胰岛素相关的 DNA 多态性

贝尔等人（1981）确定了染色体 11p15 上与胰岛素基因（INS; 176730 ） 5 素末端相邻的 DNA 片段的多态性，这显然是由于 DNA 的插入缺失。他们发现，63% 的受检者是杂合子。多态性区域开始于约 2500 至 700 bp 并在胰岛素基因的 5 '末端之前约 350 bp 结束。0-500 bp 的插入或缺失负责所谓的 L 等位基因，而超过 1600 bp 的大量插入则负责 U 等位基因。

Stead 和 Jeffreys（2002）指出，胰岛素小卫星（INS VNTR）位于人胰岛素基因翻译起始位点上游 596 bp。

▼ 进化

胰岛素小卫星等位基因的结构基于 14 bp 共有基序（ACAGGGGTGTGGGG）的 11 个变异重复。在白种人中，这些小卫星等位基因被分为 I 类（小，有 28-44 个重复，频率大约 70%）、II 类（中等，罕见）和 III 类（大，有 138-159 个重复，频率大约 30 %）。与其他基因座高度不稳定的小卫星相比，白种人明显的双峰大小分布表明突变率较低，并且可能有不同的突变过程。斯特德和杰弗里斯（2000）使用通过 PCR（MVR-PCR）进行的小卫星变异重复作图来研究胰岛素小卫星的突变，既可以间接地从等位基因多样性调查中进行，也可以直接通过从精子 DNA 中恢复从头突变体来研究。从 438 个个体中，对 876 个等位基因中变异重复分布的结构分析确定了 189 个不同的等位基因，几乎所有这些都可以分配到 3 个非常不同的谱系中的 1 个。在谱系中，一些重复单位的获得或损失可能是由有丝分裂复制滑移引起的，频率可能为每配子 10（-3）。来自 3 名高加索捐赠者的精子 DNA 分析显示第二类突变的发生频率约为 2 x 10（-5），其中涉及高度复杂的内部和等位基因间重排，与在其他基因座的不稳定小卫星中看到的非常相似。作者认为，这些在体细胞 DNA 中未见的复杂重排可能起源于减数分裂。作者得出结论，胰岛素小卫星似乎通过两个不同的过程进化：一个涉及滑脱样事件，第二个导致等位基因结构的复杂重组转换。

Stead 和 Jeffreys（2000）使用他们开发的 MVR-PCR 系统分析 INS VNTR 的等位基因结构。该系统揭示了来自英国的北欧人的小卫星中极低的结构多样性，所有等位基因属于仅 3 个高度分化谱系中的 1 个。为了探索这种极其有限的谱系多样性的起源，Stead 和 Jeffreys（2002）表征了来自 3 个非非洲和 3 个非洲人群的另外 780 个等位基因。确定了 22 个高度分化的谱系，现存种群中不存在结构中间体，这表明在所有人类的祖先中存在瓶颈。非洲人和非非洲人的多样性水平差异异常大，在非洲发现了所有 22 个谱系，而不仅在英国而且在其他非非洲人群中只发现了 3 个谱系。作者还发现了非非洲人 I 型染色体过度表现的证据。这些数据与非洲以外的共同起源和所有非非洲人群的祖先中异常紧密的瓶颈一致，可能与非非洲人中 I 谱系等位基因的差异和阳性选择相结合。

▼ 分子遗传学

查克拉瓦蒂等人（1986）得出结论，如果在整个人类基因组中均匀地发生交叉，则在胰岛素基因座附近的 20 kb 片段内，重组发生的频率比预期的高 24 倍。因此，这是一个重组热点。由于该区域的 DNA 序列包含一个超变小卫星，因此多态性可能是由重复元素之间的不等交换产生的（类似的重组热点已在β-珠蛋白基因上游、主要组织相容性复合体和脆弱的X位点区域中得到证实；参见Steinmetz等人，1987。）

在一个大家族中，Owerbach 等人（1982）表明，作为经典孟德尔等位基因分离的插入序列以及在 UU 和 UL 受试者中的非糖尿病家族成员中的血红蛋白 A1c 水平高于 LL 纯合子的人。U 和 L 等位基因的频率在非胰岛素依赖型（NIDDM，T2D；125853）和胰岛素依赖型糖尿病患者（T1D；222100）之间以及在 NIDDM 和对照组之间（Owerbach 等人，1982 年；Rotwein 等人，1981 年）不同. 欧巴赫等人（1982）进一步分析了精心挑选和表征的非糖尿病患者和葡萄糖耐量受损人群中 U 和 L 等位基因的频率，并将其与年龄匹配的 NIDDM 患者进行比较。他们发现 NIDDM 组中 U 等位基因的频率高于对照组，并且还发现 U 等位基因与糖尿病患者和非糖尿病患者的大血管病变密切相关。U 等位基因可能易感或起作用的机制，或 L 等位基因可能保护的机制尚不清楚。这些等位基因可能与 NIDDM 或动脉粥样硬化没有直接关系，但可能与 11 号染色体短臂上的其他基因处于连锁平衡（原文如此）。

罗特温等人（1983）使用克隆的（32P）胰岛素基因探针研究了 217 名无关人员的长度变化（缺失或插入）。仅在紧邻的 5 素数侧翼区域中发现的多态性在 33% 的检查基因中得到证实。1.6-kb 的插入占多态性的 80%。无论种族如何（白人、黑人或皮马印第安人），这种变异在 2 型糖尿病患者中比在非糖尿病患者中更常见（P = 0.011）。

Stead 和 Jeffreys（2002）指出，胰岛素小卫星不仅与 1 型糖尿病（ Bennett 和 Todd, 1996 ）和 2 型糖尿病的易感性有关，而且与多囊卵巢综合征（ 184700 ）（ Waterworth 等人, 1997 ）相关。、出生体型的变化（Dunger 等人，1998 年）和肥胖（Le Stunff 等人，2001 年）。

米切尔等人（2004）分析了 2,283 名受试者（包括 1,184 名儿童和 1,099 名父母）中 INS VNTR 相关的 -23 Hph1 多态性与胎儿和出生后生长以及 2 型糖尿病相关中间性状的关系。他们发现 3 种基因型后代的出生体重没有差异（P 小于 0.05）：III/III 与 I/I 和 I/III 与 I/I。他们观察到头围或出生身长没有差异。当按出生后生长重新排列或按 III 类等位基因起源的父母进行分层时，没有观察到差异。在年轻人中，INS VNTR 名义上与体重指数（BMI）和胰岛素抵抗相关（P 小于 0.05），但与 β 细胞功能无关。米切尔等人（2004）得出的结论是，缺乏对 INS VNTR 在胎儿生长中的作用以及与 2 型糖尿病相关中间特征的名义关联的支持。