免疫缺陷 28 干扰素、伽马、受体 2

李等人（1996）发现 IFNGR2 基因跨越超过 33 kb 的 DNA 并包含 7 个外显子。信号肽由外显子 1 和 2 编码，胞外结构域由外显子 2、3、4、5 和部分 6 编码。外显子 6 还编码整个跨膜结构域和部分胞内结构域。外显子 7 编码细胞内结构域的其余部分并包含 3' 非翻译区。在启动子区域未发现 TATA 或 CAAT 框。与缺少 TATA 框一致，通过引物延伸分析 mRNA 显示多个转录起始位点。

▼ 生化特征

晶体结构

门多萨等人（2019）设计了 IFN-γ 受体 IFNGR1（ 107470 ）的配体结合链的亲和力增强变体，从而能够确定完整六聚体（2:2:2） IFNG（ 147570 ）的晶体结构-分辨率为 3.25 埃的 IFNGR1-IFNGR2 信号复合物。该结构揭示了由 IFNGR2（ 147569.0002 ）中的 T168N 突变导致的分枝杆菌疾病综合征中 IFNG 反应性缺陷的潜在机制，这会损害完整信号复合物的组装。六聚体复合物的拓扑结构为工程化 IFNG 变体以调节 IFNG 受体信号输出提供了蓝图。

▼ 测绘

对于体细胞杂交体（来自成纤维细胞）对 γ-干扰素（IFNG；147570）的细胞反应，6q 上的 γ-干扰素受体和染色体 21q 上的一个因子是必需的（Jung 等人，1987）。兰格等人（1990）证明 21 号染色体编码的因子与 α 和 β 干扰素受体是分开的（见107450）但对应到同一区域。在仓鼠-人类体细胞杂交体中，介导细胞反应性的 IFN-γ 受体相关因子的存在是通过在 6q（人类 HLA-B7 基因的转染拷贝）上含有 IFN-γ 受体的杂交细胞中的 HLA 诱导来确定的，和 21 号染色体的各个部分。在所有杂种中，IFNGT1 基因与 IFNAR 基因共同分离（推测这与 IFNGR2 基因相同，以前可能错误地认为它位于 18 号染色体上；参见107470。）Bono 等人（1991）通过对体细胞杂交体的研究，同样将该基因定位到 21 号染色体上。

苏等人（1993 年）通过研究携带人类 21 号染色体的辐射减少片段的仓鼠-人类体细胞杂交体，确定了 21 号染色体的一个小区域，该区域负责编码辅助因子。为了进一步定位基因，10 个不同的 YAC 克隆来自该地区 6 个不同位点的基因融合到包含 6q（提供干扰素-γ 受体）和人 HLA-B7 基因的人仓鼠杂交细胞系。测定这些转化细胞在用γ-干扰素处理后对I类HLA抗原的诱导。

苏等人（1993）描述了一个 540-kb 的 YAC，它可以替代 21 号染色体作为辅助因子。然而，由 YAC 编码的因子并未赋予针对脑心肌炎病毒的抗病毒保护作用，这表明人类 21 号染色体上编码的额外因子是抗病毒活性所必需的。

马里亚诺等人（1996）通过研究种间回交，将 Ifgr2 基因定位到小鼠第 16 号染色体的远端。

▼ 分子遗传学

已显示IFN-γ 受体配体结合链（IFNGR1; 107470 ）中的突变导致对非结核分枝杆菌（IMD27A; 209950 ）严重感染的易感性。Dorman 和 Holland（1998）描述了由于 IFNGR2（ 147569.0001 ）的细胞外结构域突变导致的与缺乏 IFN-γ 信号（IMD28; 614889 ）相关的播散性偶发分枝杆菌和鸟分枝杆菌复合感染的儿童）。患者为男性，有 2 次中耳炎和 1 次鹅口疮，均对标准治疗反应迅速。他接受了规定的儿童免疫接种，但没有接种 BCG 疫苗。在 20 个月大时，他出现咳嗽并伴有肺部浸润，但抗生素无法解决。2 岁时，他出现淋巴结肿大、肝脾肿大和发烧。腋窝淋巴结活检显示包膜纤维化和组织细胞浸润，无脓肿或肉芽肿。染色时存在抗酸杆菌，培养物生长出提到的 2 种分枝杆菌。强化治疗未能消除感染。母亲有英国血统，父亲有英国和葡萄牙血统；不知道他们是相关的。一位姨妈在 3 岁时被诊断出患有肺结核，随后出现颈部淋巴结肿大；她死于慢性侵袭性肝炎，享年 26 岁。患者外周血单个核细胞的体外细胞因子产生显示，PHA 诱导的干扰素-γ 产生比正常细胞少 75%，而患者的 PHA 诱导的 TNF-α 产生是正常的。

涉及糖基化的突变被认为是罕见的，新碳水化合物链的致病作用尚未正式确定。沃格特等人（2005）确定了 3 名对分枝杆菌疾病具有孟德尔易感性的儿童，他们是 IFNGR2 基因（ 147569.0002 ）错义突变的纯合子，在 IFNGR2 链中产生了一个新的 N-糖基化位点。所产生的额外碳水化合物部分对于消除细胞对 IFN-γ 的反应是必要和充分的。沃格特等人（2005）然后在卡迪夫大学维护的人类基因突变数据库中搜索潜在的 N-糖基化错义突变；在编码通过分泌途径转移的蛋白质的 577 个基因中的 10,047 个突变中，他们在 77 个基因（约 13.3%）中确定了 142 个候选突变（约 1.4%）。六种突变蛋白带有新的 N 连接碳水化合物部分。因此，意外高比例的导致人类遗传疾病的突变可能导致新的 N-糖基化位点的产生。它们的致病作用可能是添加 N-连接碳水化合物的直接结果。

沃格特等人（2008）报道了一名因完全 IFNGR2 缺乏而患有鸟分枝杆菌病的儿童，该儿童在 IFNGR2 中是一个框内 6 bp 重复的纯合子，导致重复 thr128 和 met129（ 147569.0004 ）。他们发现突变蛋白大部分保留在细胞内，而不是在细胞表面表达。表面表达的突变体 IFNGR2 异常折叠、高分子量和 N-糖基化，但它对内切糖苷酶 H 具有抗性。该突变未产生已知的翻译后修饰共识位点，包括 N-糖基化。用通过 N-糖基化影响蛋白质成熟的 29 种化合物中的 13 种处理表达突变蛋白的细胞，降低了表面表达的突变 IFNGR2 的分子量并恢复了细胞对 IFNG 的反应性。沃格特等人（2008 年）提出，N-糖基化修饰剂（其中一些可用于临床）可以补充人类细胞，这些细胞在编码通过分泌途径转移的蛋白质的基因中携带框内和错误折叠突变。

Oleaga-Quintas 等人在来自土耳其近亲家庭的 2 名同胞和来自印度近亲家庭的一名男孩患有 IMD28（2018）确定了 IFNGR2 基因中的纯合突变（分别为 M1V、147569.0005和 c.4delC、147569.0006）。通过全外显子组测序鉴定并通过 Sanger 测序确认的突变在父母中以杂合状态存在。HEK293-T 细胞中每个突变 IFNGR2 cDNA 的过表达导致全长蛋白水平降低。Oleaga-Quintas 等人（2018）表明由突变 cDNA 产生的全长 IFNGR2 蛋白是由于位于 21-氨基酸信号肽中密码子 2 和 9 之间的非 AUG 密码子启动翻译。在 SV40F 细胞中表达带有任一突变的 IFNGR2 会导致对 IFNG 刺激的反应受损，但并非不存在。

▼ 等位基因变体（ 7个精选示例）：

.0001 免疫缺陷 28
IFNGR2，2-BP DEL，278AG
Dorman 和 Holland（1998）在一名患有偶发分枝杆菌和鸟分枝杆菌复合体（IMD28; 614889 ）播散性感染的男童中发现了 IFNGR2 基因外显子 3 中核苷酸 278 和 279 的纯合二核苷酸缺失（AG）。删除导致移码和过早终止密码子（TGA）。

.0002 免疫缺陷 28
IFNGR2、THR168ASN
Vogt 等人在 3 名对分枝杆菌病（IMD28; 614889 ）具有孟德尔易感性的儿童中，1 名伊朗人和 2 名沙特阿拉伯人，均来自近亲（2005）发现 IFNGR2 基因中的纯合 503C-A 颠换导致 thr168 到 asn（T168N）氨基酸取代。健康的父母是该突变的杂合子。据说 IFNGR2 中的 T168N 突变是第一个报道的种系突变，其在糖基化的获得和功能丧失之间明确建立了因果关系。该突变导致蛋白质携带连接在 asn168 处的 N-连接碳水化合物部分。这种多糖对于解释 T168N 突变的病理效应是必要和充分的。

门多萨等人（2019 年）确定了 IFNG-IFNGR1-IFNGR2 信号复合物的晶体结构，并提出直接在位点 3 界面处由 T168N 取代引入的额外空间体积阻止 IFNGR2（T168N）蛋白与高亲和力 2 对接:2 IFNG-IFNGR1 中间体，用于完成信号复合体。

.0003 免疫缺陷 28
IFNGR2、7-BP DEL、NT663
Vogt 等人在一个具有孟德尔对分枝杆菌病易感性的近亲的奥地利孩子中（IMD28; 614889 ）（2005）发现 IFNGR2 基因（663del27）的核苷酸 663-689 的新型纯合框内 27-bp 微缺失，预计会导致氨基酸 222-230 的缺失。该突变杂合子的父母双方都很健康。

.0004 免疫缺陷 28
IFNGR2，6-BP DUP，NT382
沃格特等人（2008）报道了一个患有分枝杆菌病（IMD28; 614889 ）的近亲的孩子，这是由于 IFNGR2 基因中核苷酸 382 至 387 的纯合框内重复，导致 thr128 和 met129 的重复。父母和 2 个同胞中的 1 个都是该突变的杂合子，但他们没有患病。尽管用多种抗分枝杆菌药物治疗，受影响的儿童在 5 岁时死于遗传性鸟分枝杆菌病。突变的 IFNGR2 蛋白主要保留在细胞内，表面表达的部分具有高分子量，异常折叠，对 IFNG 没有反应（147570）。

.0005 免疫缺陷 28
IFNGR2，MET1VAL
Oleaga-Quintas 等人在 2 个土耳其同胞（P1 和 P2）中，由近亲所生，易患分枝杆菌病（IMD28；614889）（2018 年）在 IFNGR2 基因中发现了一个纯合的 c.1A-G 转换，导致了一个从 met1 到 val（M1V）的替换。通过全外显子组测序鉴定并通过Sanger测序确认的突变在父母中以杂合状态存在。该变体曾在 gnomAD 数据库中以杂合状态报告过。与对照相比，在同胞血浆中检测到升高的 IFNG（ 147570 ）水平，在用 BCG 和 IL12 刺激后，在两个同胞的全血中也检测到升高的 IFNG 水平（见161560）。HEK293-T 细胞中突变 IFNGR2 cDNA 的过表达导致全长蛋白的量减少。SV40F 细胞中具有 M1V 突变的 IFNGR2 的表达导致对 IFNG 刺激的反应受损但并非不存在。

.0006 免疫缺陷 28
IFNGR2，1-BP DEL，4C
Oleaga-Quintas 等人对一个由近亲父母所生、易患分枝杆菌病（IMD28; 614889 ）的印度男孩进行了研究（2018）在 IFNGR2 基因中发现了一个纯合的 1-bp 缺失（c.4delC），预计会导致起始密码子下游的 22 个残基提前终止。通过全外显子组测序鉴定并通过Sanger测序确认的突变在父母中以杂合状态存在。gnomAD 数据库中不存在该突变。IFNG 水平升高（ 147570）与对照组相比，在患者的血浆中检测到。HEK293-T 细胞中突变 IFNGR2 cDNA 的过表达导致全长蛋白的量减少。具有 c.4delC 突变的 IFNGR2 在 SV40F 细胞中的表达导致对 IFNG 刺激的反应受损但并非不存在。

.0007 免疫缺陷 28
IFNGR2，1-BP DEL，798T
Hoyos-Bachiloglu 等人在一个男孩，由近亲沙特父母出生，患有免疫缺陷 28（IMD28; 614889 ）（2017）在 IFNGR2 基因中发现了一个纯合的 1-bp 缺失（c.798delT, NM_005534），导致 JAK2（ 147796 ）必需的残基上游的移码和提前终止（Cys266fs））。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过 Sanger 测序确认。与对照组相比，患者细胞的 mRNA 水平降低，这表明突变引发了无义介导的 mRNA 衰变。将突变转染到 HEK293 细胞中证实，突变蛋白的半衰期比野生型短，并被内质网相关蛋白降解（ERAD）降解。使用源自患者的成纤维细胞进行的体外功能表达研究显示，对 γ-IFN 刺激的反应受损，表现为 STAT1 磷酸化失败和暴露后 HLA-DR 上调。研究结果表明，由于常染色体隐性完全 IFNGR2 缺乏导致 II 型干扰素通路存在缺陷，这与患者一致。s 早发性播散性分枝杆菌病。除了分枝杆菌感染外，患者还出现了巨细胞病毒（CMV）病毒血症。全外显子组测序鉴定了 IFNAR1 基因中的纯合功能丧失变异体。107450.0004）。Sanger 测序证实每个亲本都是该变体的杂合子。其他体外功能表达研究显示，在用 α-IFN 刺激后，下游 IFNAR 信号传导受损，这表明 IFN I 型信号传导通路存在缺陷，这可能是由 IFNAR1 变体引起的。这些可能的双基因遗传的发现与患者对 IMD28 的非典型表现一致，其中包括 I 型和 II 型 IFN 信号传导的缺陷。