的所有成员中发现的WSXWS基序的第一个色氨酸超家族。在残基235之前插入了另外3个氨基酸。谱系中的突变检测证实了创始人祖母的体细胞仅具有正常的IL2RG，并且SCID相关的X染色体单倍型由3个女儿继承，其中1个具有野生型IL2RG基因，另外2个具有插入突变。这些发现表明，祖母具有种系镶嵌症，这在女性中是不寻常的发现。与直接突变分析相比，这个与X连锁的SCID家族强调了通过连锁进行基因诊断的局限性。

.0010严重合并免疫缺陷，X连锁
IL2RG，CYS115ARG
Stephan等人在怀疑XSCID（300400）为1岁的男婴中（1996）在IL2RG基因的外显子3鉴定了343T-C转换，导致cys115对arg（C115R）替换。病人的母亲是该突变的杂合子。一位产妇叔叔和一位曾祖父死于肺炎，分别在4个月和6个月大时死亡。受影响的孩子在2周龄时接种了BCG疫苗。在6个月大时，他因严重的间质性肺炎而住院。1岁时进行的身体检查未发现移植物抗宿主病的迹象（GVHD；请参见614395），没有异常，除了左腰区域有大量脓肿，从中鉴定出具有卡梅特-格林菌种的遗传特征的耐酸杆菌。免疫学检查显示正常的T细胞数量，高的B细胞计数和低球蛋白血症，没有可检测的特异性抗体反应。纯化蛋白衍生物的皮肤试验为阳性，至少对抗原和有丝分裂原的增殖反应减弱。这些不寻常的发现导致了遗传分析，结果表明IL2R的γ链未在患者的B细胞中表达。由于循环中的成熟T细胞的意外存在，Stephan等人（1996）分选并分析患者的CD3 + T细胞中γ-c链的表达。出乎意料的是，具有CD4 +或CD8 +表型的T细胞对该链的表达是正常的，并且IL2RG基因的测序揭示了343位的野生型序列。相反，分选的CD19 + B细胞，分选的CD14 +单核细胞和多形核-细胞群体在其表面上没有可检测到的γ-c链表达，并且含有C115R突变。T细胞核型分析和HLA分型排除了患者循环T细胞群体源于子宫内母亲体内T细胞植入的可能性。此外，通过研究IL2RG基因座两侧的2个微卫星，评估了患者T细胞和B细胞群体中存在的X染色体。斯蒂芬等（1996）提出，在T细胞祖细胞中发生了单一的逆转事件，从而产生了许多多样化的T细胞克隆。

.0011严重合并免疫缺陷，X连锁
IL2RG，ARG285GLN
Clark等人在患有T-，B + X连锁SCID的患者中（300400）（1995）在IL2RG基因中鉴定出2943G-A过渡，导致arg285-gln（R285Q）取代。

琼斯等（1997）指出X连锁的SCID的特征是T细胞不存在或数量非常少，而B细胞数量正常甚至很高。然而，在一个患有SCID的男孩中，B细胞和T细胞的数量都非常少，Jones等人（1997）确定了R285Q突变。患者的母亲和母亲的姨妈均被发现在其T细胞中单方面X失活。琼斯等（1997）指出，在典型SCIDX1病例的大约三分之一中，没有家族史。在这些家族中，对SCIDX1的怀疑是由表型引起的，并且可以通过T细胞中的X失活和/或突变分析来证实。作者警告说，低B细胞的意外发现可能会错误地提示常染色体形式的SCID。

.0012合并免疫缺陷，X-连锁
IL2RG，ARG222CYS
Sharfe等在1岁的具有X连锁综合免疫缺陷的白人男性中（312863）（1997）确定了IL2RG基因中的一个arg222-to-cys（R222C）突变。突变发生在蛋白质的细胞外结构域中，预计会影响配体结合。作者指出，这种突变是独特的，因为该蛋白质足够稳定，可以在细胞表面表达。

.0013严重合并免疫缺陷，X连锁
IL2RG，LEU151PRO
在一个相对温和的X连锁SCID形式的男孩（300400）中，Speckmann等人（2008年）在IL2RG基因中鉴定出466T-C过渡，导致leu151-pro（L151P）取代。突变是从他未受影响的母亲那里继承的。患者外周血细胞的遗传分析显示双重信号，T细胞中存在野生型IL2RG基因，B细胞，NK细胞和粒细胞中具有突变型IL2RG基因。该发现与患者常见T细胞前体中L151P突变的逆转一致。尽管T细胞水平低，但患者的T细胞功能正常，并且B细胞抗体反应受损。突变IL2RG的功能分析显示B细胞对IL2的反应较差。患者中不存在突变的T细胞，提示突变型IL2RG不允许正常的T细胞发育。此外，母亲的X灭活研究表明，她的T细胞仅表达野生型等位基因。据报道，有一位类似的患者在T细胞祖细胞中发生了突变回复斯蒂芬等（1996）（参见308380.0010）。但是，Speckmann等（2008年）指出，斯蒂芬等人报告的病人（1996）最终显示病程恶化，并且需要在将近7岁时进行骨髓干细胞移植。研究结果表明，突变回复患者仍需要严密的免疫学监测。