整合素，α-6 大疱性表皮松解症，交界处 6，伴幽门闭锁

田村等人（1990）确定了 α-6 的完整一级结构，它是主要由上皮细胞表达的整合素 α-6/β-4（ITGB4; 147557 ） 异二聚体的一部分。霍格沃斯特等人（1991）从人类角质形成细胞的 γ-gt11 表达文库中分离出编码 α-6 亚基的 cDNA。该 cDNA 编码的 α-6 亚基由 1,050 个氨基酸组成，具有 991 个氨基酸的胞外结构域、23 个氨基酸的跨膜结构域和 36 个氨基酸的胞质结构域。α-6 亚基最接近于 α-3 亚基（ITGA3; 605025 ），显示 40% 的同一性。霍格沃斯特等人（1991）指出这种高度相似性可能是它们功能相似的基础，因为 α-3 和 α-6 亚基，当与 β-1（ITGB1; 135630 ）相关时，已被证明可作为层粘连蛋白受体（ 150370 ） 并与层粘连蛋白的长臂结合（见150320）。

▼ 基因功能

在小鼠中，Yao 等人（2018）表明循环中的急性淋巴细胞白血病（ALL; 613065 ） 细胞无法突破血脑屏障；相反，它们沿着直接通过椎骨或颅骨骨髓和蛛网膜下腔之间的血管迁移到中枢神经系统（CNS）。这些桥接血管的基底膜富含层粘连蛋白（见150320），已知其可协调 CNS 中神经元祖细胞的寻路。层粘连蛋白受体 α-6 整合素在大多数 ALL 病例中表达。姚等人（2018）发现 α-6 整合素-层粘连蛋白相互作用介导了 ALL 细胞在体外向脑脊液的迁移。用 PI3K-δ（PIK3CD; 602839 ） 抑制剂处理 ALL 异种移植物的小鼠，该抑制剂可降低 ALL 细胞上的 α-6 整合素表达，或使用特异性 α-6 整合素中和抗体，并显示 ALL 沿桥接血管的转运显着减少，脑脊液中的原始细胞计数和中枢神经系统疾病症状，尽管骨髓疾病负担略有降低。姚等人（2018 年）得出结论，在 ALL 中常见的 α-6 整合素表达允许细胞使用神经迁移途径侵入中枢神经系统。

▼ 测绘

霍格沃斯特等人（1991）通过分析人类-啮齿动物体细胞杂交体，将 ITGA6 基因对应到 2 号染色体。

Notta 等人使用流式细胞术跟踪人类造血干细胞（HSC） 中粘附分子的表达（2011）将 CD49F 鉴定为 CD34（ 142230 ） 阳性/THY1（ 188230 ） 阳性细胞的特异性标志物，具有成为长期多能祖细胞（MPP） 的高能力。单个 CD49F 阳性/THY1 阴性细胞在产生长期 MPP 方面非常有效，而这种潜力在 CD49F 阴性/THY1 阴性细胞中较低。诺塔等人（2011）得出结论，CD49F 是具有 MPP 能力的 HSC 的标志物。

Stumpf（2022）根据 ITGA6 序列（GenBank BC136456 ） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 ITGA6 基因对应到染色体 2q31.1。

▼ 分子遗传学

鲁齐等人（ 1997 , 1997 ）在患有幽门闭锁的大疱交界性表皮松解症患者（JEB6; 619817） 中发现了 ITGA6 基因（147556.0001）的纯合突变。编码同源蛋白 ITGB4（ 147557 ） 的基因突变已在患有相同疾病的患者身上得到证实。他们的结果表明，尽管 α-6 能够与 β-1 和 β-4 整合素亚基结合，并且在未发现 β-4 的组织中表达，但 α-6 或 β-4 中的突变导致同样的疾病。鲁齐等人（1997）指出，敲除这些基因中的任何一个的小鼠也有广泛的表皮和其他上皮细胞脱落。

Allegra 等人在一个未受影响的近亲阿拉伯酋长国父母所生的 JEB-PA 男婴中（2003）确定了 ITGA6的 β-螺旋桨结构域中 ser47到 leu 突变（S47L; 147556.0002 ） 的纯合性。功能研究表明，S47L 突变引发 α-6 整合素的不稳定性，这至少部分由溶酶体降解途径介导。

舒曼等人（2013）研究了 8 名具有 α-6/β-4 突变的大疱性表皮松解症患者，7 名 ITGB4 纯合或复合杂合突变和 1 名 ITGA6 纯合突变（ 147556.0003 ）。该患者患有幽门闭锁和严重的表型。

在一名患有致命 JEB-PA 的日本婴儿中，Masunaga 等人（2017）检测到 ITGA6 基因（ 147556.0004和147556.0005 ）中剪接突变的复合杂合性。两种突变都导致外显子跳跃，框内缺失或蛋白质提前终止。

▼ 动物模型

Georges-Labouesse 等人（1996）通过靶向破坏 α-6 整合素基因产生了缺乏 α-6 整合素的小鼠。这些小鼠在出生前发育正常，但不久后因皮肤和其他上皮细胞出现严重水泡而死亡。该表型让人联想到人类大疱性表皮松解症（见226700）。突变组织中不存在半桥粒。

▼ 等位基因变体（ 5个精选示例）：

.0001 大疱性表皮松解症，连接处 6，伴有幽门闭锁
ITGA6, 1-BP DEL, 791C
在患有幽门闭锁和食管狭窄的交界性大疱性表皮松解症的婴儿中（JEB6; 619817 ），Ruzzi 等人（ 1997 , 1997 ） 鉴定了 ITGA6 基因中的纯合 1-bp 缺失（791delC），导致移码、提前终止和完全缺乏 α-6 整合素。父母双方都是健康的杂合突变携带者。孩子出生时患有广泛的皮肤发育不全，躯干和四肢有多个水泡和糜烂。通过等位基因特异性寡核苷酸（ASO） 分析在后期妊娠中成功进行了产前诊断；孕16周皮肤活检显示胎儿为杂合子携带者。

.0002 大疱性表皮松解症，连接处 6，伴有幽门闭锁
ITGA6、SER47LEU

Allegra 等人在一名患有幽门闭锁的 6 型交界性大疱性表皮松解症（JEB6; 619817 ）的男婴中，该男婴由未受影响的近亲阿拉伯酋长国父母所生（2003）鉴定了 ITGA6 基因外显子 1 中的纯合 c.286C-T 转换，导致 7 叶片 β 螺旋桨的第一个 β 链的高度保守区域发生 ser47 到 leu（S47L） 取代α-6-整合素细胞外头部的结构。在 100 名健康对照个体中未检测到该突变。功能研究表明，该突变产生了一种不稳定的 α-6 前体，该前体经历了涉及溶酶体降解途径的快速蛋白水解。

.0003 大疱表皮松解症，连接处 6，伴有幽门闭锁
ITGA6, 388-5T-G

在 3 个月大的土耳其男孩（患者 8）中，患有 6 号交界性大疱性表皮松解伴幽门闭锁（JEB6；619817 ），Schumann 等人（2013）检测到 ITGA6 基因（c.388-5T-G, NM_000210.2） 中剪接位点突变的纯合性。患者角质形成细胞的免疫荧光未检测到α6-整合素的表达。这种发生在细胞外结构域的突变被认为会导致 mRNA 衰变。患者在 3 个月大时死亡。

.0004 大疱性表皮松解症，连接处 6，伴有幽门闭锁
ITGA6、387G-T

在一名患有致命性大疱性交界性表皮松解症的日本婴儿中，患有幽门闭锁（JEB6; 619817 ） Masunaga 等人（2017）确定了 ITGA6 基因剪接突变的复合杂合性。母体等位基因在外显子 3 的最后一个核苷酸处携带 c.387G-T 转换；父本等位基因在内含子 19（c.2506-1G-C; 147556.0005 ）的受体位点携带 G-to-C 颠换。突变导致外显子跳跃，导致框内缺失或过早终止和整合素-β-6 故障。

.0005 大疱性表皮松解症，连接处 6，伴有幽门闭锁
ITGA6、IVS19、GC、-1

讨论了一个 ITGA6 基因中的剪接突变（c.2506-1G-C），该突变在患有 6 号结节性大疱性表皮松解症伴幽门闭锁（JEB6; 619817） 的患者中以复合杂合状态发现，作者Masunaga等人（2017），见147556.0004。