整合素，β-6 牙釉质发育不全，IH型

整合素是一大类细胞表面糖蛋白，可介导细胞与细胞和细胞与基质的粘附。所有整联蛋白都是由相互非共价结合的α亚基（例如ITGAV；193210 ）和β亚基（例如ITGB6）组成的异二聚体（ Sheppard等人总结，1990）。

▼ 克隆与表达

谢泼德等人（1990）使用简并寡核苷酸混合物，设计用于识别整合素 β 亚基之间保守区域的共有序列，作为 PCR 引物以扩增新的整合素亚基。他们从豚鼠气道上皮细胞和培养的人胰腺癌细胞中获得了一种新的β亚基β-6。推断的 788 个氨基酸的人类蛋白质在假定的细胞外结构域中包含 9 个潜在的糖基化位点。如果所有潜在的糖基化位点都被寡糖占据，则人类 β-6 的预测分子量为 106 kD。人和豚鼠蛋白具有 94% 的同一性。

通过对人和恒河猴组织的免疫组织化学分析，Breuss 等人（1995）发现胎儿组织在上皮细胞中表现出强烈的 β-6 表达，主要在其基底和/或侧面，而成人组织通常表现出较低的 β-6 表达。相比之下，β-6 在癌中高度表达，例如由口腔黏膜引起的鳞状细胞癌，但在正常口腔黏膜中无法检测到。在癌中，β-6 表达集中在肿瘤细胞岛的侵入边缘。

通过商业获得的人类 cDNA 的 RT-PCR，Ansar 等人（2016）在成人大脑中观察到 ITGB6 表达，但在胎儿大脑中没有观察到。

▼ 测绘

克里斯桑森等人（1992）通过分析具有基因组克隆片段的体细胞杂种，将编码整合素 β-6 亚基的基因分配给染色体 2。他们评论了玻连蛋白受体 α 亚基（VNRA; 193210 ） 的基因也对应到 2 号染色体 这一事实的可能意义。

Gross（2015）基于 ITGB6 序列（GenBank A26609 ） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 ITGB6 基因对应到染色体 2q24.2。

▼ 基因功能

Busk 等人使用共免疫沉淀和蛋白质印迹分析（1992）在 UCLA-P3 和 FG-2 人癌细胞系表面上鉴定出 α-V（ITGAV）/β-6 整联蛋白和 α-V/β-5（ITGB5; 147561 ） 的异二聚体。FG-2 细胞裂解物的亲和层析显示，α-V/β-6 与固定化纤连蛋白（FN1; 135600 ） 结合，而 α-V/β-5 与玻连蛋白（VTN; 193190 ） 结合。α-V/β-6 和 α-V/β-5 均不与固定的胶原蛋白 I 结合（参见 COL1A1, 120150）。在存在 Ca2（+） 的情况下，通过含有序列 arg-gly-asp（RGD） 的肽从它们各自的柱中洗脱异二聚体，而在 Mg2（+） 的存在下释放较弱。布斯克等人（1992）得出结论，α-V/β-6 作为 RGD 和钙依赖性纤连蛋白受体起作用，而 α-V/β-5 作为 RGD 和钙依赖性玻连蛋白受体起作用。

布鲁斯等人（1995）使用移植到免疫缺陷小鼠身上的全层人体皮肤移植物作为人体伤口愈合的体内模型。β-6 在未受伤的表皮中无法检测到，但在愈合过程中，它在伤口边缘的上皮细胞中强烈表达。伤口闭合后 β-6 表达减弱。原位杂交揭示了在急性肺部炎症动物模型中诱导β-6 mRNA。免疫组织化学分析还揭示了患有炎症性肺和肾病的人类患者上皮细胞中 β-6 蛋白的上调。布鲁斯等人（1995）假设 β-6 在发育、组织修复和肿瘤形成中的上皮重组过程中影响细胞扩散、迁移和生长。

莫哈扎布等人（2012 年）在手术切除的未萌出的人类智齿的脱钙切片中鉴定了 ITGB6 在成釉细胞中的表达。

▼ 分子遗传学

牙釉质发育不全，IH型

在一名患有发育不全的牙釉质发育不全（AI1H; 616221 ） 的 7 岁西班牙裔女孩中，Wang 等人（2014）鉴定了 ITGB6 基因中的复合杂合突变（A143T；147558.0001和 H275Q；147558.0002）。在一个具有相似表型的 8 岁西班牙裔男孩中，Wang 等人（2014）在 ITGB6（R616X; 147558.0003 ）中发现了一个纯合无义突变。在这两种情况下，突变都是父母遗传的。

在 3 名患有 AI1H 的巴基斯坦姐妹中，Poulter 等人（2014）在 ITGB6 基因（P196T; 147558.0004 ） 中发现了一个纯合错义突变。

待确认的关联

安萨尔等人（2016）研究了一个 4 代近亲巴基斯坦家族（家族 AP91），其中 3 个同胞表现出轻度至中度智力障碍、青春期脱发、早衰样外观、牙周病和牙齿异常。连锁分析显示染色体 2q24.1-q31.1 上有一个 15.89-Mb 的纯合区域，该区间内多个标记的最大多点 lod 得分为 2.65（theta = 0）。外显子组测序揭示了纯合区域内的 80 个纯合变体，包括 ITGB6 基因中高度保守残基的 E300K 突变（c.898G-A，NM_000888.3）。E300K 变体与家族中的疾病分离。它在 496 条巴基斯坦对照染色体或 1000 Genomes Project、Exome Variant Server 或 dbSNP 数据库中未发现，但在 ExAC 数据库中发现，总体次要等位基因频率为 3。安萨尔等人（2016 年）得出结论，ITGB6 是一种参与脱发和智力低下的病理生理学的基因（见203650），其疾病谱包括牙龈和牙齿异常。

▼ 动物模型

黄等人（1996）以预期的孟德尔比率获得了 β-6 -/- 小鼠。β-6 -/- 小鼠正常发育和繁殖，但它们表现出幼年秃顶和大腿内侧持续脱毛。受影响的区域，但不是未受影响的区域，显示出巨噬细胞浸润。β-6 -/- 小鼠在肺部传导气道周围的病变中积累了活化的淋巴细胞，它们的肺部对乙酰胆碱表现出支气管收缩敏感性，这是人类哮喘的标志。

芒格等人（1999）表明 TGFB1（ 190180 ） 潜伏期相关肽（LAP） 是整联蛋白 α-V-β-6（见193210）的配体，并且表达 α-V-β-6 的细胞诱导空间受限的激活TGF-β-1。他们认为，他们的发现解释了为什么缺乏这种整合素的小鼠会出现过度炎症，并且正如他们所展示的那样，它们可以免受肺纤维化的影响。

皮特等人（2001）表明整合素 α-V-β-6 可激活肺和皮肤中潜伏的 TGFB。他们还表明，在博莱霉素诱导的急性肺损伤模型中，缺乏这种整合素的小鼠完全免受肺水肿的影响。TGFB 的药理学抑制也保护野生型小鼠免受博来霉素或大肠杆菌内毒素诱导的肺水肿。TGFB 通过细胞内谷胱甘肽消耗的机制在体外直接增加肺泡上皮通透性。皮特等人（2001）得出结论，整合素介导的 TGFB 局部激活对于急性肺损伤中肺水肿的发展至关重要，并且阻断 TGFB 或其激活可能是有效的治疗方法。

通过对缺乏整合素 β-6 的小鼠肺部肺部基因表达的全局分析，Kaminski 等人（2000）确定了巨噬细胞金属弹性蛋白酶（MMP12; 601046 ） 的显着诱导，这是一种优先降解弹性蛋白并与慢性肺病肺气肿有关的金属蛋白酶。莫里斯等人（2003 年）证明，Itgb6-null 小鼠出现与年龄相关的肺气肿，这种肺气肿可以通过支持 TGFB 激活的 β-6 整合素子单元的转基因表达或通过 MMP12 的丢失完全消除。此外，莫里斯等人（2003）表明，通过同时转基因表达活性 TGFB1 可以克服 ITGB6 缺失的影响。莫里斯等人（2003）得出的结论是，他们发现了一种途径，其中整合素介导的潜在 TGFB 激活的丧失通过巨噬细胞 MMP12 表达的改变导致年龄依赖性肺气肿。此外，他们表明 TGFB 激活途径的功能改变会影响对这种疾病的易感性。

通过免疫组织化学研究，Mohazab 等人（2012）表明 ITGB6 在人和小鼠成釉细胞中表达。Itgb6缺失小鼠的牙齿发育和萌出与野生型小鼠相似，没有咬合不正；然而，仔细检查 Itgb6 缺失小鼠的门牙发现了差异。野生型小鼠的牙齿表面光滑且呈淡黄色，而 Itgb6 缺失小鼠的牙齿缺乏黄色色素沉着并且异常白。Itgb6-null 小鼠的磨牙尖在咬合面上表现出广泛的磨损。Itgb6-null 牙釉质的扫描电子显微镜显示广泛的凹坑形成、粗糙、破坏的棱柱结构和矿化不足。

▼ 等位基因变体（ 4个精选示例）：

.0001 乳糜泻 IH 型
ITGB6, ALA143THR（ rs140015315 ）
在一名患有发育不全的牙釉质发育不全（AI1H; 616221 ）的 7 岁西班牙裔女孩中，Wang 等人（2014）鉴定了 ITGB6 基因中的复合杂合突变：外显子 4 中的 c.427G-A 转换（ rs140015315 ）（NM_000888.3, c.427G-A），导致 ala143-to-thr（A143T; rs140015315 ）替换，以及外显子 6 中的 c.825T-A 颠换，导致 his275-to-gln（H275Q） 替换（ 147558.0002）。外显子 4 突变遗传自她未受影响的父亲，外显子 6 突变遗传自她未受影响的母亲。参与突变的两种氨基酸在进化上都是保守的。通过全外显子组测序鉴定突变。在 Exome Sequencing Project 数据库中的 13,006 条染色体中的 2 条中发现了 A143T 突变；在 dbSNP（build 137）、1000 Genomes Project 或 Exome Sequencing Project 数据库中未发现 H275Q 突变。

.0002 乳糜泻 IH 型
ITGB6、HIS275GLN
讨论了在 IH 型牙釉质发育不全型（AI1H; 616221 ）患者中以复合杂合状态发现的 ITGB6 基因中的 his275-to-gln（H275Q） 突变，Wang 等人（2014），见147558.0001。

.0003 乳糜泻 IH 型
ITGB6、ARG616TER
在一名患有发育不全的牙釉质发育不全（AI1H； 616221）的 8 岁西班牙裔男孩中， Wang 等人（2014）在 ITGB6 基因的外显子 11 中鉴定出纯合 c.1846C-T 转换（NM_000888.3, c.1846C-T），导致 arg616-to-ter（R616X） 取代。父母是突变的杂合子。通过全外显子组测序发现突变。这个男孩还患有从母亲那里遗传的 Nance-Horan 综合征（ 302350 ）。

.0004 乳糜泻 IH 型
ITGB6、PRO196THR
Poulter 等人在巴基斯坦近亲家庭的 3 名受累姐妹中分离出常染色体隐性牙釉质发育不全症（AI1H；616221 ）（2014 年）在 ITGB6 基因的外显子 4 中鉴定出纯合 c.586C-A 颠换，导致蛋白质 I 域中高度保守的残基发生 pro196 到 thr（P196T） 取代。通过全外显子组测序发现突变。父母的突变是杂合子，dbSNP（build 137）数据库、内部外显子组数据集或种族多样性小组的 174 条对照染色体中不存在该突变。