丙酮酸脱氢酶E1-α缺乏症

丙酮酸脱氢酶复合物中的遗传缺陷是儿童原发性乳酸性酸中毒的最常见原因之一。大多数情况是由X染色体上的E1-α亚基基因突变引起的。X连锁的PDH缺乏症是少数X连锁的疾病之一，在这种疾病中，高比例的杂合女性表现出严重的症状。PDH缺乏症的临床范围很广，从新生儿致命的乳酸性酸中毒到慢性神经功能障碍，中枢神经系统具有结构异常而无系统性酸中毒（Robinson等，1987；Brown等，1994）。

丙酮酸脱氢酶复合体缺乏症的遗传异质性

PDH缺乏症也可能由PDH复合体的其他亚基突变引起，包括由11p13号染色体上的组分X基因（PDHX; 608769）突变引起的形式（PDHXD; 245349）。由3p14染色体上的PDHB基因（179060）突变引起的形式（PDHBD; 614111）; 由11q23号染色体上的DLAT基因（608770）突变引起的形式（PDHDD; 245348）；由染色体8q22上的PDP1基因（605993）突变引起的形式（PDHPD; 608782）; 以及由4p14号染色体上的LIAS基因（607031）突变引起的一种形式（PDHLD; 614462）。

丙酮酸脱氢酶E1-α缺乏症（PDHAD）是由丙酮酸脱氢酶（PDH）复合体的E1-α多肽（PDHA1; 300502）的编码基因突变引起的， Xp22染色体。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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通常，PDH缺乏症有2种主要表现，即代谢和神经系统疾病，它们的发生频率相同。代谢形式在新生儿期表现为严重的乳酸性酸中毒，通常导致死亡。具有神经系统症状的患者表现为低渗性和嗜睡性，并发展为癫痫发作，智力低下和痉挛。它们通常在中枢神经系统中具有结构异常，而代谢异常很少或没有。在这两个极端之间，存在一系列连续的中间形式，其特征是间歇性发作的乳酸性酸中毒伴有小脑性共济失调。许多患者属于Leigh综合征（256000）（Brown et al。，1994）。

Blass等（1970年）报道了一个8岁男孩的丙酮酸脱羧酶缺乏症，该男孩自16个月大以来每年遭受2至6次共济失调发作。大多数发作是在非特异性发热性疾病或其他压力之后。发作期间存在舞蹈性运动症和小脑性共济失调，发作之间轻度笨拙。实验室研究表明，血液丙酮酸增加，血液丙氨酸增加，丙酮酸脱羧酶活性降低（正常水平的20％）。父亲的成纤维细胞和白细胞显示出部分丙酮酸脱羧酶缺陷，而母亲的值处于正常的下限。Blass等的患者（1970）让人想起Lonsdale等报道的一个男孩（1969年）伴有急性感染引起的间歇性共济失调和胆囊性运动。两名患者均表现出明显的眼球运动异常，如Wernicke-Korsakoff综合征（277730）。大剂量硫胺素似乎使朗斯代尔的病人受益。

Farrell等（1975年）报道了一个6个月大的婴儿，患有致命的先天性乳酸酸中毒和丙酮酸脱羧酶缺乏症。Stromme等（1976）报道了婴儿的血液中乳酸，丙氨酸和丝氨酸含量增加。从皮肤培养的成纤维细胞显示PDH复合物（正常值的8％）和该复合物中第一种酶（正常值的4％）的活性大大降低。

利文斯通等（1984）他描述了一个家庭，其中3个同胞中有5个男性间歇性小脑共济失调和丙酮酸代谢异常的生化特征。该患者通过3名假定携带者女性而相关。对1名在50岁时死亡的受影响男性进行的事后检查显示神经病理学提示Leigh综合征。小脑变性，提示小脑桥脑萎缩，但第三脑室和输水管周围组织的组织学外观与韦尼克脑病和利氏综合征相似。对硫胺素的施用没有反应。一名受影响的男性从3岁开始反复发作共济失调和构音障碍。每次攻击持续2到12天，每3到4个月发生一次。14岁以后，发作的频率降低了，频率也降低了，他能够稳定地担任劳工。在受影响的青少年中，从典型发作中恢复期间，空腹血清乳酸和丙酮酸水平升高。10岁时，他的智商为65。一名男性在3岁以后反复发作过度换气和不稳定，在5岁时死于肺炎。利文斯通等（1984）观察到至少对乙酰唑胺有暂时的有利反应，并提出基本的缺陷可能存在于丙酮酸脱氢酶复合体的E1-α成分的基因中。

Robinson and Sherwood（1984）发现23名先天性乳酸性酸血症患者中有18名PDH复合物的第一部分存在缺陷。十例面部畸形，包括头部狭窄，鼻梁宽，鼻孔张开和小头畸形。2例患者发生胼胝体发育不全。在一项对30名PDH复合物E1成分有缺陷的患者的研究中，Robinson等人进行了研究（1987）发现PDH复合物的残留活性范围为对照组的1.6％至69.5％。7例患者在6个月大之前死亡，另外5例在2岁之前死亡。幸存的患者中有16例，在2岁之前死亡的5例患有精神运动迟缓，有17名儿童的中枢神经系统结构受损，范围从脑萎缩到皮质，基底神经节和类似于Leigh综合征的脑干的囊性病变。

Evans（1984）报告了丙酮酸脱羧酶缺乏症的发作性虚弱。布朗等（1988年）报道了6例神经系统症状较早发作，严重的脑部改变以及脑脊液中丙酮酸和乳酸水平升高的患者。尽管从培养的成纤维细胞中丙酮酸脱氢酶活性低下可以看出患者丙酮酸代谢有缺陷，但临床上系统性酸中毒并不是问题，血液丙酮酸和乳酸浓度仅略有升高。布朗等（1988）称这种形式的“脑”乳酸性酸中毒。

Kerr等（1988）描述了在肝脏，骨骼肌和心脏有E1缺乏症的两个兄弟。丙酮酸脱氢酶复合物在肾脏中显示约30％的活性。复合物的第二个（E2）和第三个（E3）成分正常。淋巴细胞中的PDH活性低于对照的10％，但皮肤成纤维细胞中的PDH活性却正常。Kerr等（1988）他们认为X连锁遗传的可能性是因为这些患者和另外4名受到同样影响的患者同时没有两个E1亚基是男性，并且是因为母亲（而非父亲）的淋巴细胞酶活性降低。祖母和曾祖母具有正常的淋巴细胞丙酮酸脱氢酶活性这一事实表明，这种突变起源于兄弟俩的母亲。临床过程与通常情况一样严重，但是未发现李氏综合征的神经病理学发现。Kerr等（1988）指出，如果未发现丙酮酸丙酮酸脱氢酶的活性在淋巴细胞中很低，则由于成纤维细胞的正常活性，该缺陷很容易被忽略。在患者报告中Kerr等（1988），Wexler等（1992）确定了PDHA1基因的突变（300502.0008）。

马修斯等（1993年）报道了临床诊断为Leigh综合征的婴儿。由于先兆子痫恶化和臀位恶化，他在36周时被剖宫产，并且分娩时出现li行和呼吸暂停。他几乎没有生长或发育，并在约13周时死亡。病理结果与亚急性坏死性脑脊髓病一致，并且丙酮酸脱氢酶复合物的缺乏被酶促证实。

Dahl和Brown（1994）描述了一名患有E1-α缺乏症的男婴，他在并发病毒性疾病急性病后18个月突然死亡。在苍白球体中发现明显的海绵状变化，而在齿状核和周围的白质中变性程度较小。先前已发现他具有发育迟缓和生物化学证据，可以通过血液乳酸和丙酮酸浓度的轻微升高来补偿代谢性酸中毒。在PDHA1基因中发现了一个突变（300502.0012）。

高久保等（1995年）报道了一个10个月大的E1-α缺乏症男性，表现为间歇性斜视。在发生以眼部症状开始的进行性神经系统疾病后，同父异母的兄弟在33个月大时死于尸检证实的Leigh综合征。在先证者中未发现其他神经系统异常，血液中的乳酸和丙酮酸水平在正常范围内。然而，脑脊液中的乳酸和丙酮酸水平明显升高，并且培养的皮肤成纤维细胞显示PDH复合物活性为正常对照平均值的28％，PDHA1活性为正常对照平均值的23％。在先证者，患病兄弟和轻度患病的母亲中发现了PDHA1基因的突变（300502.0017）。

内藤等（1997年）报道了一个患有PDHAD的男孩，足月出生于健康，近亲的父母。在4个月大时，他表现出发育迟缓。MRI显示他的血液中乳酸和丙酮酸含量增加，以及基底神经节病变，符合李氏综合征。他的哥哥也表现出类似的疾病，包括肌张力低下，智力低下，乳酸性酸血症和基底神经节病变。兄弟俩死于呼吸衰竭，分别为6岁和4岁。索引患者在硫胺素治疗方面显示出一些临床改善。

De Meirleir等（1998）报道了一个3岁的男孩和一个妹妹，患有PDHA1基因突变引起的E1-α缺乏症（300502.0019）。这个男孩在发育过程中表现出普遍的肌张力低下，从3个月大时开始有几次上睑下垂持续1至2天。这些发作在15到17个月大之间变得更加频繁，并与吞咽障碍和肌张力低下，侧视麻痹和呼吸急促相关。发现了代谢性酸中毒。他有2次急性共济失调发作，年龄在2至3岁之间。脑部MRI显示双侧苍白体病变和脱髓鞘桥病变。患病严重的妹妹从出生时就出现严重的肌张力低下和畸形，到10个月大时出现痉挛性四肢瘫痪，反射力减退和严重智力障碍。

冈岛等（2006年）报道了由于体细胞镶嵌术导致PDHA1基因剪接位点突变而导致的E1-α缺陷的7岁男孩。由于相对温和和非特异性的特征，因此诊断很困难。他在6个月大时出现了运动发育中度延迟，随后被发现几次间断性血液乳酸升高。其他生化研究和脑MRI正常。在18个月时，他患有轻度小头畸形，轻度的整体发育迟缓，中枢性肌张力减退和下肢轻度痉挛。他在14个月时说了第一句话，然后在24个月时走了。重复测量显示脑脊液乳酸和丙酮酸增加，并做出了正确的诊断。他6岁那年，他患有认知障碍，表现出一些重复性自动症，注意力不集中，活动过度，和轻度肌张力低下。总的PDC活性在成纤维细胞和骨骼肌中显着降低，但在淋巴细胞中正常。颊细胞，毛发，成淋巴细胞和成纤维细胞的详细遗传，生化和Western印迹分析显示，突变体和正常E1-α混合在一起，具有相应的可变活性和免疫反应性，均与体细胞镶嵌性一致。

杂合雌性

达尔等（1992）描述了3位女性由于PDHA1基因的突变而导致丙酮酸脱氢酶缺乏症的女性患者（300502.0009）。其中两名患者表现出该疾病的典型特征，包括严重的神经功能障碍，退行性改变和大脑发育异常，以及乳酸酸中毒。两者均从出生后的早期开始就有表现。1个死于5个月，另一个死于17岁。第三名患者是一名成年人，是一名17岁的母亲，但发育迟缓。她直到4岁才走路，直到20岁才拼写。她患有癫痫病，可以通过药物合理控制。母亲有四个兄弟，智力正常。达尔等（1992） 暗示她可能是早期体细胞突变的患者。

马修斯等（1994）报道了2例女性早发性脑病和乳酸性酸中毒，其PDH活性在正常范围内。其中一个具有轻度的畸形特征，抗蒙哥尼亚性的眼斜，宽阔的脊柱和小头畸形。有全身性脑萎缩，脑室肥大和额前额囊性病变。成纤维细胞中的X灭活模式为80至20。这是近亲父母的第三个孩子。先前有一名男婴死亡，严重发育迟缓和乳酸性酸中毒。第二例患者为低渗性，在2个月大时出现明显的发育延迟，脑萎缩和伸肌婴儿痉挛。X灭活模式为70到30。作者指出，这两个女孩的PDH活性都在正常范围内，只有通过DNA研究才能诊断出来，300502.0015 ; 300502.0016）。

Shevell等（1994年）描述了3名PDH复合体缺乏症的女婴。MRI显示发育不全，尤其是胼胝体后部发育不全，以及无异位症的全白质丢失。肌肉的磷磁共振波谱（MRS）显示异常低的磷酸化电位。大脑的质子MRS表现出乳酸信号的大量增加和N-乙酰天门冬氨酸的相对信号强度的降低。作者认为，脑发育不全和脑乳酸血症应提示PDH复合物缺乏。

Lissens等（1999年）报道了2名PDHA1基因无关的女孩，这些女孩是由PDHA1基因的2种不同突变引起的（300502.0020 ; 300502.0021）。两名患者均患有痉挛性四肢瘫痪，严重智力低下和小头畸形。一名5个月大的婴儿痉挛症患者。血液和脑脊液中的乳酸水平升高，乳酸/丙酮酸比率正常。13岁时的脑部MRI显示不对称的不规则心室扩大，西尔维安裂缝异常陡峭的角度，正常的髓鞘形成，完整的体和正常大小的小脑。在第二例患者中，脑部MRI显示大脑半球和小脑的皮质萎缩，胼胝体部分发育不全以及侧脑室和第三脑室扩张。两名患者均具有较低的PDH活性，但Western印迹显示所有亚基的含量均正常。血乳酸和丙酮酸水平升高，乳酸/丙酮酸比率正常。

▼ 生化特征
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使用多克隆抗体，Wicking等（1985）发现患有严重的新生儿乳酸性酸中毒的患者中不存在E1α亚基，而另一例患有较轻度乳酸性酸中毒的严重脑损伤的患者中E1蛋白的结构改变。Birch-Machin等（1988）描述了一个严重的丙酮酸脱氢酶缺乏症的婴儿，在肝脏和骨骼肌线粒体组分的免疫化学研究中，其E1的α和β亚基浓度都较低。

使用两种抗丙酮酸脱氢酶的特异性抗体和编码其2个α和β亚基的cDNA，Wexler等（1988）特征为11例PDH缺乏症。发现了三种不同的模式：7名患者的PDHα和β蛋白具有免疫学上可检测的交叉反应物质；2例患者两个亚基均未检测到交叉反应蛋白，但两个亚基均具有正常量的mRNA；2例患者没有可检测到的交叉反应蛋白，仅α亚基mRNA的量减少。结果表明PDH活性的丧失可能与缺乏或催化失活的蛋白质或mRNA降低有关。当缺少一个亚基的mRNA时，两个蛋白质亚基都不存在，这表明影响其中一个表达的突变会导致剩余的未复合亚基不稳定。

对于间歇性共济失调，丙酮酸代谢紊乱和遗传X连锁模式的患者，Bindoff等人（1989）发现骨骼肌线粒体中E1缺乏的免疫化学证据。

▼ 诊断
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布朗等（1994）回顾了PDH缺乏症的所有方面，包括产前诊断和治疗。他们指出，生化异常可能微乎其微，容易被忽视，尤其是当患者的脑部存在广泛的结构缺陷时。在杂合子雌性中，该疾病的可变表现很大程度上取决于X失活模式的差异，并且基于酶活性和免疫反应蛋白的测定，在建立诊断方面存在相当大的困难。

在许多具有生化证据表明丙酮酸脱氢酶复合物的E1-α成分有缺陷的患者中，不可能在基因编码区鉴定出突变。布朗等（1997）等人开发了一种方法，该方法根据转染和正常cDNA表达后转化纤维母细胞系中酶缺乏症的补充来筛选E1-α基因缺陷。使用该系统，来自PDHA1基因具有各种不同定义突变的患者的细胞系显示出酶活性的恢复。鉴定出许多患者不能通过正常cDNA的表达恢复缺乏酶活性的现象，这表明必须寻求有关酶缺陷的另一种解释。

▼ 临床管理
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Falk等（1976）报道了用生酮饮食成功治疗PDH缺乏症。

McCormick等（1985年）报道成功将苯甲酸钠用于伴有先天性乳酸性酸中毒的高氨血症新生儿，该先天性乳酸性酸中毒是由PDH复合体E1成分的部分缺乏引起的。作者指出，以前在PDH缺乏症中未观察到这种生化障碍。

Fouque等（2003）研究了3名PDHC缺乏症患者的成纤维细胞中对二氯乙酸盐（DCA）（一种结构丙酮酸类似物）的差异反应的潜在机制，这些患者的PDHC活性水平非常低，多肽不稳定，并且E1-α亚基有不同的突变：2点突变和缺失突变。具有点突变的细胞系对治疗有反应，而具有缺失的细胞系没有反应。Fouque等（2003年）得出结论，由于增加的E1-α亚基稳定性，保留催化活性的突变可能是DCA响应的，而DCA可用作生酮和硫胺素治疗的辅助剂。

硫胺素反应性丙酮酸脱氢酶缺乏症

Lonsdale等（1969），布鲁内特等（1972）和Wick等（1977）报道了从硫胺素中受益的患者。

内藤等（1994）报道了由于PDHC对硫胺焦磷酸盐（TPP）的亲和力降低而导致PDH复合物对硫胺素反应缺乏的患者。内藤等（1998）报道了13名硫胺素反应性乳酸血症患者的特征，并检查了PDH复合物对二氯乙酸钠（DCA）（称为PDHC的活化剂）的活性。根据细胞培养物中的PDHC活性将其分为三类：2例患者的PDHC活性非常低，这在DCA中没有增加，而在高TPP浓度时增加。5例患者的PDHC活性低于正常水平，DCA和高TPP浓度增加了PDHC活性；6例患者在低和高TPP浓度下均具有正常的PDHC活性，而DCA可使PDHC活性增加。作者得出结论，前两组患者的PDHC缺乏是由于PDHC对TPP的亲和力降低。

内藤等（2002年）报道了2名与硫胺素反应性E1-α缺乏症无关的男性患者。两个男孩均在较早时出现无力，肌张力减退和步态不稳，并在PDHA1基因中突变（300502.0012和300502.0023）。对来自患者的培养的淋巴母细胞的分析表明，对高TPP的反应，E1对TPP的亲和力降低，PDH复合物和E1活性显着提高。硫胺素治疗后，两名患者的血乳酸和丙酮酸浓度以及神经系统症状均表现出临床改善。

▼ 遗传
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Benke等（1982年）根据对受影响的同父异母兄弟（父亲不同）的观察，在报告病例中的性别比为M1.83：F1.0以及报告的病例，提出存在X连锁隐性Leigh综合征。报告的家族病例中男性同胞过多。例如，Montpetit等（1971）报道了一个家庭，其中有4个兄弟中有2个受到了影响。他们的母亲有一个哥哥，死于痉挛性四肢瘫痪，死于2.7岁；另一个哥哥，死于病毒性疾病和惊厥，死于8个月。Kissach等（1974年）描述了2个受影响的兄弟，他们有2个母亲叔叔，分别为47岁和49，患有眼球震颤，舞蹈症和高碳酸血症，并伴有间歇性昏迷。

▼ 分子遗传学
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在一名患有乳酸性酸中毒且丙酮酸脱氢酶E1活性降低的男性患者中，Endo等人（1989）确定了PDHA1 cDNA（300502.0001）中的4-bp缺失。在女性患者中，PDH缺乏且E1-α亚基水平降低，Dahl等人（1990）在PDHA1基因（300502.0002）中鉴定出7bp的缺失。作者指出，患病女性缺乏症的严重程度在很大程度上取决于大脑中X染色体的失活模式。

达尔等（1992）分类了20种不同的突变，包括缺失，插入和点突变。20个突变中的12个发生在该11外显子基因的外显子10和11中。在不相关的患者中发现了四个突变。

马修斯等人在PDHAD表现为急性李氏综合征的男婴中发现（1993）鉴定了PDHA1基因中的点突变（D258A；300502.0011）。

在文献综述中，马修斯等人（1994）指出，大多数报道的E1-α基因突变是独特的。PDHE1-α缺乏症的性别比约为1：1，但几乎所有错义突变都在男性中发现，几乎所有缺失或插入都在女性中发现。马修斯等（1994）推测，半合子男性的插入和缺失可能导致子宫内死亡。

Naito等人在一个表现出Leigh综合征的男孩中（1997）鉴定了PDHA1基因的突变（R263G；300502.0022）。他未受影响的母亲是该突变的杂合子。对患者及其母亲的细胞进行的功能研究表明，丙酮酸脱氢酶复合物的亲和力降低，尤其是E1亚基对硫胺素焦磷酸（一种必需的辅酶）的亲和力降低。内藤等（1997）提出丙酮酸脱氢酶复合体缺陷的可变表达可能取决于周围的硫胺素和硫胺素焦磷酸盐的浓度。