肌萎缩侧索硬化1 超氧化物歧化酶 1

SOD1 基因编码超氧化物歧化酶-1（ EC 1.15.1.1 ），这是一种主要的细胞质抗氧化酶，可将超氧自由基代谢为分子氧和过氧化氢，从而提供对氧毒性的防御（Niwa 等人，2007 年）。可溶性细胞质 SOD1 是一种含铜和锌的酶；SOD1 基因定位于染色体 21q22（ Sherman et al., 1983 ）。SOD2（ 147460 ） 是一种独特的线粒体酶，含有锰；SOD2 基因定位于 6q25。SOD1 是同型二聚体，SOD2 是四聚体（Beckman 等人，1973 年）。

Fridovich（1979）得出结论，SOD1 和 SOD2 是从不同的原始基因进化而来的，这是一个类比而非同源性和趋同进化的例子。杜南等人（1984）引用超氧化物歧化酶作为细胞溶质和线粒体同工酶的一个例子，没有明显的进化关系。

▼ 克隆与表达

巴拉等人（1980）和Jabusch 等人（1980）孤立确定了人类超氧化物歧化酶-1 的氨基酸结构。153 个残基的蛋白质与牛蛋白质具有大约 82% 的同源性。

谢尔曼等人（1983）分离出对应于人类 SOD1 基因的克隆。推导出的 153 个残基蛋白质的计算分子量约为 18.5 kD。检测到两个 0.5 和 0.7 kb 的 mRNA 转录物。两种 mRNA 编码相同的蛋白质，在体外具有功能活性。

通过 RT-PCR 分析，Hirano 等人（2000）确定了 SOD1 的 5 个剪接变体。变体以组织特异性方式表达，包括在脑中表达，脑中涉及肌萎缩侧索硬化症（ALS；105400）。平野等人（2000）指定了在 ALS 患者和对照中均发现的变体，LP1（缺少外显子 1 的一部分）、LP1P2（缺少外显子 1 的一部分和外显子 2 的一部分）、LE2（缺少整个外显子 2）、LE2E3（缺少完整的外显子 2 和 3）和 LP1E2E3（缺少部分外显子和完整的外显子 2 和 3）。

格林等人（2002）对犬 SOD1 基因进行了测序、表征和定位。推断的犬SOD1蛋白含有153个氨基酸，与哺乳动物同源物的序列同一性超过79%。

▼ 测绘

通过小鼠-人体细胞杂交，Tan 等人（1973）将 SOD1 基因定位到 21 号染色体。

林等人（1980）证明可溶性 Sod1 和干扰素敏感性基因在小鼠中是同线的，位于小鼠 16 号染色体上，与人类 21 号染色体的一部分同源。

在小鼠中，诺瓦克等人（1980）表明影响 SOD1 活性的基因座与 H-2 簇密切相关，这表明该基因座可能具有调节性质。

Wulfsberg 等人（1983 年）在 21 号染色体间质缺失导致 q21 带单体性缺失的患者中发现 SOD1 水平正常。他们得出结论，SOD1 的基因位于 21q22.1。

Huret 等人（1987）在中期染色体上使用原位杂交来确认 SOD1 基因定位在包含染色体 21q21 和 21q22.1 远端部分的片段中。

格林等人（2002）在钠/肌醇转运蛋白（SMIT） 基因（SLC5A3; 600444 ）附近的辐射杂交图上，将犬 Sod1 基因定位到靠近同线群 13 的 31 号染色体上。

21 三体（唐氏综合症）中的 SOD1 剂量效应

Sichitiu 等人（1974）注意到 SOD1 在 21 三体综合征或唐氏综合征（ 190685 ） 中升高的事实增加了对 21 号染色体上基因位置的支持。

费斯特等人（1977）证明了 SOD1 在 21 三体和 21 单体患者的有核淋巴细胞和多形核细胞中的剂量效应。早期的研究已经用无核红细胞和血小板进行。Kedziora 等人（1979）对唐氏综合征表型中过量 SOD1 的意义提出了质疑，因为在 3 名唐氏综合征患者中，由于易位，SOD1 水平正常。

中井等人（1984）扩展了对非整倍体细胞中 SOD1 剂量效应的观察：一例 21 单体显示酶水平正常的一半。

Brooksbank 和 Balazs（1983）表明，21 三体胎儿脑中的 SOD1 活性增强，而具有补偿作用的谷胱甘肽过氧化物酶（参见例如GPX1，138320 ）活性则没有。与对照组相比，来自唐氏综合症患者的大脑皮层组织显示出脂质过氧化增加。作者提出，SOD1活性增加可能导致神经细胞中过氧化氢浓度异常升高，这可能导致细胞膜脂质发生自由基损伤，并在唐氏综合征中发挥致病作用。

Huret 等人（1987）研究了一个 18 个月大的男孩，该男孩具有许多典型的唐氏综合症特征，但细胞遗传学分析正常。然而，与 21 三体一样，患者红细胞中的 SOD1 增加，Southern 印迹分析表明患者有 3 个 SOD1 基因。使用相同探针在中期染色体上进行原位杂交证实了基因定位在包含染色体 21q21 和 21q22.1 远端部分的片段中。Huret 等人（1987）得出的结论是，该患者的唐氏综合征表型是由于 21 号染色体片段的微复制所致。

在一个具有唐氏综合征临床特征的家族中，除了 21 号染色体的 q22.2 和 q22.3 条带之外，远端条带 q22.1 的亚微观复制引起了唐氏综合征的临床特征，Korenberg 等人（1990）发现 SOD1 和 APP（ 104760 ） 基因在产生典型的唐氏综合症特征中没有发挥必要的作用。

阿克曼等人（1988）描述了一名患有部分 21 号单体的幼儿，其中可能由于 SOD1 缺乏而发生肺氧中毒。该儿童接受了 2 次采用不同麻醉技术的手术程序，导致在第一次手术中暴露于低浓度的吸入氧气，而在第二次手术中暴露于高浓度氧气。仅在暴露于高浓度后才出现肺氧中毒迹象。在 3 次不同场合获得的血样显示 SOD1 水平是对照组的 40%。

Minc-Golomb 等人（1991）提出 SOD1 基因的过表达是 21 三体细胞中前列腺素生物合成改变的原因。

▼ 基因功能

McCord 和 Fridovich（1969）证明超氧化物歧化酶催化超氧自由基氧化/还原转化为分子氧和过氧化氢。“超氧化物歧化酶”这个名称来自于该反应是超氧阴离子的“歧化”这一事实。30 多年来，这种蛋白质作为一种在红细胞中鉴定的含铜、低分子量的细胞质蛋白，被称为“erythrocuprein”或“hemocuprein”而广为人知。参见Fridovich（1975）的评论。

理查森等人（1976）注意到免疫球蛋白的 3 维蛋白质结构与单个 Cu-Zn SOD1 亚基之间的相似性。

凯勒等人（1991）得出结论，SOD1 是一种过氧化物酶体酶。在使用 4 种单克隆抗体进行免疫荧光时，SOD1 与人成纤维细胞和肝癌细胞中的过氧化氢酶（CAT; 115500 ） 共定位。在存在过氧化物酶体缺陷的 Zellweger 综合征（见214100 ）患者的成纤维细胞中，SOD1 不会被转运到过氧化物酶体中，而是像过氧化氢酶一样保留在细胞质中。一项对表达人类 SOD1 的酵母细胞的研究表明，这种酶被转移到过氧化物酶体中。克拉波等人（1992）然而，得出的结论是，SOD1 广泛分布于细胞质和细胞核中，这与它是一种可溶性细胞质蛋白一致。线粒体和分泌室没有用他们使用的抗体标记。在人类细胞中，过氧化物酶体的标记密度略低于细胞质。

Pardo 等人使用免疫组织化学（1995）在小鼠和人类脊髓的运动神经元、中间神经元和感觉神经元中证明了 SOD1。SOD1 在整个神经元周核、近端树突和末端轴突中以点状分布。在大脑中，SOD1 存在于运动和感觉颅神经核中，并且在大脑皮层、海马的某些区域和杏仁核的神经元中广泛存在。细胞内定位主要是细胞质，但也包括细胞核和膜细胞器，可能是过氧化物酶体。由于 SOD1 的扩散和丰富的表达，Pardo 等人（1995）得出结论，致病性 SOD1 突变导致不良功能的毒性增加，而不是单倍体不足。

黄等人（2000）报道某些雌激素衍生物选择性地杀死人类白血病细胞而不是正常淋巴细胞。Huang 等人使用 cDNA 微阵列和生化方法（2000）将 SOD1 确定为该药物作用的靶标，并表明雌激素衍生物的 2-碳（2-OH, 2-OCH3） 处的化学修饰对于 SOD 抑制和诱导细胞凋亡至关重要。抑制 SOD 会导致细胞超氧化物自由基的积累，并导致自由基介导的线粒体膜损伤、细胞色素 c 从线粒体中的释放以及癌细胞的凋亡。黄等人（2000）得出的结论是，靶向 SOD1 可能是一种有前途的选择性杀死癌细胞的方法，并且基于机制的 SOD 抑制剂与自由基产生剂的组合可能具有临床应用。

生长因子信号传导引起活性氧物质的增加，其通过氧化活性位点半胱氨酸使蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP；参见176876 ） 失活，将细胞内的平衡转向磷酸化并允许激酶级联遗传。华雷斯等人（2008）表明，对人类肿瘤和内皮细胞中 SOD1 的化学抑制可防止形成足够高水平的 H2O2，从而保护 PTP 免受 H2O2 介导的失活。这进而导致抑制 EGF（ 131530 ）-、IGF1（ 147440 ）-和 FGF2（ 134920 ）-介导的 ERK1（MAPK3; 601795 ）/ERK2（MAPK1; 176948 ） 磷酸化） 并引起 PDGF 受体（PDGFRB; 173410 ） 的下调。SOD1 抑制增加了超氧化物的稳态水平，这会在 A431 人类肿瘤细胞中诱导蛋白质氧化，但不会影响磷酸酶。因此，A431 细胞中的 SOD1 抑制导致由增加的超氧化物水平引起的促氧化作用和由降低的 H2O2 水平引起的抗氧化作用。华雷斯等人（2008）得出结论，SOD1 通过介导 PTP 的瞬时氧化和失活在生长因子介导的 MAPK 信号传导中发挥重要作用。

▼ 分子遗传学

德克鲁等人（1988）报道了一种等电聚焦技术来寻找红细胞中的 SOD1 异质性。

Roychoudhury 和 Nei（1988）将等位基因变异的基因频率数据制成表格。

肌萎缩侧索硬化症 1

在来自 13 个不同家庭的患有肌萎缩侧索硬化症（ALS; 105400 ） 的患者中，Rosen 等人（1993）在 SOD1 基因（ 147450.0001 - 147450.0011 ）中鉴定了 11 种不同的杂合突变。作者提出了 SOD1 突变可能导致该疾病的 2 种可能机制：SOD1 活性降低导致有毒超氧自由基积累，或 SOD1 活性增加导致过氧化氢水平过高和可形成剧毒羟基自由基通过过氧化氢与过渡金属如铁的反应。SOD1 活性增加可能导致显性负效应。

在对 25 个 ALS 家族的 SOD1 编码区进行完整筛选时，Deng 等人（1993）发现外显子 1 中的 A4V（ 147450.0012 ） 替换是最常见的，发生在 8 个家族中。在外显子 2、4 和 5 中发现了其他突变，但在外显子 3 形成的活性位点区域中没有发现。对人类 SOD1 晶体结构的检查确定，所有 12 个观察到的导致 ALS 的突变位点都改变了对 β 至关重要的保守相互作用-桶形折叠和二聚体接触，而不是催化。来自杂合子的红细胞的正常 SOD 活性低于 50%，这与结构缺陷的 SOD 二聚体一致。

在回顾家族性肌萎缩侧索硬化症时，de Belleroche 等人（1995）对 SOD1 基因中的 30 个错义突变和 2 bp 缺失进行了编目。

奥雷尔等人（1997）描述了与家族性 ALS 相关的 SOD1 基因（ 147450.0028 ） 外显子 3 中的突变。以前，已经描述了超过 50 种不同的突变，涉及外显子 1、2、4 和 5。

Cudkowicz 等人（1997）在一项显性遗传 ALS 研究中登记了 366 个家庭。他们筛选了 290 个家族的 SOD1 基因突变，并检测了 68 个家族的突变。A4V 突变是最常见的，发生在 50% 的家庭中。

安徒生等人（1995）在来自 4 个无关的瑞典或芬兰 ALS 家庭的 14 个受影响个体中发现了 SOD1 基因（D90A; 147450.0015 ） 的纯合突变。几个家庭是近亲，表明常染色体隐性遗传。在对 28 个具有 D90A 突变的系谱进行的全球单倍型研究中，Al-Chalabi 等人（1998）发现 20 个隐性家庭共享相同的创始人单倍型，无论地理位置如何，而 8 个显性家庭存在几个创始人。研究结果证实，D90A 可以以与所有其他 SOD1 突变保持一致的显性方式发挥作用，但有一次，这种突变的一个新实例是隐性的。Al-Chalabi 等人（1998）提出紧密相关的保护因子改变了隐性家族中突变SOD1的毒性作用。

在 2 个患有 ALS 的同胞中，Hand 等人（2001）鉴定了 SOD1 基因中的复合杂合性：D90A（ 147450.0015 ） 和 D96N（ 147450.0032 ），表明常染色体隐性遗传。

阿吉雷等人（1999）使用非放射性 SSCP 方法，结合固相测序，对来自 11 个 ALS 家族的 23 名患者和 69 名散发性 ALS 患者（均为比利时血统）筛选整个 SOD1 编码区和侧翼内含子序列的突变。在 7 个家族中，鉴定出 3 个不同的突变：L38V（ 147450.0002 ）、D90A 和 G93C（ 147450.0007 ）。D90A 突变仅在杂合状态、2 个家庭和 1 个明显散发的病例中发现。

在 233 名散发性 ALS 患者中，Broom 等人（2004）发现疾病易感性或表型与缺失和跨越 SOD1 基因的 4 个 SNP 或其组合单倍型之间没有关联，反对野生型 SOD1 在散发性 ALS 中的主要作用。

佐藤等人（2005）测量了 29 名 SOD1 基因突变的 ALS 患者的突变与正常 SOD1 蛋白的比率。虽然与发病年龄无关，但突变 SOD1 的更新与较短的疾病存活时间相关。

Millecamps 等人（2010）在 162 名患有家族性 ALS 的法国先证者中的 20 名（12.3%） 中发现了 18 种不同的 SOD1 错义突变。与其他基因突变引起的 ALS 患者相比，SOD1 患者倾向于以下肢发病为主。三分之一的 SOD1 患者存活超过 7 年：与病程较快的患者相比，这些患者发病较早。没有 SOD1 突变的患者出现认知障碍。

突变 SOD1 蛋白的研究

里昂等人（1996）观察到用铜离子或钴离子替换突变 SOD1 蛋白的锌位点中的锌离子会产生具有不同于野生型蛋白质类似衍生物的光谱特性的金属取代衍生物。研究结果表明，这些金属离子与锌位点结合的几何形状受到突变的影响。还发现一些与 ALS 相关的突变体铜-锌氧化物歧化酶被抗坏血酸盐以比野生型蛋白质显着更高的速率还原。里昂等人（1996）得出结论，锌结合位点特性的类似改变可能是由散布在整个蛋白质结构中的突变引起的。

埃斯特维兹等人（1999）观察到，野生型或 ALS 突变型 SOD 中锌的损失足以诱导培养的运动神经元凋亡。毒性要求铜与 SOD 结合并依赖于内源性一氧化氮的产生。当充满锌时，ALS 突变体和野生型 Cu、Zn SOD 都没有毒性，并且都可以保护运动神经元免受营养因子的影响。埃斯特维兹等人（1999）得出结论，缺锌 SOD 可能通过涉及一氧化氮的氧化机制参与散发性和家族性 ALS。

Okado-Matsumoto 和 Fridovich（2002）证明 SOD1 进入线粒体依赖于脱金属，热休克蛋白阻断家族性 ALS 相关突变体 SOD1 的摄取，而对野生型 SOD1 没有影响。突变 SOD1 与神经母细胞瘤细胞提取物中的热休克蛋白的结合导致形成可沉淀的聚集体。作者认为，热休克蛋白与运动神经元中丰富的蛋白质突变形式（如 SOD1）的结合使热休克蛋白无法发挥其适当的抗凋亡功能，并最终导致运动神经元死亡。该假设可以解释毒性功能获得的机制。

林德伯格等人（2002）通过比较具有不同结构特征的 5 个 SOD1 突变体的展开行为来寻找与折叠相关的缺陷：A4V（ 147450.0012 ） 在 N 和 C 末端之间的界面，C6F（ 147450.0020 ） 在疏水核心，D90A（ 147450.0015 ）在蛋白质表面，G93A（ 147450.0008 ） 和 G93C（ 147450.0007），这会降低主干的灵活性。除了破坏性替代 A4V 和 C6F 外，这些突变仅对天然蛋白质的稳定性产生轻微影响，但所有突变都对无金属载脂蛋白状态有明显的不稳定：稳定性损失越高，平均存活时间越短。携带该突变的ALS患者。因此，有机体水平的病理学可能与蛋白质未成熟状态的特性直接相关，而不是与天然物种的特性相关。

Valentine 和 Hart（2003）回顾了主导讨论突变 SOD1 蛋白毒性的两个假设：寡聚化和氧化损伤假设。寡聚化假说认为，突变的 SOD1 蛋白已经或变成错误折叠，因此寡聚化成越来越高的分子量物种，最终导致运动神经元死亡。氧化损伤假说认为，突变 SOD1 蛋白催化氧化反应，破坏对改变细胞活力至关重要的底物。瓦伦丁和哈特（Valentine and Hart）（2003）回顾了野生型和突变 SOD1 蛋白的一些特性，并提出这些特性如何与这两个假设相关，他们提出这两个假设不一定相互排斥。

Stathopulos 等人（2003 年）报道，纯化的 SOD 在体外在不稳定的溶液条件下通过一个涉及从小的无定形物质转变为原纤维的过程形成聚集体。体外聚集体的组装过程以及着色和结构特性类似于在体内观察到的聚集体。此外，Stathopulos 等人（2003）发现家族性 ALS SOD1 突变 A4V（ 147450.0012 ）、E100G（ 147450.0009 ）、G93A（ 147450.0008 ） 和 G93R（ 147450.0033 ）） 降低蛋白质稳定性，这与突变体形成聚集体的倾向增加有关。这些突变也增加了蛋白质展开的速率。数据支持这样的假设，即许多不同家族性 ALS 相关突变 SOD 的毒性功能增益是蛋白质不稳定的结果，这导致细胞毒性蛋白质聚集体的形成增加。

霍夫等人（2004）指出，已发现 SOD1 基因中的 90 多个点突变导致家族性 ALS 的发展。他们指出有证据表明靠近二聚体界面的突变子集可导致突变酶的主要不稳定。

霍夫等人（2004）确定 A4V（ 147450.0012 ） 和 I113T（ 147450.0011 ） 突变体的晶体结构分别为 1.9 和 1.6 埃。在 A4V 结构中，二聚体界面的微小变化会导致 2 个单体发生重大重新定向。在 I113T 晶体结构的情况下也可以看到这种效果，但程度较小。X 射线溶液散射数据显示，在溶液状态下，与野生型超氧化物歧化酶相比，这两种突变体的构象变化都比 A4V 晶体结构中观察到的更明显。结果表明，与野生型 SOD1 相比，A4V 和 I113T 突变体基本上不稳定。评论Hough 等人的工作（2004） ,Ray 和 Lansbury（2004）提出了稳定 SOD1 二聚体的治疗措施的可能性。Koo 等人首先提出并完成了通过稳定天然寡聚体来抑制潜在致病性聚集的一般策略（1999）与另一种聚集依赖性退行性疾病，家族性淀粉样多发性神经病有关，这是由编码转甲状腺素蛋白（TTR; 176300 ） 的基因中的点突变引起的。

宫崎骏等人（2004 年）发现 NEDL1（HECW1；610384），一种神经元泛素蛋白连接酶，结合易位子相关蛋白 δ（TRAPD，或 SSR4；300090），还结合并泛素化突变 SOD1，但不结合野生型 SOD1。NEDL1 和突变 SOD1 之间相互作用的强度与 SOD1 突变的严重程度成正比。NEDL1 与家族性 ALS 患者和突变 Sod1 转基因小鼠腹角运动神经元中路易体样透明包涵体中的突变 SOD1 和泛素相关。酵母 2 杂交筛选鉴定出散乱-1（DVL1; 601365 ），这是 WNT 中的一个关键传感器（参见 WNT1, 164820） 信号通路，作为 NEDL1 的生理底物。在 NEDL1 存在的情况下，突变 SOD1 与 DVL1 相互作用并导致 DVL1 功能障碍。

罗德里格斯等人（2005）使用差示扫描量热法和氢-氘（H/D） 交换，然后进行质谱分析，比较与 ALS 相关的 SOD1 突变体与野生型 SOD1。他们发现突变蛋白并没有普遍不稳定，并且几个突变体具有正常的金属化特性，并且在热稳定性和 H/D 动力学方面类似于野生型蛋白。罗德里格斯等人（2005 年）得出结论，SOD1 相关 ALS 的原因很复杂，并且不仅仅与载脂蛋白稳定性有关，尽管失稳可能导致一些 ALS 相关 SOD1 突变体的毒性。

哈拉斯等人（2008）证明 SOD1通过结合 RAC1（ 602048 ） 和抑制 RAC1 GTPase 活性直接调节细胞 NOX2（ 300481 ） 活性氧的产生。RAC1 的氧化以可逆的方式解耦 SOD1 结合，表明氧化还原传感模型。ALS 相关突变体 SOD1 缺乏氧化还原敏感性，导致 RAC1/NOX1 活化增强，神经元和神经胶质细胞中活性氧的产生增加，导致细胞死亡。夹竹桃苷（一种 NOX 抑制剂）减弱了细胞培养中的神经胶质细胞毒性，用夹竹桃苷治疗的 ALS 小鼠的寿命延长。哈拉斯等人（2008）得出结论，某些 SOD1 突变通过干扰正常的 SOD1/RAC1 相互作用发挥显性负效应。结果还表明，SOD1 除了作为分解代谢酶外，还可以作为调节分子。

Vande Velde 等人使用浮力密度离心和蛋白酶研究（2008）证明突变错误折叠的 SOD1，特别是歧化酶失活的 SOD1，以耐碱和耐盐的方式与细胞质外线粒体膜结合。突变体 SOD1 结合对线粒体膜具有选择性，并且仅限于脊髓组织。Vande Velde 等人（2008）假设暴露于错误折叠的突变 SOD1 构象异构体的线粒体可能是由组织选择性细胞质伴侣、脊髓线粒体细胞质面上的成分或脊髓特有的错误折叠 SOD1 构象异构体介导的，并且对线粒体膜具有亲和力。

Nishitoh 等人使用小鼠运动神经元和人类胚胎肾细胞表达具有 ALS 相关突变（例如 G93A）的 SOD1 蛋白（2008）表明突变 SOD1 与 DERL1（ 608813 ） 的 C 末端细胞质区域相互作用，这是内质网（ER） 相关降解（ERAD） 机制的一个组成部分，并通过 ERAD 功能障碍触发 ER 应激。突变 SOD1 诱导 Ire1（ERN1; 604033 ）-Traf2（ 601895 ）-Ask1（MAP3K5; 602448 ） 的形成） 在小鼠运动神经元的 ER 膜上形成复合物，并通过触发 ER 应激诱导的 Ire1 激活来激活 Ask1。突变体 SOD1 与 Derl1 的分离保护运动神经元免受突变体 SOD1 诱导的细胞死亡。此外，Ask1 的缺失部分减轻了体外运动神经元的损失，并延长了 SOD1 突变转基因小鼠的寿命。西托等人（2008）得出结论，突变 SOD1 与 DERL1 的相互作用对于家族性 ALS 的疾病进展至关重要。

普鲁登西奥等人（2009）使用来自 SOD1 相关 ALS 谱系的大量数据来确定疾病特征与 30 多种不同 SOD1 突变的生化/生物物理特性之间的相关性。所有测试的 ALS 相关 SOD1 突变都增加了蛋白质的固有聚集倾向，突变之间的相对聚集倾向存在相当大的差异。聚集率的变化不受已知蛋白质特性差异的影响，例如酶活性、蛋白质热稳定性、突变位置或蛋白质电荷变化程度。然而，大多数患者表现出可重现的短疾病持续时间的谱系与突变相关，这些突变显示出诱导SOD1聚集的高固有倾向。

马格兰等人（2009）产生了表达野生型或突变型 SOD1 的 NSC34 鼠运动神经元细胞，其中含有可切割的膜间空间（IMS） 靶向信号，以直接研究突变型 SOD1 在线粒体中的致病作用。线粒体靶向的 SOD1 定位于 IMS，在那里它具有酶活性。突变 IMS 靶向 SOD1 在代谢和氧化应激条件下引起神经元毒性。表达 IMS 突变体 SOD1 的运动神经元表现出神经突线粒体断裂和线粒体动力学受损。这些缺陷与神经炎过程的维护受损有关。马格兰等人（2009）得出的结论是，位于 IMS 中的突变 SOD1 足以引起线粒体异常和神经元毒性，并有助于 ALS 发病机制。

佩德里尼等人（2010）表明突变体 SOD1 的毒性依赖于其与 BCL2（ 151430 ）的脊髓线粒体特异性相互作用。突变体 SOD1 诱导形态变化并损害线粒体膜完整性，导致仅在 BCL2 存在时释放细胞色素 c。在具有 SOD1 突变的细胞以及小鼠和人类脊髓匀浆中，与突变体 SOD1 的结合引发了 BCL2 的构象变化，导致其 BH3 结构域的暴露。携带无毒（非活性）BH3 结构域的诱变 BCL2 未能支持突变 SOD1 介导的线粒体毒性。

费里等人（2010）利用谷氧还蛋白（Grxs） 在 Grx1（GLRX; 600443 ） 定位的细胞质和 IMS 中或在 Grx2（GLRX2; 606820） 定位的线粒体基质中将混合二硫化物还原为蛋白质硫醇的能力，作为恢复正确氧化还原环境和防止突变 SOD1 聚集的工具（G93A；147450.0008）。Grx1 的过表达增加了突变体SOD1 在细胞质中的溶解度，但不抑制突变体SOD1 在神经元细胞或永生化运动神经元中诱导的线粒体损伤和细胞凋亡。相反，Grx2 的过表达增加了突变体 SOD1 在线粒体中的溶解度，通过改变参与线粒体动力学的蛋白质的表达模式来干扰线粒体断裂，保留线粒体功能并强烈保护神经元细胞免于凋亡。作者得出结论，突变 SOD1 的毒性主要源于线粒体功能障碍，而修复线粒体损伤可能是一种治疗策略。

进行性痉挛性四肢瘫痪和轴性肌张力减退

Andersen 等人对一名 3 岁女孩，其父母为阿富汗血亲，患有进行性痉挛性四肢瘫痪和轴性肌张力减退（STAHP；618598）（2019）在 SOD1 基因（c.335dupG; 147450.0036 ） 中发现了一个纯合移码功能缺失突变。通过基于三重奏的全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变，在每个未受影响的父母中都处于杂合状态。患者细胞显示缺乏 SOD1 活性，而来自临床未受影响的杂合亲本的细胞具有约 50% 的残留活性。在患者和父母的细胞中都检测到了一种 13-kD 突变蛋白的存在。患者的成纤维细胞在 19% 的氧气中生长受损，表明对氧气极为敏感。

同时孤立地，Park 等人（2019 年）在一名患有 STAHP 的 7 岁男孩中发现了 SOD1 基因（c.335dupG） 中相同的纯合功能丧失突变，该男孩由近亲阿富汗父母所生。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。在患者细胞中检测不到 SOD1 活性，与对照相比，突变杂合子的临床未受影响的家庭成员具有约 50% 的残留 SOD1 活性。

待确认的关联

有关 SOD1 基因变异与圆锥角膜之间可能关联的讨论，请参见 KTCN1（ 148300 ）。

▼ 历史

Brewer（1967）通过使用吩嗪-四唑技术对淀粉凝胶进行蛋白质分析，将超氧化物歧化酶鉴定为一种靛酚氧化酶。除了出现标记正在研究的同工酶位点的蓝色条带外，在吩嗪和光的存在下，蛋白质氧化四唑鎓染料会产生浅色或消色差区域。Brewer（1967）在几种人体组织中检测到这种酶，并将其称为“靛酚氧化酶 A”（IPO-A）。

Brewer（1967）观察到 IPO-A 的一种电泳变体，他将其称为“Morenci”，该变体在推测为男性传给男性的家庭的 3 代中观察到。Baur（由Baur 和 Schorr引用，1969 年）在一名高加索母亲和 2 名儿童中的 1 名中观察到四唑氧化酶的电泳变体。Welch 和 Mears（1972）在奥克尼群岛的一个群岛中发现了异常高的变异频率。Beckman（1973）报道了瑞典北部人群中“Morenci”SOD1 酶变异体的频率。

▼ 动物模型

Baur 和 Schorr（1969）报道了狗的红细胞四唑氧化酶（Sod1） 的遗传多态性。

爱泼斯坦等人（1987）创造了 Sod1 活性增加的转基因小鼠，并提出将其作为研究 SOD1 增加对唐氏综合症影响的有用模型。

肌萎缩侧索硬化动物模型

格尼等人（1994）表明，转基因小鼠中 Sod1 的过表达导致舌头和后肢的远端运动神经元末端出现明显的特异性缺陷，表明该基因选择性地影响运动神经元。

在培养的大鼠腰脊髓切片中，Rothstein 等人（1994）观察到 Sod1 的慢性抑制导致脊髓神经元的凋亡变性，包括运动神经元，持续数周。谷氨酸转运的抑制显着增强了运动神经元的损失。运动神经元毒性可以通过抗氧化剂 N-乙酰半胱氨酸完全预防，在较小程度上可以通过非 NMDA 谷氨酸受体拮抗剂来预防。研究结果表明，家族性 ALS 中运动神经元的丧失可能是由于 SOD1 活性降低，并且可能因谷氨酸转运效率低下而增强。

在McCabe（1995）称为“在果蝇中模拟 Lou Gehrig 病”的实验中，Phillips 等人（1995）证明 Sod1 基因的突变导致果蝇的惊人神经病理学。具有 1 个野生型和 1 个缺失的 Sod 等位基因的杂合子保留了该二聚酶预期的 50% 的正常活性。然而，具有 1 个野生型和 1 个错义 Sod 等位基因的杂合子显示出降低的 Sod 活性，从携带错义突变的杂合子的 37% 到结构模型预测的使二聚体界面不稳定的错义突变的杂合子平均为 13%使亚基折叠不稳定。遗传和生化证据表明二聚体不平衡模型，其中通过将野生型亚基捕获到不稳定或酶失活的异二聚体中来降低错义杂合子中的 SOD 活性。

在小鼠中，Bruijn 等人（1998）发现野生型 Sod1 的 6 倍增加及其完全消除都不会影响突变 Sod1（G85R） 蛋白的累积水平。因此，尽管在转基因小鼠中 Sod1（G85R） 相对于野生型 Sod1 的稳定性降低，但野生型蛋白并不能稳定突变 Sod1。此外，Sod1（G85R） 的存在对野生型 Sod1 的水平或活性没有影响。野生型 Sod1 的消除和升高都对突变介导的疾病没有影响，这表明使用 SOD 模拟物不太可能是一种有效的治疗方法。研究结果提出了毒性是否来自超氧化物介导的氧化应激的问题。Bruijn等人（1998）表明含有 SOD1 的聚集体对于由不同突变体引起的疾病是常见的，这意味着一种或多种未鉴定的必需成分的共聚集，或错误折叠突变体的异常催化可能是突变体介导的毒性的基础。

神经丝聚集体是散发性和 SOD1 介导的家族性 ALS 的病理标志。Williamson 等人在转基因小鼠中，编码细丝组装所需的主要神经细丝亚基的基因被破坏（NEFL；162280）（1998）发现由家族性 ALS 相关 Sod1 突变体 G85R 引起的疾病的发作和进展显着减慢，而突变体介导的运动神经元毒性的选择性降低。在 Nefl 缺失的动物中，剩余 2 个神经丝亚基 Nefm（ 162250 ） 和Nefh（ 162230 ） 的水平），在轴突中显着减少，但在运动神经元细胞体中升高。因此，虽然核周和轴突神经丝都不是 Sod1 介导的疾病所必需的，但没有组装的神经丝既降低了选择性脆弱性，又减缓了 Sod1（G85R） 突变体介导的对运动神经元的毒性。

阮等人（2001）观察到 Cdk5（ 123831 ） 活性与 G37R 突变体 Sod1 表达水平不同的转基因小鼠的寿命之间存在相关性。阮等人（2001 年）将 G37R 转基因培育到神经丝突变体背景上，并观察到 ​​NEFL 的缺失引起了运动神经元核周未组装的神经丝亚基的积累，并延长了突变小鼠的平均寿命。

在小鼠中，Pasinelli 等人（2000）证实 半胱天冬酶-1（CASP1; 147678 ） 的激活是 Sod1 突变体毒性机制的早期事件。然而，神经元死亡仅在慢性 半胱天冬酶-1 激活数月后发生，同时伴随着 半胱天冬酶-3（ CASP3 ; 600636 ） 的激活，这是毒性级联反应的最后一步。因此，突变体 SOD1 的毒性是至少 2 个半胱天冬酶的连续激活，是细胞死亡的慢性启动子和最终效应子。

昆斯特等人（2000）研究了Ripps 等人生成的 ALS 小鼠模型（1995）使用与人类 G85R 突变相对应的 G86R 突变。携带这种突变的小鼠中 ALS 表型的表达高度依赖于小鼠的遗传背景，这与携带相同 SOD1 突变的 ALS 患者中观察到的表型变异相似。在 1 个背景中，小鼠在大约 100 天时出现 ALS 表型。然而，当这些小鼠被饲养到混合背景中时，发病延迟（143 天到 2 年多）。在全基因组扫描中使用 129 个多态性常染色体标记，Kunst 等人（2000）在小鼠 13 号染色体上鉴定出一个最大 lod 评分为 5.07 的主要遗传修饰基因座。这个 5 到 8 厘米的间隔包含脊髓性肌萎缩（SMA） 相关基因 Smn（ 600354 ） 和 7 个 Naip 基因拷贝（ 600355 ） ），表明 SMA 和 ALS 之间存在潜在联系。

大枝等人（2001）产生了含有野生型和突变人类 A4V（ 147450.0012 ）、G37R（ 147450.0001 ） 和 G93A（ 147450.0008 ）的转基因秀丽隐杆线虫菌株） SOD1 重组质粒。与含有野生型人类 SOD1 的对照相比，表达突变人类 SOD1 的转基因菌株对 0.2 mM 百草枯诱导的氧化应激表现出更大的脆弱性。在没有氧化应激的情况下，突变人类 SOD1 蛋白比秀丽隐杆线虫中的野生型人类 SOD1 蛋白降解得更快。然而，在存在氧化应激的情况下，这种快速降解受到抑制，并且共表达突变人类 SOD1 的转基因秀丽隐杆线虫在肌肉组织中表现出离散的聚集体。这些结果表明，氧化损伤抑制家族性 ALS 相关 SOD1 突变蛋白的降解，导致突变蛋白的异常积累，可能导致细胞毒性。

通过对 G93A 转基因小鼠患病脊髓的基因表达谱分析，Olsen 等人（2001）发现广泛的星形胶质细胞和小胶质细胞活化，这可以通过 GFAP（ 137780 ） 和波形蛋白（ 193060 ） 等水平的增加来表明。APOE（ 107741 ）也有所增加，这可能反映了周围神经中的髓鞘变性和随之而来的脂质更新。随后是参与金属离子调节的基因的激活，作者认为这代表了一种保护性稳态反应，以限制金属催化的自由基氧化损伤。

在鼠细胞中，Raoul 等人（2002）表明 Fas（ 134637 ）通过 p38 激酶（600289） 介导的神经元一氧化氮合酶（nNOS; 163731）的转录上调特异性地触发运动神经元中的细胞死亡。ASK1（ 602448 ） 和 Daxx（ 603186 ） 在 Fas 信号通路中的 p38 上游起作用。作者还表明 NO 途径和经典 FADD（ 602457 ）/半胱天冬酶-8（ 601763 ） 的协同激活） 运动神经元细胞死亡需要细胞死亡途径。在其他细胞类型中没有发现涉及 Fas/NO 途径的证据。来自表达 ALS 相关 SOD1 突变的转基因小鼠的运动神经元显示出对 Fas/NO 通路激活的敏感性增加。拉乌尔等人（2002）强调这种信号通路是运动神经元所独有的，并表明这些细胞死亡通路可能导致 ALS 中运动神经元的损失。

豪兰等人（2002）创建了 ALS 的转基因大鼠模型。携带 G93A 突变的 SOD1 基因的转基因过表达导致 ALS 样运动神经元疾病。这些大鼠的运动神经元疾病取决于高水平的突变 SOD1 表达。发病较早，此后进展迅速，受累大鼠平均在 11 天内达到终末期。病理异常包括最初在腰脊髓和随后在更多颈部区域的空泡。在疾病临床发作之前以及脊髓和脑干中的运动神经元死亡之前，空泡化和神经胶质增生是明显的。EAAT2 谷氨酸受体（SLC1A2; 600300） 的局灶性丢失） 脊髓腹角与神经胶质增生同时出现，但出现在运动神经元/轴突变性之前。在疾病的终末期，神经胶质增生增加，腹角 EAAT2 损失超过 90%，表明这种蛋白质在导致 ALS 细胞死亡的事件中发挥作用。

Subramaniam 等人（2002）将Ccs（ 603864 ） 杂合子培育成 Sod1 杂合子以产生双敲除小鼠。Ccs -/- 小鼠的运动神经元在面神经轴切断术后显示出死亡率增加，这是 Sod1 -/- 小鼠的反应记录。因此，CCS 对于将铜有效掺入运动神经元中的 SOD1 是必需的。尽管 Ccs 的缺失导致载铜突变体 Sod1 的数量显着减少，但它并没有改变 Sod1 突变小鼠运动神经元疾病的发病和进展。Subramaniam 等人（2002）得出结论，在这些小鼠模型中，突变 SOD1 的 CCS 依赖性铜负载在运动神经元疾病的发病机制中没有作用。

马蒂亚齐等人（2002）检测了来自表达野生型和 G93A 突变人类 SOD1 的转基因小鼠的线粒体。他们发现有相当一部分具有酶活性的 SOD1 位于线粒体的膜间隙中。症状前 G93A 转基因小鼠没有表现出明显的线粒体异常。然而，一旦疾病发作，线粒体呼吸、电子转移和 ATP 合成就会被破坏。线粒体蛋白质和脂质也受到氧化损伤。

柯比等人（2002）通过用正常或突变的 Cu/Zn SOD 构建体转染鼠运动神经元细胞系 NSC34 研究了基因表达的改变。突变体 Cu/Zn SOD 的存在导致 KIF3B（603754） 的表达降低，KIF3B（ 603754 ） 是一种驱动蛋白样蛋白，是 KIF3 分子马达的一部分。c-Fes（ 190030 ），被认为参与细胞内囊泡转运，也减少了，进一步暗示囊泡转运作为突变 Cu/Zn SOD 的一种作用方式。此外，证实了 ICAM1（ 147840 ） 的减少，部分原因是 SOD1 表达增加，而 Bag1（ 601497 ） 减少） 表达在 3 个突变细胞系中的 2 个中得到证实，为细胞凋亡参与 SOD1 相关的运动神经元死亡提供了进一步的支持。

艾伦等人（2003）确定携带 G93A 或 G37R 取代的人类 SOD1 在小鼠运动神经元培养物中的表达导致调节一氧化氮代谢、细胞内氧化还原条件和蛋白质降解的蛋白质的差异表达和功能改变。总 GST（见134660）活性也显着降低，几种蛋白酶体酶的活性也显着降低。

克莱门特等人（2003）发现，在正常和 SOD1 突变表达细胞混合的嵌合小鼠中，对运动神经元的毒性需要突变 SOD1 作用于非神经元细胞内的损伤。SOD1 突变嵌合体中的正常运动神经元发展为 ALS 病理学方面。最重要的是，不表达突变 SOD1 的非神经元细胞延迟了变性并显着延长了表达突变的运动神经元的存活时间。

郭等人（2003）产生了过表达谷氨酸转运 EAAT2 的转基因小鼠，并将其与携带 ALS 相关 SOD1 突变体 G93A（ 147450.0008）的小鼠杂交。）。在 EAAT2 转基因小鼠中，EAAT2 蛋白和相关的 Na（+） 依赖性谷氨酸摄取量增加了约 2 倍。转基因 EAAT2 蛋白适当地定位于质膜上的细胞表面。EAAT2 表达增加保护神经元免受 L-谷氨酸诱导的体外细胞毒性和细胞死亡。与 G93A 同窝小鼠相比，EAAT2/G93A 双转基因小鼠在握力下降方面表现出统计学上显着的延迟，但在瘫痪、体重下降或寿命方面没有表现出显着延迟。还观察到运动神经元及其轴突形态的丢失延迟，以及包括 半胱天冬酶-3 激活和 SOD1 聚集在内的其他事件。作者假设 EAAT2 的缺失可能导致但不会导致 ALS 中的运动神经元退化。

王等人（2003 年）在表达 SOD1 变体的转基因小鼠中证明了运动神经元疾病，该 SOD1 变体突变了协调结合铜的 4 个组氨酸残基（例如，H46R， 147450.0013 ）。不溶于洗涤剂的 SOD1 的积累包括全长 SOD1 蛋白、肽片段、稳定的寡聚体和泛素化实体。此外，分子伴侣 Hsp25（HSPB1; 602195 ） 和 α-B-晶状体蛋白（CRYAB; 123590 ） 与不溶性 SOD1 特异性共分馏。野生型 SOD1 的重组肽片段在培养细胞中的表达也产生了不溶性物种，这表明 SOD1 具有具有内在聚集倾向的元素。

线粒体功能障碍不仅发生在运动神经元中，而且发生在骨骼肌中，可能在 ALS 的发病机制中起关键作用。在这方面，在 SOD1 基因中携带人类 G93A 突变的转基因小鼠的预期寿命被肌酸延长，肌酸是一种改善肌肉功能的细胞内能量穿梭。此外，散发性 ALS 患者群体表现出普遍的高代谢状态（Desport 等人，2001）。这些发现导致Dupuis 等人（2004）探索能量稳态的改变是否可能导致疾病过程。在 2 个转基因 ALS 小鼠品系中，在鼠 Sod1 中具有 G86R 突变或在人类 SOD1 中具有 G93A 突变的小鼠中，作者显示出许多代谢指标的重要变化，表明代谢缺陷。这些改变在疾病的无症状阶段早期伴随着脂肪组织积累减少、能量消耗增加和伴随的骨骼肌高代谢。通过高能量饮食来补偿这种能量失衡，可以将平均存活率延长 20%。杜普伊斯等人（2004）提出，主要源于肌肉的代谢亢进本身可能代表了增加运动神经元脆弱性的额外驱动力。

Pasinelli 等人使用各种免疫沉淀和交联实验（2004）证明野生型和突变型 SOD1（G93A） 都直接与小鼠和人类脊髓中的抗凋亡蛋白 BCL2（ 151430 ） 相互作用。作者还发现，BCL2 与 ALS 小鼠（G93A） 和具有 A4V 突变的 ALS 患者（ 147450.0012 ）的脊髓线粒体中含有突变 SOD1 的聚集体结合。在肝线粒体中没有发现这些聚集体，这表明脊髓神经元特别容易受到突变 SOD1 的影响。帕西内利等人（2004）表明突变SOD1聚集体对BCL2的截留可能会耗尽这种抗凋亡蛋白的运动神经元，导致细胞存活率降低。

刘等人（2004）发现多种致病 SOD1 突变体，包括 G37R（ 147450.0001 ）、G85R（ 147450.0006 ）、G93A（ 147450.0008 ） 和 H46R（ 147450.0013 ），但不是野生型 SOD1，被选择性导入小鼠脊髓神经元的线粒体，但不适用于骨骼肌和肝脏等未受影响的组织。G37R SOD1 突变体与脑线粒体独特相关。SOD1 突变体和它们的共价修饰加合物作为蛋白质聚集体在线粒体内积累。在由 SOD1 突变引起的 ALS 患者的脊髓组织中也发现了类似的发现。这些发现与 SOD1 的铜伴侣和特定突变的歧化酶活性无关。刘等人（2004）得出结论，SOD1 突变体与受影响组织中选择性线粒体的普遍关联代表了这些突变体的共同特性，即对运动神经元产生级联损伤。

王等人（2005）发现在 L126X（ 147450.0026 ） 转基因小鼠中，去污剂不溶性突变蛋白特异性地积聚在体树突区室中。在任何年龄的脊髓中都检测不到可溶形式的突变蛋白，并且积累的蛋白质水平与疾病症状直接相关。在体外，α-B-晶状体蛋白抑制突变 SOD1 的聚集。在体内，α-B-晶状体蛋白免疫反应性在少突胶质细胞中最为丰富，在有症状小鼠的星形胶质细胞中上调；这些细胞类型都没有积累突变的 SOD1 免疫反应性。王等人（2005）表明脊髓内运动神经元细胞体和树突的损伤可能足以诱发运动神经元疾病，并且伴侣的活动可能调节突变 SOD1 积累的细胞特异性。

佩林等人（2005）分析了发生运动神经元丢失的转基因 SOD1-G93A 小鼠疾病进展过程中运动神经元的基因表达。在出现症状前的年龄（34,000 个转录本中的 27 个），只有少数基因在运动神经元中差异表达。波形蛋白编码基因的早期特异性上调（193060） 在疾病进展期间甚至进一步增加。波形蛋白表达不仅在运动神经元中升高，而且该蛋白质在运动神经元细胞质中形成包涵体。对有症状年龄（90 天和 120 天）运动神经元的时程分析显示，只有少数与细胞死亡途径相关的基因出现适度的失调。然而，观察到参与细胞生长和/或维持的基因大量上调。

费里等人（2006）发现 12 种不同的 SOD1 突变蛋白与小鼠运动神经元细胞中的线粒体相关的程度高于野生型 SOD1 蛋白。突变的 SOD1 蛋白倾向于形成交联的寡聚体，它们的存在导致线粒体氧化还原状态的转变，导致呼吸复合体功能受损。进一步的研究表明，SOD1 半胱氨酸残基的氧化修饰与毒性表型有关。

在 SOD1 基因突变的转基因小鼠中，Deng 等人（2006）发现野生型人类 SOD1 的过表达不仅加速了 ALS 表型的发作，而且还将未受影响的表型转变为 ALS 表型。ALS 表型的发展与在突变 SOD1 存在下野生型 SOD1 从可溶性形式转变为聚集形式有关。在脊髓线粒体中观察到这种转化，并涉及通过氧化 SOD1 中的半胱氨酸残基通过分子间二硫键交联的不溶性 SOD1 二聚体和多聚体的形成。这些发现进一步证明了氧化、蛋白质聚集、线粒体损伤和 ALS 之间的联系。在随附的论文中，同一组（ Furukawa et al., 2006） 发现，ALS 小鼠脊髓中很大一部分不溶性 SOD1 聚集体含有二硫键交联的 SOD1 多聚体。这些多聚体仅存在于有症状小鼠脊髓的线粒体中，而未发现于未受影响的组织中，例如脑皮层或肝脏。

Boillee 等人使用携带可删除突变 Sod1 基因的小鼠（2006）证明运动神经元内的表达是 ALS 疾病发作和疾病进展早期阶段的主要决定因素。降低小胶质细胞中的突变水平对早期阶段几乎没有影响，但会大大减缓后期疾病进展。Boillee 等人（2006）得出的结论是，发病和进展因此代表了不同的 ALS 疾病阶段，由不同细胞类型内的突变作用来定义运动神经元的非细胞自主杀伤，并且他们的发现验证了针对非神经元细胞的治疗，包括细胞替代。

在小鼠中，Miller 等人（2006）证明人类 SOD1 突变介导的肌肉损伤不是 ALS 非细胞自主发病机制的重要贡献者。此外，肌肉质量和力量的增强在减缓疾病发作或进展方面没有益处。

Rakhit 等人使用一种特异性抗体检测天然二聚体被破坏或错误折叠的 SOD1 构象（2007 年）在具有人类 G37R、G85R 和 G93A SOD1 突变的 ALS 小鼠模型的脊髓退化运动神经元中确定存在少量错误折叠的 SOD1。发现错误折叠的 SOD1 主要与线粒体和胞质细胞部分的腹角和腹根有关。错误折叠的 SOD1 在症状发作前出现，在疾病终末期减少，伴随运动神经元丢失。

在小鼠神经母细胞瘤细胞中，Niwa 等人（2007）发现涉及突变体 SOD1 的 cys6 和 cys111 的非生理分子间二硫键对于高分子量聚集体的形成、泛素化和神经毒性很重要。当这些残基被丝氨酸取代时，聚集减少。Dorfin（ 607119 ） 通过识别 cys6 和 cys111-二硫键交联形式泛素化突变体 SOD1，并将其靶向蛋白酶体降解。

马登等人（2007）通过使用各种指标监测疾病的发生和进展，评估了 NADPH 氧化酶-1（NOX1; 300225 ） 或 Nox2（CYBB; 300481 ） 缺失对过表达具有 ALS 相关 G93A 突变的人类 SOD1 的转基因小鼠的影响。Nox1 或 Nox2 的破坏显着延迟了这些小鼠运动神经元疾病的进展。然而，Nox2 缺失比 Nox1 缺失显着提高了 50% 的存活率。缺乏 1 个 X 染色体 Nox1 或 Nox2 基因拷贝的雌性小鼠也表现出显着提高的存活率，这表明在随机 X 失活的情况下，表达 Nox1 或 Nox2 的细胞减少 50% 具有显着的治疗益处ALS 小鼠。马登等人（2007）得出结论，NOX1 和 NOX2 有助于 ALS 的进展。

阿瓦诺等人（2009 年）发现犬退行性脊髓病是一种自发发生的成人发病神经退行性疾病，与犬 Sod1 基因中的纯合 glu40-to-lys（E40K） 突变高度相关。在受影响的品种中发现了这种突变，包括彭布罗克威尔士柯基犬、拳击手、罗得西亚脊背犬、切萨皮克湾猎犬和德国牧羊犬。这种疾病的临床特征是成人出现痉挛和本体感觉共济失调，然后是虚弱、截瘫和反射减退。46 只受影响狗的脊髓组织病理学检查显示白质变性伴有轴突和髓鞘丢失以及存活神经元中的细胞质 Sod1 阳性包涵体。这种疾病与人类 ALS 非常相似。

立野等人（2009）证明，从 ALS 的发病前阶段开始，SOD1G93A 转基因小鼠脊髓腹侧白质中与 Kap3（KIFAP3; 601836 ） 特异性相关的错误折叠的 SOD1 物种。KAP3 是一种驱动蛋白 2 亚基，负责与包括胆碱乙酰转移酶在内的货物结合（CHAT；118490）。SOD1G93A-Tg 小鼠的运动轴突也显示出从发病前阶段开始的 CHAT 转运减少。使用经 SOD1 突变转染的纯化的混合小鼠神经母细胞瘤/大鼠神经胶质瘤细胞系 NG108-15，作者表明，错误折叠的 SOD1 物种显着损害了乙酰胆碱的微管依赖性释放，并且这种损害因 KAP3 过表达而正常化。KAP3 也被纳入人类 ALS 患者脊髓运动神经元的 SOD1 聚集体中。立野等人（2009）表明，错误折叠的 SOD1 物种对 KAP3 的隔离以及由此产生的 CHAT 转运抑制在 ALS 的病理生理学中起作用。

在家族性和散发性 ALS 以及该疾病的啮齿动物模型中，泛素-蛋白酶体系统（UPS） 的改变可能是造成潜在有害泛素化蛋白积累的原因，从而导致运动神经元死亡。在 G93A 突变 SOD1 转基因小鼠的脊髓中，Cheroni 等人（2009）发现在疾病进展过程中组成型蛋白酶体亚基减少。还观察到免疫蛋白酶体表达增加，这与局部炎症反应相关。这些发现支持在 ALS 易受攻击的组织中存在蛋白酶体修饰。作者将 SOD1-G93A 小鼠与表达 UPS 荧光标记报告底物的转基因小鼠杂交。在双转基因 UbG76V-GFP/SOD1-G93A 小鼠中，在一些脊髓运动神经元中可检测到 UbG76V-GFP 报告基因的增加，表明 UPS 受损，而在反应性星形胶质细胞或小胶质细胞中未检测到。报告者转录物的水平没有改变，表明 UbG76V-GFP 的积累是由于报告者降解不足所致。切罗尼等人（2009）表明 UPS 损伤发生在突变 SOD1 相关 ALS 小鼠的运动神经元中，并且可能在疾病进展中起作用。

王等人（2009）研究了野生型 SOD1 过表达（WTSOD1） 在 G85R（ 147450.0006 ） 转基因小鼠模型中的影响。与单独携带 G85R 突变的小鼠相比，G85R/WTSOD1 双转基因小鼠的发病速度加快，生存期缩短。此外，更早出现病理和免疫组化异常。来自 G85R/WTSOD1 小鼠的脊髓不溶性部分具有分子间二硫键交联的 G85R/WTSOD1 异二聚体和 WTSOD1 同源二聚体（除了 G85R 同源二聚体）的证据。王等人（2009）表明野生型 SOD1 可能通过氧化还原过程被招募到与疾病相关的聚集体中，为 G85R/WTSOD1 双转基因小鼠在 WTSOD1 过表达后出现的疾病加速提供了解释，并表明错误的二硫键连接蛋白在突变 SOD1 毒性中的重要性.

卡奇等人（2009）发现 3 个具有 Sod1 突变的转基因小鼠品系在脊髓中积累了二硫键交联、去污剂不溶的 Sod1 聚集体，主要发生在疾病的后期，同时进展迅速。尽管缺乏正常分子内二硫键的突变蛋白是不溶性 SOD1 聚集体的主要成分，但异常分子间二硫键的存在似乎并没有促进 Sod1 聚集。二硫化物交联可能是突变 Sod1 蛋白靠近并形成高分子量结构的次要事件。此外，大多数突变 Sod1 与减少的 Sod1 一致。卡奇等人（2009）提出了一个模型，其中可溶形式的突变 SOD1 引发疾病，仅在疾病的最后阶段，分子内二硫键氧化异常导致更大的聚集体。

Wong 和 Martin（2010）创建了仅在骨骼肌中表达野生型、G37R（ 147450.0001 ） 和 G93A（ 147450.0008 ） 人类 SOD1 的转基因小鼠。这些小鼠发展出与 ALS 一致的与年龄相关的神经和病理表型。受影响的小鼠表现出肢体无力和麻痹并伴有运动障碍。骨骼肌发生了严重的病理变化，包括氧化损伤、蛋白质硝化、肌纤维细胞死亡和明显的神经肌肉接头异常。脊髓运动神经元发生远端轴索病，形成泛素化包涵体，并通过涉及 半胱天冬酶-3 的凋亡样途径退化（ 600636）。表达 SOD1 野生型和突变型的小鼠发展为运动神经元病理学。作者得出结论，骨骼肌中的 SOD1 在 ALS 中具有因果作用，他们提出了一种非自主机制来解释这些运动神经元的退化和选择性脆弱性。

布拉赫等人（2019 年）表明，易患 ALS 的 Sod1 转基因小鼠有症状前的、依赖于饲养箱的生态失调和改变的代谢物配置，再加上在无菌条件下或用广谱抗生素治疗后疾病恶化。布拉赫等人（2019）将 11 种不同的共生细菌与小鼠 ALS 的严重程度相关联，并通过将它们单独补充到抗生素处理的 Sod1 转基因小鼠中，他们证明 Akkermansia muciniphila（AM） 改善了，而 Ruminococcus torques 和 Parabacteroides distasonis 加剧了 ALS 的症状。此外，给予 AM 的 Sod1 转基因小鼠在中枢神经系统中积累了 AM 相关的烟酰胺，并且全身补充烟酰胺改善了 Sod1 转基因小鼠脊髓的运动症状和基因表达模式。在人类中，Blacher 等人（2019）在一项将 ALS 患者与家庭对照组进行比较的小型初步研究中，确定了不同的微生物组和代谢物配置，包括全身性和 CSF 中烟酰胺水平的降低。布拉赫等人（2019）提出环境驱动的微生物组-大脑相互作用可能会调节小鼠的 ALS，并呼吁对人类形式的疾病进行类似的研究。

ALS动物模型的治疗策略

科斯蒂克等人（1997）发现原癌基因 Bcl2 的过表达延迟了运动神经元疾病的发作并延长了表达家族性 ALS 相关 SOD1 突变 G93A 的转基因小鼠的存活时间。然而，疾病的持续时间没有改变。Bcl2 的过表达也减轻了家族性 ALS 转基因小鼠脊髓运动神经元变性的程度。这些研究提出了基因干预的作用，使用 Bcl2 或抗凋亡 Bcl2 同源物作为 ALS 的潜在疗法。

Cleveland（1999）回顾了当时已知或建议的 SOD1 相关 ALS 疾病机制的途径，绘制了这些途径，并在他的图 3 中总结了潜在的治疗方法。他指出，当时最好的药物干预是简单地添加肌酸Sod1G93A 小鼠的饮用水。长期以来，希望增强肌肉能量储备的运动员一直使用肌酸，这种肌酸对这种 ALS 建模小鼠的存活率产生了剂量依赖性延长，在不到 4 周时达到峰值。肌酸如何机械地提供这种益处尚不清楚，但它在当地健康食品商店的供应使其“可以肯定地认为它已经被广泛使用”。

在表达人 G93A SOD1 的转基因小鼠中，Li 等人（2000）发现脑室内给予 zVAD-fmk（一种广泛的半胱天冬酶抑制剂）可延长 22% 的寿命。此外，发现 zVAD-fmk 抑制 半胱天冬酶-1（ 147678 ） 活性以及 半胱天冬酶-1 和 半胱天冬酶-3（ 600636 ） mRNA 上调，为调节 半胱天冬酶 表达的非细胞自主途径提供了证据。李等人（2000）发现半胱天冬酶在转基因 Sod1G93A 小鼠的神经变性中发挥重要作用，这表明半胱天冬酶抑制可能在 ALS 中具有保护作用。李等人（2000）还证明 zVAD-fmk 降低了 IL1-β（ 147720），表明 半胱天冬酶-1 活性受到抑制。

阿祖兹等人（2000 年）用编码抗凋亡蛋白 Bcl2 的重组腺相关病毒（rAAV） 注射 G93A SOD1 突变的转基因小鼠的脊髓。注射导致运动神经元中持续的 Bcl2 表达，并显着增加了疾病末期存活运动神经元的数量。脊髓运动神经元中的局部 Bcl2 表达延迟了运动缺陷迹象的出现，但不足以延长携带这种突变的小鼠的生存期。

Friedlander（2003）讨论了神经退行性疾病中的细胞凋亡和半胱天冬酶。他们注意到针对神经退行性疾病的细胞凋亡抑制剂（米诺环素）的临床试验（Fink 等人，1999 年；Chen 等人，2000 年）。张等人（2003 年）报道，在具有 Sod1G93A 突变的 ALS 小鼠中，米诺环素和肌酸的组合导致了附加的神经保护、延缓疾病发作、延缓进展和延缓死亡率。

Arimoclomol 是一种羟胺衍生物，可作为热休克蛋白（HSP） 表达的共诱导物，在慢性疾病中会增加并提供强大的细胞保护机制。在具有 SOD1 G93A 突变的 ALS 小鼠中，Kieran 等人（2004）发现，与未经治疗的突变小鼠相比，arimoclomol 治疗导致疾病进展延迟、后肢肌肉功能改善、运动神经元存活率增加以及寿命延长。Arimoclomol 延长了热休克转录因子-1（HSF1; 140580 ） 的激活，导致经处理的突变小鼠 中 HSP70（ 140550 ） 和 HSP90（ 140571 ） 表达增加。

阿祖兹等人（2004 年）报道，将表达 VEGF（ 192240 ） 的慢病毒载体单次注射到各种肌肉中可延缓 ALS 的发作并减缓小鼠的 ALS 进展，这些小鼠被设计为过表达编码 SOD1（ 147450.0008 ） 的突变 G93A 形式的基因，即使治疗是在瘫痪开始时开始。VEGF 治疗使 ALS 小鼠的预期寿命增加了 30%，而不会引起毒副作用，从而实现了当时该领域报道的最有效的治疗方法之一。

评估运动神经元 Ca（2+） 渗透性（缺乏 GluR2 亚基）α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA） 型谷氨酸受体（见 GLUR2, 138247）对SOD1 相关运动神经元死亡，Tateno 等（2004）生成胆碱乙酰转移酶（ChAT; 118490 ）-GluR2 转基因小鼠，这些受体在脊髓运动神经元中的 Ca（2+） 通透性显着降低。ALS 的 Sod1（G93A） 转基因小鼠模型与 ChAT-GluR2 小鼠的杂交导致疾病发作、死亡率和病理特征的显着延迟，例如线粒体释放细胞色素 c、诱导 Cox2（ 600262）） 和星形胶质细胞增生。亚细胞分级分析显示，在疾病发作和随后的很长时间内，异常的 SOD1 种类在 2 个部分中积累（P1，由细胞核和某些类型的细胞骨架，如神经丝和胶质纤维酸性蛋白（GFAP; 137780 ） 和 P2，由线粒体组成）疾病发作时在 P1 组分中广泛积累。GluR2 过表达大大延迟了所有这些异常 SOD1 积累的过程。Ca（2+） 通过非典型运动神经元 AMPA 受体流入从而促进了突变 SOD1 蛋白的错误折叠和这些神经元的最终死亡。

在 ALS 的 Sod1G93A 小鼠模型中使用无偏转录分析，Lincecum 等人（2010）确定了共刺激途径的作用，这是免疫反应的关键调节剂。此外，Lincecum 等人（2010）观察到该途径在 56% 的人类 ALS 患者的血液中上调。开发了一种使用针对 CD40L（ 300386 ）的单克隆抗体的疗法，该疗法可减缓 ALS 小鼠模型的体重减轻、延迟瘫痪并延长生存期。

迈斯纳等人（2010）发现 G93A 突变体 SOD1 激活 半胱天冬酶-1（CASP1; 147678 ） 和 CASP1 介导的成熟 IL1-β 分泌（ 147720） 在小胶质细胞和巨噬细胞中呈剂量依赖性。在 CASP1 被激活的细胞中，突变型 SOD1 快速内吞到细胞质中；细胞质内突变 SOD1 的自噬抑制了促炎反应。突变体 SOD1 通过获得淀粉样蛋白构象而不是通过其酶活性诱导半胱天冬酶活化。半胱天冬酶-1 或 IL1-β 的缺乏延长了突变 Sod1 小鼠的寿命，并与减少的小胶质细胞增生和星形胶质细胞增生有关；然而，发病年龄不受影响。用 IL1 受体抑制剂治疗突变小鼠也延长了生存期并改善了运动表现。研究结果表明，IL1-β 有助于 ALS 的神经炎症和疾病进展。

其他动物模型

为了确定增加的 SOD1 是否可以保护心脏免受缺血和再灌注，Wang 等人（1998）在新开发的转基因小鼠模型中进行了研究，其中可以直接测量超氧化物、收缩功能、生物能量学和细胞死亡。与匹配的非转基因对照一起研究了人类 SOD1 过表达的转基因小鼠。免疫印迹和免疫组织学表明，与非转基因对照相比，转基因小鼠心脏中的总 SOD1 表达增加了 10 倍，肌细胞和内皮细胞中的表达均增加。在全球缺血 30 分钟后的非转基因心脏中，电子顺磁共振自旋捕获证明了再灌注相关的超氧化物生成爆发。然而，在 SOD1 过表达的转基因心脏中，超氧化物的产生几乎完全熄灭，与非转基因对照相比，这伴随着收缩功能恢复增加 2 倍，梗塞面积减少 2.2 倍，高能磷酸盐的恢复大大提高。这些结果表明，超氧化物是缺血后损伤的重要介质，细胞内 SOD1 的增加可显着保护心脏免受这种损伤。

为了验证这一假设，即运动神经元中特异性发生的慢性和未修复的氧化损伤是衰老的关键致病因素，Parkes 等人（1998）产生了在成年运动神经元中特异性表达人类 SOD1 的转基因果蝇。作者表明，运动神经元中 SOD1 基因的过表达将动物的正常寿命延长了 40%，并挽救了短寿命 Sod 无效突变体的寿命。对氧化应激的抵抗力升高表明，在这些果蝇中观察到的寿命延长是由于活性氧的代谢增强。

格林等人（2002）排除了 Sod1 基因作为犬脊髓性肌萎缩症的候选基因。

今村等人（2006）生成 Sod1 -/- 小鼠并观察到与年龄相关的视网膜变化，类似于人类年龄相关性黄斑变性（ARMD; 见603075 ） 的关键因素，包括玻璃疣、布鲁赫膜增厚和脉络膜新生血管。今村等人（2006）提出氧化应激可能在 ARMD 中起致病作用，并得出结论认为 SOD1 在保护视网膜色素上皮免受年龄相关性黄斑变性方面具有关键作用。

▼ 等位基因变体（ 36个精选示例）：

.0001 肌萎缩侧索硬化 1
SOD1、GLY37ARG
在患有常染色体显性肌萎缩侧索硬化症（ 105400 ） 的家庭中，Rosen 等人（1993）确定了 SOD1 基因外显子 2 中的杂合 G-to-A 转换，导致 gly37-to-arg（G37R） 取代。

通过在灵长类动物细胞中的瞬时表达，Borchelt 等人（1994）发现 G37R 突变蛋白保留了完全的比活性，但多肽稳定性降低了 2 倍。G37R 突变体在来自 G37R 和野生型 SOD1 基因的单个杂合子的转化淋巴细胞中表现出相似的特性。检测到由突变型和野生型亚基组成的异二聚酶，但野生型亚基的稳定性和活性没有可测量的降低。作者得出的结论是，仅涉及突变亚基的 G37R 等突变体在活动中的适度损失仍可导致运动神经元死亡。或者，突变 SOD1 可能通过一种或多种与氧自由基代谢无关的机制获得损伤运动神经元的特性。

.0002 肌萎缩侧索硬化 1
SOD1、LEU38VAL
在患有常染色体显性肌萎缩侧索硬化症（ 105400 ） 的家庭中，Rosen 等人（1993）鉴定了 SOD1 基因外显子 2 中的杂合 C 到 G 颠换，导致 leu38 到 val（L38V） 取代。

.0003 肌萎缩侧索硬化 1
SOD1, GLY41SER
在患有常染色体显性肌萎缩侧索硬化症（ 105400 ） 的家庭中，Rosen 等人（1993）确定了 SOD1 基因外显子 2 中的杂合 G-to-A 转换，导致 gly41-to-ser（G41S） 取代。

.0004 肌萎缩侧索硬化 1
SOD1、GLY41ASP
在患有常染色体显性肌萎缩侧索硬化症（ 105400 ） 的家庭中，Rosen 等人（1993）确定了 SOD1 基因外显子 2 中的杂合 G 到 A 转变，导致 gly41 到 asp（G41D） 取代。

在昆虫细胞中的杆状病毒表达系统中，Fujii 等人（1995）发现 G41D 酶表现出 47% 的野生型 SOD1 活性。

.0005 肌萎缩侧索硬化 1
SOD1，HIS43ARG
在患有常染色体显性肌萎缩侧索硬化症（ 105400 ） 的家庭中，Rosen 等人（1993）确定了 SOD1 基因外显子 2 中的杂合 A 到 G 转换，导致 his43 到 arg（H43R） 取代。

在昆虫细胞中的杆状病毒表达系统中，Fujii 等人（1995）发现 H43R 酶表现出 66% 的野生型 SOD1 活性。

.0006 肌萎缩侧索硬化 1
SOD1、GLY85ARG
在患有肌萎缩侧索硬化症（ 105400 ） 的家庭中，Rosen 等人（1993）在 SOD1 基因的第 4 外显子中发现了 G-to-C 颠换，导致 gly85-to-arg（G85R） 取代。

通过在 COS 细胞中的瞬时表达，Borchelt 等人（1994）发现 G85R 突变蛋白是酶失活的。然而，藤井等人（1995）发现 G85R 酶在昆虫细胞的杆状病毒表达系统中表现出 99% 的野生型 SOD 活性。

Bruijn等人（1997）发现 G85R 突变蛋白在具有 G85R 突变的转基因小鼠的研究中保留了 SOD1 活性。然而，即使是低水平的突变蛋白也会导致以极快的临床进展为特征的运动神经元疾病。疾病的最初指标是星形细胞内含物，这些内含物在运动神经元中被 SOD1 抗体和泛素和含 SOD1 的聚集体强烈染色。随着疾病的进展，星形胶质细胞内含物显着增加，同时神经胶质谷氨酸转运蛋白（GLT1; 600300 ） 减少。作者得出结论，G85R 介导对星形胶质细胞的直接损伤，这可能促进运动神经元几乎同步的退化。

Bruijn 等人在转基因小鼠实验中使用 G85R 突变（1998）证明野生型 SOD1 的消除和升高对突变介导的疾病都没有任何影响。含有 SOD1 的聚集体在由不同突变体引起的疾病中很常见，这一事实表明，未识别的基本成分的共聚集或错误折叠突变体的异常催化部分是突变体介导的毒性的基础。

.0007 肌萎缩侧索硬化 1
SOD1、GLY93CYS
在患有肌萎缩侧索硬化症（ 105400 ） 的家庭中，Rosen 等人（1993）鉴定了 SOD1 基因外显子 4 中的 G 到 T 颠换，导致 gly93 到 cys（G93C） 取代。

富豪等人（2006）报道了来自 4 个 G93C 突变家族的 20 名 ALS 患者的临床特征。平均发病年龄为 45.9 ，所有患者均从下肢远端开始缓慢进行性虚弱和萎缩。尽管症状逐渐向近端和上肢蔓延，但延髓功能得以保留。没有患者出现上运动神经元体征。1 名患者的尸检结果显示，前角细胞严重丢失，后柱和脊髓小脑束有髓纤维丢失，但外侧皮质脊髓束仅有轻微变化。在许多神经元中观察到脂褐质和透明包涵体。与具有其他 SOD1 突变的患者相比，具有 G93C 突变的患者的生存期明显更长。

.0008 肌萎缩侧索硬化 1
SOD1、GLY93ALA
在患有肌萎缩侧索硬化症（ 105400 ） 的家庭中，Rosen 等人（1993）在 SOD1 基因的第 4 外显子中发现了 G-to-C 颠换，导致 gly93-to-ala（G93A） 取代。

伊姆等人（1996）观察到，与野生型 SOD1 相比，突变型人 H93A SOD1 在 Sf9 昆虫细胞中的过表达导致自由基的产生增加，这通过自旋捕获方法测量。由于 G93A 突变体的过氧化物的 K（m） 值小但可重复地降低，因此在较低的过氧化物浓度下效果更强烈，而突变体和野生型的 k（cat） 是相同的。G93A 突变体和野生型酶具有相同的歧化活性。伊姆等人（1996）得出的结论是，在 G93A 转基因小鼠中观察到的 ALS 症状不是由 SOD1 活性降低引起的，而是由自由基生成功能的功能获得增强引起的。该发现与 X 射线晶体学研究一致，该研究表明 G93A 突变体的活性通道略大于野生型酶的活性通道，使其更容易接触过氧化物。另见Kostic 等人（1997 年）。

Wiedau-Pazos 等人（1996）表明 G93A 突变体 SOD1 酶以比野生型酶更高的速率催化过氧化氢对模型底物（自旋捕集器 5,5-prime-dimethyl-1-pyrroline N-oxide）的氧化。与野生型 SOD1 的催化相比，突变酶对该反应的催化对铜螯合剂二乙基二硫代氨基甲酸酯和青霉胺的抑制作用更敏感。相同的 2 种螯合剂逆转了在神经细胞系中表达的突变酶的细胞凋亡诱导作用。这些发现被解释为意味着由突变 SOD1 酶催化的氧化反应引发了家族性 ALS 的神经病理学变化。

.0009 肌萎缩侧索硬化 1
SOD1、GLU100GLY
在患有肌萎缩侧索硬化症（ 105400 ） 的家庭中，Rosen 等人（1993）确定了 SOD1 基因外显子 4 中的 A 到 G 转换，导致 glu100 到 gly（E100G） 取代。

温特伯恩等人（1995）证明突变 E100G 酶的热稳定性降低。含有突变体的提取物平均具有正常 SOD 活性的 68%。在 65 摄氏度加热时，这些提取物失去活性的速率是仅含有正常酶的提取物的两倍。

.0010 肌萎缩侧索硬化 1
SOD1、LEU106VAL
在患有肌萎缩侧索硬化症（ 105400 ） 的家庭中，Rosen 等人（1993）确定了 SOD1 基因外显子 4 中的 C 到 G 颠换，导致 leu106 到 val（L106V） 取代。

川俣等（1994）在一个日本 ALS 家族中发现了这种突变。

.0011 肌萎缩侧索硬化 1
SOD1, ILE113THR
在患有肌萎缩侧索硬化症（ 105400 ） 的家庭中，Rosen 等人（1993）确定了 SOD1 基因外显子 4 中的 T 到 C 转换，导致 ile113 到 thr（I113T） 取代。

琼斯等人（1993）在苏格兰的一项基于人群的研究中确定了 56 名散发性 ALS 患者中 3 名的 I113T 替代。琼斯等人（1995）在苏格兰的 3 例散发性 ALS 病例和 3 例无关的家族性 ALS 病例中发现了 I113T 突变。由于先证者父母早逝，加上家庭非婚生，一些明显散发的病例可能是家族性的。I113T 突变患者的平均发病年龄为 61.2 ，平均生存期为 1.6 年。

海沃德等人（1996）报告了苏格兰另外 6 例 I113T 突变和常见单倍型的病例，尽管没有相关性的证据。Brock（1998）报告说，他和他的同事在英格兰北部发现了另外 3 例具有 I113T 突变和相同遗传背景的病例，这在普通人群中很少见。

菊川等人（1997 年）对来自日本纪伊半岛及其附近地区的 23 名 ALS 患者（3 名家族性和 20 名散发性）进行了 SOD1 基因突变分析，该地区观察到家族性 ALS 的发病率相对较高。在 23 名患者中的 2 名患者中，他们确定了 I113T 突变的杂合性。据报道，该突变与神经原纤维缠结的形成有关，这是纪伊半岛 ALS 的一个特征。

.0012 肌萎缩侧索硬化 1
SOD1、ALA4VAL
邓等人（1993）发现 SOD1 基因外显子 1 中的 ala4-to-val（A4V） 突变是家族性肌萎缩侧索硬化最常见的基础（ 105400 ）。在 8 个无关家庭的受影响成员中发现了这种突变。具有 A4V 突变的家族之一是 Brown（ 1951 , 1960 ） 报道的 Farr 家族。

罗森等人（1994）证实 A4V 突变是家族性 ALS 中所有 SOD1 突变中最常检测到的，并且是临床上最严重的突变之一。与其他 ALS 家族相比，外显子 1 突变与发病后生存时间缩短相关：1.2 年，而所有其他家族性 ALS 患者为 2.5 年。

Wiedau-Pazos 等人（1996）表明 A4V 突变体 SOD1 酶以比野生型酶更高的速率催化过氧化氢对模型底物（自旋陷阱 5,5-prime-dimethyl-1-pyrroline N-oxide）的氧化。与野生型 SOD1 的催化相比，突变酶对该反应的催化对铜螯合剂二乙基二硫代氨基甲酸酯和青霉胺的抑制作用更敏感。相同的 2 种螯合剂逆转了在神经细胞系中表达的突变酶的细胞凋亡诱导作用。这些发现被解释为意味着由突变 SOD1 酶催化的氧化反应引发了家族性 ALS 的神经病理学变化。

拉希特等人（2007 年）使用特异性 SOD1 抗体来识别由于 A4V 突变而患有 ALS 的个体脊髓退化运动神经元中错误折叠的 SOD1。这些发现提供了证据表明错误折叠的 SOD1 在 ALS 中具有毒性或致病作用。

赛义德等人（2009）在 54 名北美 ALS 患者中发现了一个 5.86-cM 单倍型，其中包含在 96 名对照中未发现的 A4V 变体（p = 3 x 10（-11）），表明存在创始人效应。为了确定起源，对几个额外的队列进行了基因分型，包括 54 名北美、3 名瑞典和 6 名意大利 A4V 突变患者，66 名非 A4V SOD1 突变 ALS 患者，96 名散发性 ALS 患者，96 名白人，17 名非洲人美国人、53 名中国人、11 名美洲印第安人和 12 名西班牙裔健康对照。当使用其他种族作为对照时，白人创始人单倍型的关联强度逐渐降低，与美洲印第安人相比几乎消失，表明 A4V 突变是从从亚洲迁移到北美的美洲印第安人引入的。相关的欧洲单倍型与北美单倍型不同，表明北美 A4V 存在美洲印第安人创始人效应（占 82%）和欧洲创始人效应（占 18%）。对于附近的 SNP，美洲印第安人既是纯合子又是杂合子，而欧洲人只是纯合子。A4V 突变的年龄估计为 458 +/- 59 岁（范围为 398 至 569 岁）。赛义德等人（2009）假设 A4V 是在大约 400 到 500 年前在詹姆斯敦和普利茅斯登陆时由美洲印第安人引入白人的。此外，他们的数据库中没有美洲印第安人患有 ALS，这表明该突变在美洲印第安人中已经灭绝，或者他们具有额外的保护作用。

.0013 肌萎缩侧索硬化 1
SOD1，HIS46ARG
在 2 个 ALS 进展异常缓慢的日本家庭中（ 105400 ），Aoki 等人（1993）在 SOD1 基因的外显子 2 中发现了一个 A 到 G 的转变，导致 his46 到 arg（H46R） 取代。His46 是酶活性位点内高度保守的残基，预计该突变会影响铜结合。在 27 名日本散发性 ALS 患者或 57 名无关的正常对照受试者中未发现该突变。功能表达研究表明，突变酶活性降低了约 20%。青木等人（1993）表明H46R取代仅影响活性位点并且不干扰二聚体形成，这已被报道用于其他SOD1突变。受影响的个体表现出相对轻微的疾病形式，症状在发病 5 年后出现在手臂上，在腿部出现最初症状后 8 年以上出现延髓体征。日本病例发病后的平均生存期为 17.3 年，而高加索家庭为 1.5 年和 2.4 年，具有不同突变的日本家庭为 2.5 年。青木等人（1994）更详细地介绍了Aoki 等人报告的数据（1993 年）。

刘等人（2000）确定突变体 H46R SOD1 在本机铜结合位点既不结合 Cu（2+） 也不结合 Co（2+），而是在二聚体形成部位附近的表面上的 cys111 处形成一个新的铜结合位点。在体内正常条件下将铜离子插入 SOD1 需要铜伴侣 CCS（ 603864 ） 的存在。刘等人（2000）假设 cys111 是 SOD1 生物合成过程中 Cu（2+） 的中间对接位点，并且它将 Cu（2+） 转移到野生型酶活性位点的最终目的地。

.0014 肌萎缩侧索硬化 1
SOD1、ALA4THR
川俣等（1994）提到了与 SOD1 基因中的 G 到 A 转变相关的 ALS（ 105400 ） 日本家族，导致 ala4 到 thr（A4T） 取代。中野等人（1994）全面报道了这个家庭。有关涉及相同密码子的突变，请参见 A4V（ 147450.0012 ）。

.0015 肌萎缩侧索硬化 1
肌萎缩侧索硬化症 1，常染色体隐性遗传，包括
SOD1、ASP90ALA
Andersen 等人在来自 4 个无关的瑞典或芬兰 ALS 家庭的 14 名受累个体中（ 105400 ）（1995）鉴定了 SOD1 基因的外显子 4 中的纯合突变，导致 asp90 到 ala（D90A） 取代。红细胞SOD1活性基本正常。研究结果表明，这种突变导致 ALS 的原因是功能获得而不是丧失，并且 D90A 突变的危害性低于先前报道的突变。有几个家庭有血缘关系。发病年龄为 37 至 94 岁的 1 个家庭，其中所有患者的疾病表型非常相似；症状从腿部抽筋开始，然后发展为肌肉萎缩和虚弱。所有患者病程1-4年后出现上运动神经元体征；没有一名患者表现出智力障碍的迹象。在第二个家庭中，2 个同胞在 40 岁时发病，具有与第一家族相似的表型。在第三个家庭中，3 个同胞分别在 20、36 和 22 岁时发病。还发现四名患有明显散发性 ALS 的患者携带这些突变。安徒生等人（1995）得出结论，由于 SOD1 基因突变导致的家族性 ALS 以常染色体显性和常染色体隐性形式存在。

Robberecht 等人（1996）在 2 个 ALS 家族的受影响成员和一名明显散发性 ALS 的患者中发现了杂合 D90A 突变。阿吉雷等人（1999）在 2 个家庭的受影响成员和 1 个明显散发的 ALS 病例中发现了杂合状态的 D90A 突变。外显子 1 到 5 的直接测序显示这些患者的 SOD1 基因没有额外的突变，并且在 150 条正常染色体上没有发现 D90A 突变。

在对 28 个具有 D90A 突变的系谱进行的全球单倍型研究中，Al-Chalabi 等人（1998）发现 20 个隐性家庭共享相同的创始人单倍型，无论地理位置如何，而 8 个显性家庭存在几个创始人。研究结果证实，D90A 可以与所有其他 SOD1 突变保持一致。Al-Chalabi 等人（1998）提出一个紧密相关的保护因子改变了隐性家族中突变 SOD1 的毒性作用。

盖勒拉等人（2001 年）在零星的 ALS 病例中发现了 D90A 突变的纯合性。

来自Khoris 等人描述的家族的 2 名患有 ALS 的同胞（2000），Hand 等人（2001）确定了 D90A 和 D96N（ 147450.0032 ） 的复合杂合性。第三个患有这种疾病的同胞在测试前死亡。对该家族的进一步检查确定了 2 名未受影响的成员中单独的 D90A 突变和 4 名未受影响的成员中单独的 D96N 突变。没有任何一种突变的纯合个体，也没有发现具有两种突变的未受影响的个体。手等人（2001）得出的结论是，发生在蛋白质同一区域的两种突变都是疾病所必需的。作者强调，这是 ALS 患者中 SOD1 基因复合杂合性的第一份报告，并建议这些发现可能对解释 ALS 家族的遗传模式有影响。

使用 PET 扫描，Turner 等人（2007）发现，与健康对照相比， D90A 替代纯合子 ALS 患者的 5-HT1A 受体（5HTRA1; 109760 ） 结合潜力降低了 12%。患者之间的结合减少在颞叶中最为显着。没有 D90A 替代的散发性 ALS 患者的结合潜力降低了 21%。特纳等人（2007）表明，与其他 ALS 患者相比，具有 D90A 突变的患者可能具有降低的皮质脆弱性，这可能与在 D90A 携带者中观察到的较慢进展有关。

.0016 肌萎缩侧索硬化 1，常染色体隐性遗传
SOD1, ILE104PHE
Ikeda 等人在一个遗传具有显着表型变异性的肌萎缩侧索硬化症（ 105400 ）的日本家庭中（1995）在 SOD1 基因的外显子 4 中发现了一个 A-to-T 突变，导致高度保守的环 VI 希腊关键域内的 ile104-to-phe（I104F） 取代。此相同结构域已受到其他疾病相关 SOD1 突变（L106V；147450.0010和 I113T；147450.0011）。突变 I104F 酶的活性降低了 43%。发病年龄从 6 岁到 55 岁不等，最初的症状出现在下肢或上肢。病程从 3 年到 38 年不等。两名分别在 59 岁和 34 岁死于其他原因的无症状携带者感染了后代。

.0017 肌萎缩侧索硬化 1
SOD1、LEU144SER
萨普等人（1995）报道了一个家族中 SOD1 基因的 leu144-to-ser（L144S） 突变，该家族的肌萎缩侧索硬化症进展明显缓慢（ 105400 ）。这种取代非常接近 SOD1 酶在精氨酸 143 处的活性中心。

.0018 肌萎缩侧索硬化 1
SOD1、ALA145THR
萨普等人（1995）报道了肌萎缩侧索硬化症家族中 SOD1 基因的 ala145-to-thr（A145T） 突变（ 105400 ）。

.0019 肌萎缩侧索硬化 1
SOD1、IVS4AS、TG、-10
在 ALS（ 105400 ） 家庭的受影响成员中，Sapp 等人（1995）鉴定了 SOD1 基因的内含子 4 中的 T 到 G 颠换，导致选择性剪接的 mRNA 和具有 3 个氨基酸（phe-leu-gln）的 SOD1 蛋白在残基 118 后插入外显子 4 和 5 之间。

.0020 肌萎缩侧索硬化 1
SOD1、CYS6PHE
森田等人（1996）在一名 59 岁的女性中发现了 SOD1 基因外显子 1 的 2 bp 突变，该女性发展为快速进展性 ALS（ 105400 ）。该突变预测了 cys6-to-phe（C6F） 取代。红细胞 SOD1 活性为对照值的 25.3%。由于唯一的其他受影响的家庭成员是已故的父亲，因此未证实突变与疾病的分离。

.0021 肌萎缩侧索硬化 1
SOD1，ILE151THR
在一名患有 ALS（ 105400 ） 的女性中，Kostrzewa 等人（1996）确定了 SOD1 基因的外显子 5 中的 T 到 C 转换，导致 ile151 到 thr（I151T） 取代。患者在 48 岁时出现进行性构音障碍和吞咽困难，9 个月后出现腿部远端无力和左手无力。该突变似乎影响蛋白质二聚体的形成，并且是当时描述的 SOD1 中 C 端氨基酸变化最多的一次（ Kostrzewa et al.（1996）错误地指出 T 到 C 的转变导致“用异亮氨酸（ATC） 代替苏氨酸（ACC）”，但也指出“第 151 位的异亮氨酸......在大多数脊椎动物中进化上高度保守。'）

.0022 肌萎缩侧索硬化 1
SOD1、GLU21LYS
在一名患有散发性 ALS（ 105400 ）的苏格兰患者中， Jones 等人（1994）确定了 SOD1 基因中的 G 到 A 转换，导致 glu21 到 lys（E21K） 取代。这种转变发生在 CpG 二核苷酸上，可能是通过甲基胞嘧啶的脱氨基作用产生的。

.0023 肌萎缩侧索硬化 1
SOD1、SER134ASN
在一名患有 ALS（ 105400 ）的 65 岁日本男性中， Watanabe 等人（1997）鉴定了 SOD1 基因中的突变，导致 ser134 到 asn（S134N） 取代。患者在 63 岁时首次出现右下肢肌肉无力。先证者的弟弟在 52 岁时也出现肌肉无力，随后出现快速进行性肌肉无力和四肢萎缩，并出现延髓体征。他在发病 9 个月后死于呼吸道疾病。尽管两名患者在整个疾病过程中都没有表现出上运动神经元体征，但 SOD1 突变的发现与家族性 ALS 的一种形式一致。父母双方分别在 84 岁和 49 岁时死于神经系统疾病以外的疾病。患者的其他亲属没有类似的神经系统疾病。

.0024 肌萎缩侧索硬化 1
SOD1、LEU84VAL
Aoki 等人在一个有 4 名成员受 ALS（ 105400 ） 影响 3 代的日本家庭中（1995）确定了 SOD1 基因中的一个突变，导致 leu84 到 val（L84V） 取代。皮肤成纤维细胞的 Cu/Zn SOD 的酶活性降低到对照值的 75%。该疾病的进展非常迅速，但发病年龄因性别和家族内的世代而异。先证者在 38 岁时首次注意到左手无力和萎缩。3 个月内，4 个四肢无力，发病 1.5 年后死于肺炎。

.0025 肌萎缩侧索硬化 1
SOD1、GLY16SER
Kawamata 等人在一名患有 ALS（ 105400 ）的患者中（1997）确定了 SOD1 基因中的 G-to-A 转换，导致 gly16-to-ser（G16S） 取代。患者在 18 岁时注意到写作困难。此后，肌肉无力迅速发展，患者无法孤立行走。19 岁时需要机械通气。

.0026 肌萎缩侧索硬化 1
SOD1、LEU126TER
Zu 等人58 岁男性，有 ALS 家族史（ 105400 ），有进行性肌无力和萎缩 4 年的个人病史（1997）在 SOD1 基因中发现了一个 T-to-A 颠换，导致 leu126-to-ter（L126X） 取代。该突变导致由外显子 5 编码的大部分多肽片段被截断，并导致家族性 ALS 表型与在 SOD1 基因错义突变患者中观察到的相似，从而确定外显子 5 不是突变体毒性功能所必需的SOD1 与 ALS 相关。突变酶在患者体内的含量非常低，表明与具有单位点取代的突变酶相比，毒性升高。这种增加的毒性可能源于在突变酶中观察到的活性位点通道、β-桶折叠和二聚体界面的极端结构和功能变化，包括天然歧化酶活性的丧失。特别是，祖等人（1997）提出这些结构变化会导致底物特异性降低和有害化学反应（如过氧化）的催化作用增加。

.0027 肌萎缩侧索硬化 1
SOD1、IVS4AS、AG、-11
Zu 等人在一名 72 岁男性中，有 ALS 家族史（ 105400 ） 和缓慢进展的肌肉无力和萎缩症状（1997）在外显子 5 的内含子连接上游的 11 个碱基核苷酸处的 SOD1 中发现了一个内含子突变（A-to-G）。这种剪接点突变导致 mRNA 中的选择性剪接，大部分多肽片段被截断由外显子 5 编码。结果被认为与 leu126-to-ter 突变（ 147450.0026 ） 的结果相似。

.0028 肌萎缩侧索硬化 1
SOD1, GLY72SER
奥雷尔等人（1997）在患有 ALS 的兄弟姐妹（ 105400 ）中发现 SOD1 基因的外显子 3 中存在杂合的 gly72-to-ser（G72S） 取代。哥哥 47 岁起病，右脚无力；姐姐死于 ALS 诊断，享年 49 岁。这是第一个被描述的外显子 3 突变。之前已经描述了超过 50 种涉及外显子 1、2、4 和 5 的不同突变。

.0029 肌萎缩侧索硬化 1
SOD1、GLY12ARG
Penco 等人67 岁的家族性 ALS 患者（ 105400 ）（1999）鉴定了 SOD1 基因的外显子 1 中的突变，导致酶活性位点以外区域的 gly12-to-arg（G12R） 取代。取代可能导致蛋白质结构中的局部变形应变。突变SOD1的酶活性是正常的80%。患者在 63 岁时出现症状，并且疾病表现出异常缓慢的进展。患者的父亲死于 59 ，在他生命的最后一年被确诊为 ALS。他的临床特征与在先证者中观察到的非常相似。他的第一个症状是与腿部肌肉无力相关的行走困难。腱反射明显过度活跃，但没有跟腱反射。手部和延髓受累在病程后期开始。

彭科等人（1999）最初将该突变鉴定为 GLY12ALA。盖勒拉等人（2001）指出该突变实际上是从 GGC（gly） 到 CGC（arg） 的变化。他们同样描述了由于 SOD1 基因外显子 1 中的 G12R 取代而患有缓慢进展的 ALS 的患者。

.0030 肌萎缩侧索硬化 1
SOD1、PHE45CYS
在一个缓慢进展的 ALS 家族病例（ 105400 ） 中，Gellera 等人（2001）在 SOD1 基因的外显子 2 中发现了从头 T 到 G 颠换，导致 phe45 到 cys（F45C） 取代。59 岁时起病于上肢远端肌肉。

.0031 肌萎缩侧索硬化 1
SOD1，HIS80ARG
在一名患有散发性 ALS（ 105400 ）的 24 岁男性中， Alexander 等人（2002）鉴定了 SOD1 基因外显子 4 中的杂合 112A-G 转换，导致 his80-to-arg（H80R） 取代。患者有 4 个月的左腿无力病史，并在随后的 8 个月内出现四肢和延髓肌肉组织迅速进行性无力，表现为四肢瘫痪、构音障碍和吞咽困难。他在出现症状 18 个月后死于肺炎。神经病理学检查显示脊髓和脑干前角细胞变性、突出的神经胶质增生和布尼纳小体。皮质脊髓束未受累。在前角细胞中证实了泛素化的内含物，并鉴定了 SOD1 免疫反应性内含物。没有任何形式的神经肌肉疾病的家族史。他的父母，外祖父，和 2 个同胞没有携带该突变，并且在 150 名未受影响的爱尔兰对照中未发现该突变（亚历山大等人（2002）报道了在密码子 80 处突变为组氨酸到精氨酸，但错误地将突变标记为 H80A。）

.0032 肌萎缩侧索硬化 1，常染色体隐性遗传
SOD1、ASP96ASN
来自Khoris 等人描述的家族的2 名患有 ALS（ 105400 ） 的同胞（2000），Hand 等人（2001）确定了 SOD1 基因中 2 个突变的复合杂合性：导致 asp96 到 asn 取代的 G 到 A 转换（D96N） 和 D90A（ 147450.0015 ）。第三个患有这种疾病的同胞在测试前死亡。对该家族的进一步检查确定了 2 名未受影响的成员中单独的 D90A 突变和 4 名未受影响的成员中单独的 D96N 突变。没有任何一种突变的纯合个体，也没有发现具有两种突变的未受影响的个体。手等人（2001）得出的结论是，发生在蛋白质同一区域的两种突变都是疾病所必需的。作者强调，这是第一份关于 ALS 患者 SOD1 基因复合杂合性的报告，并建议这些发现可能对解释 ALS 家族的遗传模式有影响。

.0033 肌萎缩侧索硬化 1
SOD1、GLY93ARG
在分离肌萎缩侧索硬化症（ 105400 ） 的家庭中，Elshafey 等人（1994）在 SOD1 基因的外显子 4 中发现了一个 gly93-to-arg（G93R） 突变。

.0034 肌萎缩侧索硬化 1
SOD1、6-BP DEL、GGACCA
Zinman 等人在一名患有 ALS（ 105400 ）的菲律宾裔加拿大患者中（2009）鉴定了 SOD1 基因外显子 2 中的纯合 6-bp 缺失（GGACCA），导致环 II 的保守部分中的 2 个氨基酸（gly27 和 pro28）被去除。患者在 51 岁时出现腿部和手臂无力，后来在 55 岁时出现延髓症状并死于呼吸衰竭。尸检证实了诊断。患者的父亲和叔叔也受到影响，分别在 66 岁和 58 岁时去世。可用家庭成员的基因分型确定了 8 个未受影响的杂合子携带者和一个共同的单倍型，与创始人效应一致。患者受影响父亲的基因型重建表明他是该突变的杂合子。SOD1 经历了自然发生的外显子 2 选择性剪接，预计该突变会增强这种剪接。RT-PCR 研究显示了 2 个转录本的可变剪接：1 个没有外显子 2，另一个没有外显子 2 和 3，这两种情况都会导致提前终止。缺乏外显子 2 和 3 的转录本的丰度在所有个体中相似，包括没有突变的个体。然而，没有外显子 2 的转录物的表达在突变携带者中增强，在纯合先证者中丰度最高。先证者的脊髓样本显示 SOD1 蛋白表达显着降低（比野生型低 40%），红细胞显示 SOD1 酶活性降低 50%。在 179 名菲律宾对照中未发现该突变。缺乏外显子 2 和 3 的转录本的丰度在所有个体中相似，包括没有突变的个体。然而，没有外显子 2 的转录物的表达在突变携带者中增强，在纯合先证者中丰度最高。先证者的脊髓样本显示 SOD1 蛋白表达显着降低（比野生型低 40%），红细胞显示 SOD1 酶活性降低 50%。在 179 名菲律宾对照中未发现该突变。缺乏外显子 2 和 3 的转录本的丰度在所有个体中相似，包括没有突变的个体。然而，没有外显子 2 的转录物的表达在突变携带者中增强，在纯合先证者中丰度最高。先证者的脊髓样本显示 SOD1 蛋白表达显着降低（比野生型低 40%），红细胞显示 SOD1 酶活性降低 50%。在 179 名菲律宾对照中未发现该突变。红细胞SOD1酶活性降低50%。在 179 名菲律宾对照中未发现该突变。红细胞SOD1酶活性降低50%。在 179 名菲律宾对照中未发现该突变。津曼等人（2009）得出结论，6 bp 缺失代表杂合状态下外显率降低的等位基因，这是由于天然可变剪接的修饰所致。

.0035 肌萎缩侧索硬化 1
SOD1、IVS4AS、CG、-304
在患有 ALS1（ 105400 ）的法国家庭的受影响成员中， Valdmanis 等人（2009）在 SOD1 基因的内含子 4（358-304C-G） 中鉴定出杂合的 C 到 G 颠换，导致 SOD1 mRNA 中外显子 5 前 304 bp 处包含一个 43 bp 的隐秘外显子。这导致在终止密码子之前引入 7 个氨基酸，导致蛋白质产物过早终止。瓦尔德马尼斯等人（2009）注意到所涉及的不寻常的遗传机制，并强调了检测这种突变的困难。

.0036 痉挛性四肢瘫痪和轴性肌张力减退，进行性
SOD1，1-BP DUP，335G
Andersen 等人对一名 3 岁女孩，其父母为阿富汗血亲，患有进行性痉挛性四肢瘫痪和轴性肌张力减退（STAHP；618598）（2019）在 SOD1 基因的外显子 4 中鉴定出纯合 1-bp 重复（c.335dupG，NM_000454.4），导致移码和过早终止（Cys112TrpfsTer11）。通过基于三重奏的全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变，在每个未受影响的父母中都处于杂合状态。患者细胞显示缺乏 SOD1 活性，而来自临床未受影响的杂合亲本的细胞具有约 50% 的残留活性。在患者和父母的细胞中都检测到了一种 13-kD 突变蛋白的存在。患者的成纤维细胞在 19% 的氧气中生长受损，表明对氧气极为敏感。

Park 等人孤立地和同时地（2019 年）在一个阿富汗男孩中发现了相同的纯合突变，该男孩也是近亲父母所生，具有相似的表型。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。在患者细胞中检测不到 SOD1 活性，与对照相比，突变杂合子的临床未受影响的家庭成员具有约 50% 的残留 SOD1 活性。