冠状动脉疾病易感性 胰岛素受体底物 1

Sun et al.（1991）分离出编码 160 至 185-kD 磷酸酪氨酸蛋白的 cDNA，该蛋白是胰岛素受体酪氨酸激酶的底物，是胰岛素（INS; 176730 ） 信号传导的假定参与者。这种称为胰岛素受体底物-1（IRS1） 的蛋白质存在于多种胰岛素反应性细胞和组织中。

斯托菲尔等人（1993）从人类男性胎盘文库中克隆了 IRS1 基因。

▼ 基因功能

孙等人（1991）发现 IRS1 没有表现出内在的酶活性。他们认为它作为一种对接蛋白，在被胰岛素受体激酶在酪氨酸上磷酸化后，参与结合和激活其他信号转导分子。

胰岛素与其受体的结合会诱导细胞溶质底物 IRS1 和 IRS2（ 600797 ） 的磷酸化，这与几种含有 Src 同源性 2（SH2） 结构域的蛋白质相关联。为了识别独特的 IRS1 结合蛋白，Ogihara 等人（1997）筛选了一个含有重组 IRS1 的人心脏 cDNA 文库。他们获得了 14-3-3（YWHA） 蛋白家族的 2 种亚型，即 14-3-3-ε（YWHAE; 605066 ） 和 14-3-3-zeta（YWHAZ; 601288 ））。14-3-3 蛋白已被证明与 L6 肌管、HepG2 肝癌细胞、中国仓鼠卵巢细胞和牛脑组织中的 IRS1 相关。IRS2 是一种结构类似于 IRS1 的蛋白质，它也被证明可以使用杆状病毒表达系统与 14-3-3 蛋白形成复合物。与 IRS1 相关的 14-3-3 蛋白的量不受胰岛素刺激的影响，但通过使用有效的丝氨酸/苏氨酸磷酸酶抑制剂冈田酸处理显着增加。使用 IRS1 的含磷酸丝氨酸肽的肽抑制实验表明 IRS1 包含 3 个推定的 14-3-3 蛋白结合位点。在这 3 个中，围绕丝氨酸 270 的基序位于 IRS1 的磷酸酪氨酸结合（PTB） 结构域，负责与胰岛素受体（INSR; 147670 ） 的相互作用）。实际上，仅由 PTB 结构域组成的 IRS1 截短突变体保留了体内结合 14-3-3 蛋白的能力。荻原等人（1997）研究了 14-3-3 蛋白结合对胰岛素诱导的 IRS1 磷酸化的影响。磷酸氨基酸分析显示，与用抗 IRS1 抗体免疫沉淀的 IRS1 相比，在胰岛素刺激后，与抗 14-3-3 抗体共免疫沉淀的 IRS1 在酪氨酸和丝氨酸残基上被弱磷酸化。因此，作者提出与 14-3-3 蛋白的关联可能通过中断胰岛素受体与 IRS1 之间的关联而在调节胰岛素敏感性中发挥作用。

细胞大小强烈依赖于核糖体的生物合成，它由 RNA 聚合酶 I 控制（见602000）。这种聚合酶的活性受到蛋白质复合物的调节，包括 UBTF（ 600673 ）。从小鼠胚胎成纤维细胞的实验中，Drakas 等人（2004）提出证据表明 IRS1、UBTF 和磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K；参见171834 ） 之间形成核复合物，导致 UBF1 的丝氨酸磷酸化和 rRNA 合成的调节。

石等人（2007）发现人类结直肠腺癌细胞系中 microRNA-145（MIRN145; 611795 ） 的表达下调 IRS1 翻译，但不改变 IRS1 mRNA 水平。MIRN145 下调 IRS1 翻译需要 IRS1 mRNA 的 3 素 UTR。用 MIRN145 处理细胞导致的生长停滞与使用针对 IRS1 的小干扰 RNA 相当。

Wu 等人使用染色质免疫沉淀和报告基因检测（2008）表明，核 Irs1 响应 Igf1 结合并激活小鼠成纤维细胞中的 Myc（ 190080 ）、细胞周期蛋白 D1（CCND1; 168461 ） 和核糖体 DNA 启动子。在没有核易位的情况下，Irs1 不定位于这些启动子，并且它们的激活显着降低。Irs1 的磷酸酪氨酸结合结构域的缺失消除了其激活 Myc 和细胞周期蛋白 D1 启动子的能力。核 Irs1 激活 Myc 和 cyclin D1 启动子不需要 PI3K 活性。

Zhang 等人使用 poly（A） RT-PCR（2008）发现 microRNA-126（MIR126; 611767 ） 在人胚胎肾（HEK293） 细胞和乳腺癌细胞系中下调。MIR126 的过表达通过抑制从 G0/G1 期到 S 期的周期进展来抑制 HEK293 和乳腺癌细胞中的细胞生长。张等人（2008 年）在 IRS1 的 3 素 UTR 中确定了 MIR126 的互补位点，体外荧光素酶测定证实 MIR126 靶向 IRS1。MIR126 的过表达显着降低了 IRS1 蛋白，但不降低 IRS1 mRNA。敲除 IRS1 vi 短发夹 RNA 降低了 HEK293 和乳腺癌细胞的细胞生长，概括了 MIR126 过表达的影响。

在小鼠和人肺腺癌（ 211980 ） 细胞中，Houghton 等人（2010）发现中性粒细胞弹性蛋白酶（ELANE; 130130 ） 通过进入肿瘤细胞内的内体区室直接诱导生理水平的肿瘤细胞增殖，并在其中降解 IRS1。IRS1 的降解与 PI3K 和有效的有丝分裂原 PDGFR（ 173410 ） 之间的相互作用增加有关，从而使 PI3K 轴偏向肿瘤细胞增殖。研究结果确定 IRS1 是恶性细胞内 PI3K 的关键调节因子。

宋等人（2013）在小鼠中发现，肌肉特异性 mitsugumin-53（MG53; 613288 ） 介导胰岛素受体和 Irs1 的降解，当上调时会导致代谢综合征，包括胰岛素抵抗、肥胖、高血压和血脂异常。Mg53 表达在胰岛素抵抗模型中显着升高，并且 Mg53 过表达足以依次引发肌肉胰岛素抵抗和代谢综合征。相反，Mg53 的消融通过保留胰岛素受体、Irs1 和胰岛素信号传导的完整性来预防饮食诱导的代谢综合征。从机制上讲，Mg53 作为 E3 连接酶，靶向胰岛素受体和 Irs1 进行泛素依赖性降解，包括控制骨骼肌中胰岛素信号强度的中心机制。宋等人（2013）得出结论，这些发现将 MG53 定义为治疗代谢紊乱和相关心血管并发症的新治疗靶点。

▼ 测绘

Stoffel 等人使用来自人类-仓鼠体细胞杂交面板和 PCR 的 DNA（1993）将 IRS1 基因对应到 2 号染色体。通过荧光原位杂交，他们将分配区域化为 2q35-q36.1。Nishiyama 等人使用基因组克隆进行荧光原位杂交（1994）将 IRS1 基因定位到 2q36。荒木 等人（1993）同样将该基因定位到该区域，并表明同源基因位于小鼠 1 号染色体上。Stoffel 等人（1993）还确定了对遗传研究有用的简单串联重复DNA多态性。由于其在信号转导途径中的核心作用，IRS1 是非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM; 125853 ） 患者中出现的胰岛素作用缺陷位点的候选者。

▼ 分子遗传学

拉克索等人（1994）研究了 NIDDM 患者 IRS1 基因编码区变异的频率和临床意义。应用单链构象多态性（SSCP） 分析，他们在 40 名芬兰典型 NIDDM 患者中发现了 3 个氨基酸取代：gly81 到 arg，ser892 到 gly，gly971 到 arg（ 147545.0002 ）。阿尔敏德等人（1993）提出 IRS1 基因的 ala512-to-pro 和 gly971-to-arg 多态性在丹麦 NIDDM 患者中很常见。在Laakso 等人观察到的 3 个氨基酸取代中（1994），他们发现 ser892 是最“有趣”的，因为它消除了一个潜在的丝氨酸磷酸化位点，该位点紧邻生长因子受体结合蛋白（GRB2; 108355 ） 的唯一 SH2 结合位点的 N 端，因此可以可能影响信号转导和对胰岛素的代谢反应的某些方面。GRB2 是一种在胰岛素诱导的磷酸化后与 IRS1 结合的蛋白质。ser892-to-gly 取代可能影响 GRB2 与 IRS1 的结合以及下游胰岛素信号蛋白的激活。

龙等人（2009）使用来自 1,376 名法国人的全基因组关联数据来识别名义上与 2 型糖尿病相关的 16,360 个 SNP，并在 4,977 名法国人的孤立样本中研究这些 SNP。然后，他们在 7,698 名荷兰受试者中选择了 28 个最佳匹配进行复制，并确定了 4 个与 2 型糖尿病密切相关的 SNP。其中之一，rs2943641（P = 9.3 x 10（-12），优势比 = 1.19），位于 IRS1 基因上游 500 kb。与先前报道的主要与受损 β 细胞功能相关的 2 型糖尿病风险基因座不同，rs2943641的 C 等位基因与来自人群队列的 14,358 名法国、丹麦和芬兰参与者的胰岛素抵抗和高胰岛素血症相关；该等位基因还与 IRS1 蛋白基础水平降低和人体骨骼肌活检中 IRS1 相关磷脂酰肌醇-3-羟激酶活性的胰岛素诱导降低有关。龙等人（2009）注意到rs2943641和常见的 IRS1 错义多态性 G972R（ 147545.0002 ） 相距 567 kb，并且没有处于连锁不平衡状态。进一步分析表明，rs2943641和 G972R 可能孤立影响胰岛素敏感性和 2 型糖尿病风险。

▼ 动物模型

胰岛素抵抗通常与肥胖和葡萄糖耐量受损的受试者的动脉粥样硬化疾病有关。安倍等人（1998）研究了靶向破坏 Irs1 基因的纯合雌性小鼠和杂合小鼠后代的雌性野生型小鼠。在这种非肥胖的胰岛素抵抗动物模型中，他们发现血压和血浆甘油三酯水平显着高于正常小鼠。在这些小鼠中也观察到受损的内皮依赖性血管舒张。此外，脂蛋白脂肪酶活性低于正常小鼠，这表明在胰岛素抵抗条件下血浆甘油三酯水平升高导致脂肪分解受损。因此，胰岛素抵抗在可能加速胰岛素抵抗受试者动脉粥样硬化进展的冠状动脉危险因素的聚集中起重要作用。

博尼等人（1999）表明，chico 是脊椎动物 IRS 基因家族的果蝇同源物，在控制细胞大小和生长方面起着重要作用。由于细胞越来越小，chico 突变动物的大小不到野生型果蝇的一半。在镶嵌动物中，chico 纯合细胞比它们的杂合同胞生长得慢，显示出细胞大小的自主减小，并形成了尺寸减小的器官。虽然奇科果蝇更小，但它们的脂质水平几乎增加了 2 倍。

克兰西等人（2001 年）发现 chico 的突变在纯合子中将果蝇的寿命延长了 48%，在杂合子中延长了 36%。寿命的延长并不是chico雌性卵子发生受损的结果，也不是始终与抗压能力增加相关。chico纯合子的矮化表型对于延长寿命也是不必要的。因此，胰岛素/IGF 信号在调节动物衰老中的作用在进化上是保守的。

在评论中，迈尔斯等人（1994）指出，由于小鼠中编码 Irs1 的基因的破坏不是致命的，因此胰岛素受体必须有其他分子可以用来调节关键的代谢途径。

库尔卡尼等人（1999）发现从 Irs1 敲除小鼠和 SV40 转化的 Irs1 缺陷型 β 细胞系中新鲜分离的胰岛对葡萄糖和精氨酸的反应表现出明显的胰岛素分泌缺陷。此外，在 Irs1-null 胰岛和 β 细胞系中，胰岛素表达减少了约 2 倍，并且可以通过用 Irs1 转染细胞来部分恢复这种缺陷。这些数据为 IRS1 在胰岛功能中的重要作用以及胰岛素信号传导和胰岛素分泌途径之间的新功能联系提供了证据。

II 型糖尿病（NIDDM） 的特征是肌肉、脂肪组织和肝脏中的胰岛素作用异常以及 β 细胞功能改变。为了分析胰岛素信号通路在这些过程中的作用，Kido 等人（2000）产生的小鼠在胰岛素受体、胰岛素受体底物 1 和/或胰岛素受体底物 2（Irs2; 600797 ） 中具有组合杂合无效突变）。40% 的所有 3 个无效突变杂合子动物、20% 的 Insr/Irs1 无效突变杂合子动物、17% 的 Insr/Irs2 突变杂合子动物和 5% 的无效突变杂合子动物患糖尿病仅限 Insr。尽管 Insr/Irs1 无效突变和 Insr/Irs2 无效突变的杂合性导致糖尿病小鼠的数量相似，但潜在的代谢异常存在显着差异。Insr/Ins1 双杂合子小鼠的骨骼肌和肝脏出现严重的胰岛素抵抗，并伴有代偿性β细胞增生。相比之下，Insr/Ins2 双杂合子的小鼠在肝脏中出现严重的胰岛素抵抗，在骨骼肌中出现轻微的胰岛素抵抗，以及适度的 β 细胞增生。三重杂合子在骨骼肌和肝脏中产生了严重的胰岛素抵抗，并出现了明显的 β 细胞增生。这些数据表明 IRS 在介导胰岛素作用方面存在组织特异性差异，Irs1 在骨骼肌中起重要作用，而 Irs2 在肝脏中起重要作用。他们还提供了作为 II 型糖尿病遗传基础的多基因和遗传异质相互作用的实际证明。

缺乏 IRS1 基因的纯合子小鼠表现出严重的骨质减少和低骨转换。IRS1 在野生型小鼠的成骨细胞中表达，但在破骨细胞中不表达。绪方等人（2000）表明，来自用胰岛素或 IGF1（ 147440 ） 处理的纯合缺陷小鼠的成骨细胞未能诱导细胞蛋白的酪氨酸磷酸化，并显示出增殖和分化减少。造血细胞和成骨细胞共培养中的破骨细胞生成依赖于成骨细胞中的 IRS1 表达，并且在 IGF1 和 1,25（OH）2D3 存在的情况下，不能通过 IRS1 在造血细胞中的表达来挽救。绪方等人（2000）得出结论，成骨细胞中的 IRS1 缺乏会损害成骨细胞的增殖、分化和破骨细胞生成的支持，导致低周转率的骨质减少。绪方等人（2000）进一步得出结论，成骨细胞 IRS1 对维持骨转换至关重要，因为它通过 IGF1 和胰岛素介导信号传导，并且他们提出，还通过其他因素，例如 1,25（OH）2D3。

使用高胰岛素-正常血糖钳，Kim 等人（2004）证明骨骼肌和肝脏胰岛素作用在野生型和 Pkc-theta（ 600448 ） 缺失小鼠之间没有差异。5 小时的脂质输注降低了野生型小鼠中胰岛素刺激的骨骼肌葡萄糖摄取，这与胰岛素刺激的胰岛素受体底物 1 的酪氨酸磷酸化和 IRS1 相关的 PI3K 活性降低 40% 至 50% 相关。相比之下，Pkc-theta 失活防止了脂肪诱导的骨骼肌胰岛素信号和葡萄糖转运缺陷。金等人（2004）得出结论，PKC-theta 是介导骨骼肌中脂肪诱导的胰岛素抵抗的关键成分。

▼ 历史

Taniguchi 等人的文章（2005）报告的 Irs1、Irs2 或两者在小鼠中被击倒的结果“应通讯作者的要求”被撤回，因为在一些图中发现了重复。

▼ 等位基因变体（ 3 精选示例）：

.0001 糖尿病，II 型
IRS1、3-BP DEL、GLY723
Esposito 等人使用基因组 DNA 作为模板（1996）对 63 名不相关的 NIDDM（ 125853 ） 患者和 47 名对照受试者的 IRS1 基因跨越密码子 624-755 的区域进行了 SSCP 分析。在 1 名 NIDDM 患者中发现了一个独特的构象异构体：一个 IRS1 等位基因中密码子 722 和 723 的 2 个 GGT 直接重复序列中的 1 个缺失。预计核苷酸变化会导致蛋白质产物中 gly723 的缺失。Esposito 等人提出了几条证据（1996）氨基酸缺失可能影响了胰岛素受体底物-1的功能。Gly723 在人肌肉、人肝癌、小鼠和大鼠的 IRS1 序列中是保守的，位于 1 个 YMNM 基序上游的 9 个氨基酸。家庭成员无法参加学习。Gly723del 不被认为是一种常见的多态性，因为它仅在筛选的 220 条染色体中的 1 条（来自无关 NIDDM 患者的 126 条染色体和来自正常血糖受试者的 94 条染色体）中检测到。

.0002 胰岛素抵抗，易感性
冠状动脉疾病，易感性，包括
IRS1，GLY972ARG
最常见的 IRS1 变体是 gly972 到 arg（G972R），arg972 变体在 II 型糖尿病（NIDDM; 125853 ） 患者中的流行率是对照组的两倍。各种数据表明，胰岛素信号传导中的单分子缺陷，包括磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K；参见171834）和 IRS1 之间的相互作用缺陷，可能导致外周胰岛素抵抗（参见125853）和胰岛素分泌受损。与非携带者相比，arg972 变体的携带者显示出较低的空腹胰岛素和 C 肽水平。例如，克劳森等人（1995）描述了一个年轻、健康、精瘦的男性纯合子 arg972 变异体，他的空腹血浆胰岛素水平低，急性胰岛素反应低。为了直接研究 IRS1 基因密码子 972 中的多态性是否会损害胰岛素分泌，Porzio 等人（1999）在培养细胞中过表达野生型 IRS1 和 arg972 IRS1 变体。arg972 变体不影响内源性 IRS2（ 600797 ） 的表达或功能。与野生型细胞相比，表达 arg972 变体的培养细胞表现出葡萄糖和磺酰脲刺激的胰岛素分泌显着减少。波尔齐奥等人（1999）表明常见的 arg972 IRS1 多态性可能会损害葡萄糖刺激的胰岛素分泌，从而导致在该变体携带者中观察到的相对胰岛素缺乏（Almind 等人（1993）将 gly972 到 arg 突变称为 gly971 到 arg。）

阿尔敏德等人（1996）检测了在用野生型人 IRS1 或 gly972-to-arg 常见变体转染时稳定过表达胰岛素受体的培养的骨髓祖细胞系中的胰岛素刺激过程（编号根据Nishiyama 和 Wands，1992）。他们表明，IRS1 基因的密码子 972 中的突变会损害胰岛素刺激的信号传导，尤其是沿着 PI3K 途径，并可能导致正常和糖尿病人群的胰岛素抵抗。

为了确定 NIDDM 候选基因中变异的普遍性，'t Hart 等人（1999 年）研究了来自 Hoorn 和鹿特丹基于人群的研究的 NIDDM 受试者和对照的随机样本。在来自霍恩和鹿特丹的对照受试者之间观察到 IRS1 基因的 G972R 等位基因的频率存在显着差异。

巴罗尼等人（1999）研究了 G972R 突变在冠状动脉疾病（CAD） 易感性中的作用。他们研究了 318 名经血管造影记录的冠状动脉粥样硬化（超过 50% 的狭窄）受试者和 208 名人群对照受试者的 DNA。G972R 突变的频率在 CAD 患者中为 18.9%，在对照组中为 6.8%（小于 0.001）。在控制其他冠状动脉危险因素后，与 G972R 突变相关的 CAD 相对风险在整个队列中为 2.93。肥胖受试者亚组和具有胰岛素抵抗综合征临床特征的亚组的风险甚至更高。

赫里巴尔等人（2000）在 L6 骨骼肌细胞中过表达野生型 IRS1 和 arg972 IRS1 变体，并检查了多态性对胰岛素代谢信号传导的功能影响。与野生型细胞相比，由于 PI3 激酶 p85 亚基（见171833）与 IRS1的结合减少，Arg972 细胞显示出胰岛素刺激的 IRS1 相关磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3 激酶）活性降低。由于转运至质膜的葡萄糖转运蛋白-1（GLUT1; 138140 ） 和 GLUT4（ 138190 ）的数量减少，Arg972 细胞的基础和胰岛素刺激的葡萄糖转运均减少。基础和胰岛素刺激的 AKT（见164730） 与野生型细胞相比，arg972 细胞中的磷酸化降低。基础糖原合酶激酶 3（GSK3；见605004） 与野生型细胞相比，arg972 细胞中的活性增加，并且在 arg972 细胞中胰岛素诱导的 GSK3 失活也降低了。与野生型细胞相比，这种变化与 arg972 细胞中胰岛素刺激的葡萄糖掺入糖原和糖原合酶活性的显着降低有关。作者得出结论，arg972 多态性通过影响 PI3 激酶/AKT/GSK3 信号通路，削弱了胰岛素刺激葡萄糖转运、葡萄糖转运蛋白易位和糖原合成的能力。数据表明，G972R 多态性可能有助于在该变体携带者中观察到的体内胰岛素抵抗。

马里尼等人（2003）研究了常见 G972R IRS1 变体与 153 名葡萄糖耐受性无关的 II 型糖尿病患者后代中心血管危险因素之间的关系。通过高胰岛素-正常血糖钳评估的胰岛素敏感性在 arg972 携带者中显着降低。arg972 携带者表现出胰岛素抵抗综合征的许多特征，包括血清甘油三酯、总/高密度脂蛋白胆固醇比值、游离脂肪酸水平、收缩压、微量白蛋白尿和内膜中层厚度较高。这些结果表明，arg972 IRS1 变体可能通过产生一组与胰岛素抵抗相关的代谢异常，从而增加与 II 型糖尿病相关的动脉粥样硬化性心血管疾病的风险。

阿巴特等人（2003）确定了亚洲印度人和白种人中 PC1 K121Q（ 173335.0006 ） 和 IRS1 G972R 多态性的频率，并与对照相比，测试了两种多态性携带者的胰岛素反应性和葡萄糖处理（作者将 IRS1 多态性称为 G972A。）亚洲印第安人携带至少 1 个 IRS1 972R 变体拷贝的频率与白种人相似（分别为 6% 和 7%）。IRS1 972R 与所研究的亚洲印度人群中胰岛素敏感性的任何变化无关。

在来自 G972R 变体携带者的胰岛素刺激的人内皮细胞中，Federici 等人（2004）证明与野生型细胞相比，磷脂酰肌醇 3-激酶（PIK3） 活性降低，AKT 和 eNOS（ 163729 ）-ser1177 磷酸化降低，并且 eNOS-thr495 磷酸化增加。他们得出结论，IRS1/PIK3/PDPK1（ 605213 ）/AKT 胰岛素信号级联的遗传损伤导致胰岛素刺激的 NO 释放受损，并认为这可能是 G972R 多态性有助于遗传易感性发展内皮功能障碍的机制。和心血管疾病。

佩尔蒂康等人（2004）发现从 arg972 IRS1 多态性携带者获得的人内皮细胞在长期接触胰岛素时表现出 eNOS 表达降低。预计 eNOS 表达的减少与内皮依赖性血管舒张受损有关。为了研究 arg972 IRS1 多态性与体内内皮功能障碍之间的可能关系，他们招募了一组 100 名从未接受过治疗的高血压受试者。通过增加乙酰胆碱和硝普钠的剂量来评估内皮依赖性和内皮非依赖性血管舒张。佩尔蒂康等人（2004）观察到乙酰胆碱刺激的前臂血流在 gly/arg 杂合子携带者中显着低于 gly/gly 携带者（P 小于 0.0001）。硝普钠引起两组前臂血流量的相当增加。佩尔蒂康等人（2004）得出结论，通过诱导内皮功能障碍，arg972 IRS1 多态性可能导致心血管疾病的遗传易感性。

.0003 糖尿病，II 型
IRS1，THR608ARG
埃斯波西托等人（2003）报道了一名 II 型糖尿病患者（125853） 在 IRS1 中出现了一种新的 thr608-to-arg（T608R）突变。他们在糖尿病患者的 136 条染色体中的 1 条中检测到 T608R 突变，而在非糖尿病对照者的 120 条染色体中均未检测到 T608R 突变，这表明这是一种罕见的 IRS1 变体。人、猴、大鼠、小鼠和鸡 IRS1 序列中 thr608 的保守性与该残基的关键功能一致。此外，thr608 位于含有 tyr612 的 YMXM 基序附近，这对于磷酸肌醇 3-激酶（PI 3-激酶）的结合和激活很重要。当用 IRS1 T608R 突变蛋白转染的细胞用胰岛素（ 176730 ） 刺激时，p85 的量（见171833） 与突变蛋白共免疫沉淀以及相关的 PI 3-激酶活性比用野生型 IRS1 观察到的低约 50%。此外，在大鼠脂肪细胞中，突变蛋白的过表达导致 GLUT4（ 138190 ） 向细胞表面的易位显着少于野生型 IRS1 的过表达。作者得出结论，罕见的 IRS1 T608R 突变可能通过 PI 3 激酶依赖性途径损害代谢信号传导，从而导致胰岛素抵抗。