胰岛素样生长因子 1

生长调节素或胰岛素样生长因子（IGF） 包含在哺乳动物生长和发育中起重要作用的肽家族。IGF1 介导生长激素（GH; 139250 ） 的许多生长促进作用。

早期研究表明，生长激素不会直接刺激硫酸盐进入软骨，而是通过一种称为“硫酸化因子”的血清因子发挥作用，该因子后来被称为“生长调节因子”（Daughaday 等人，1972 年）。三种主要的生长调节蛋白已被表征：生长调节蛋白 C（IGF1）、生长调节蛋白 A（IGF2; 147470 ） 和生长调节蛋白 B（ 193190 ）（ Rotwein, 1986 ; Rosenfeld, 2003 ）。

▼ 克隆与表达

Rinderknecht 和 Humbel（1978）确定人 IGF1 是由 3 个二硫键交联的单链 70 个氨基酸的多肽，计算分子量为 7.6 kD。IGF1 蛋白与胰岛素原（ 176730 ） 具有同源性。通过固相法，Li 等人（1983）合成了人类生长素 C，并确定它有 70 个氨基酸残基和 3 个二硫键。

詹森等人（1983）报道了编码 IGF1 完整氨基酸序列的人肝脏 cDNA 的核苷酸序列。IGF1编码区的侧翼是编码至少25个残基的氨基末端肽和35个氨基酸的羧基末端肽的序列。这些发现提供了证据，证明 IGF1 是作为前体蛋白合成的，在两端都经过蛋白水解加工（另见Ullrich 等人，1984和Le Bouc 等人，1986）。

Rotwein（1986）使用合成寡核苷酸探针筛选人肝脏 cDNA 文库，孤立出 2 个 IGF1 cDNA 克隆，分别编码 153 和 195 个氨基酸的蛋白质前体，分别称为 IGF1A 和 IGF1B。作者得出的结论是，这 2 个 IGF1 mRNA 是由单个基因产物的替代加工产生的，并编码 2 个不同的蛋白质前体，产生第二级调控和加工。他们检测到一个 1.1 kb 的主要 mRNA，但也检测到了 1.7、3.7 和 6.3 kb 的其他 mRNA。

金等人（1991）鉴定并表征了 IGF1 基因的启动子调控区。

苏森巴赫等人（1992）注意到 IGF1 和 IGF2 基因具有具有多个启动子的复杂结构。这两个基因的表达在转录、RNA 加工和翻译水平上受到调节。

▼ 基因结构

罗特温等人（1986）报道 IGF1 基因含有 5 个外显子。外显子 1-4 编码 195 个氨基酸前体（IGF1B），外显子 1、2、3 和 5 编码 153 个残基肽（IGF1A）。IGF1 的结构类似于 IGF2。史密斯等人（2002）报道 IGF1 基因有 6 个外显子，其中 4 个根据组织类型和激素环境交替剪接。

▼ 测绘

Brissenden 等人通过体细胞杂交分析（1984 年）和Tricoli 等人（1984）孤立地将 IGF1 结构基因分配给 12 号染色体。Tricoli 等人（1984）将基因座暂时区域化为 12q22-qter，KRAS2（ 190070 ） 基因所在的位置。Brissenden 等人建议，这种接近性以及 11p 上的 HRAS1（ 190020 ） 和 IGF2（ 147470 ） 基因以及带 1p22 中的 NRAS（ 164790 ） 和 NGFB（ 162030 ） 基因的接近性（1984）原癌基因RAS家族成员和生长因子基因之间可能存在功能或进化关系。

通过原位杂交，Morton 等人（ 1985 , 1986 ） 和杨峰等人（1985）将 IGF1 基因分配给 12q22-q24.1。霍普纳等人（1985）评论了胰岛素基因家族成员与 RAS 癌基因家族成员的染色体接近性：NGFB 和 NRAS 在 1p；INS（ 176730 ）、IGF2 和 HRAS 11p；和 IGF1 和 KRAS 在 12。通过连锁分析，Bowcock 和 Sartorelli（1990）证明了 IGF1 与 PAH（ 612349 ） 在 12q22-q24.1 上的紧密连锁。

正义等人（1990）将小鼠 IGF1 基因置于 10 号染色体上。Taylor 和 Grieco（1991）表明小鼠 IGF1 基因位于 10 号染色体的中心部分，与侏儒突变（pg） 有相当的距离（见265850）。

▼ 基因功能

在循环中，IGFs 主要与结合蛋白（IGFBPs） 结合（参见例如146730），这延长了 IGFs 的半衰期并在将它们递送至靶组织中发挥作用（Yakar 等人，1999） . 从人血清中，Rapp 等人（1988）报道分离出一类高分子量结合蛋白，其结合方式与 IGF1 和 IGF2 的结合方式相当。

使用改良的酵母 2 杂交系统，Zhu 和 Kahn（1997）确定 IGF1 与其受体 IGF1R（ 147370 ） 的相互作用是特异性的。胰岛素原与 IGF1R 没有显着的相互作用。

伍兹等人（1996）指出，虽然没有直接证据表明 IGF1 在人类胎儿生长中具有重要作用，但胎儿组织从早期阶段就表达 IGF1，胎儿和脐带血清 IGF1 浓度与胎儿大小相关。IGF1 基因敲除小鼠在神经发育方面也存在缺陷，表明 IGF1 可能在轴突生长和髓鞘形成中具有特定作用。此外，新生儿死亡率很高，这表明该缺陷对人类也可能是致命的。

比安达等人（1998）在一项随机交叉试验中研究了 IGF1 和 GH（ 139250 ） 对 8 名垂体瘤相关 GH 缺乏症成人骨转换标志物的影响，这些成人使用 IGF1 和 GH 治疗。两种治疗后 2 至 3 天内，血清骨钙素和 I 型前胶原的 C 端和 N 端前肽显着增加，并在治疗结束后 1 周内恢复到基线水平。与形成标志物相比，再吸收标志物的变化不太明显。比安达等人（1998）得出的结论是，由于骨形成标志物的快速增加之前没有吸收标志物的增加，因此 IGF1 可能通过对成骨细胞的直接作用来刺激骨形成。此外，由于甲状旁腺激素（PTH）、钙和磷酸盐保持不变，作者指出 IGF1 似乎在体内刺激肾脏 1-α-羟化酶活性。

通过小鼠肝脏中的特异性 Igf1 基因失活，Sjogren 等人（1999）和Yakar 等人（1999）观察到血清 IGF1 减少了 75%，证实肝脏是血液中 IGF1 的主要来源。令人惊讶的是，小鼠表现出正常的出生后身体生长，这表明组织内的自分泌或旁分泌 IGF1 功能，而不是内分泌功能，主要负责 GH 诱导的身体生长。勒罗伊特等人（2001 年）回顾了 GH-IGFI 轴对增长和发展的重要作用。

Semsarian 等人（1999）和穆萨罗等人（1999）孤立表明 IGF1 通过激活钙调蛋白依赖性磷酸酶钙调神经磷酸酶（calcineurin A; 114105 ） 和诱导转录因子 NFATC1（ 600489 ） 的核转位来刺激骨骼肌肥大和转换为糖酵解代谢。Semsarian 等人（1999）发现肌肉肥大受到钙调神经磷酸酶抑制剂环孢菌素 A 或 FK506 的抑制，但不受 MAP 激酶或磷脂酰肌醇-3-OH 激酶途径的抑制剂的抑制。穆萨罗等人（1999）表明，显性阴性钙调神经磷酸酶突变体的表达也抑制了肌细胞分化和肥大。穆萨罗等人（1999）证明 IGF1 或活化的钙调神经磷酸酶可诱导转录因子 GATA2（ 137295 ） 的表达，它在肌细胞核的一个子集中积累，与钙调神经磷酸酶和 NFATC1 的特定去磷酸化同种型相关联。

阿莱曼等人（1999）研究了与年龄相关的 IGF1 循环水平下降是否与已知会随着衰老而下降的认知功能有关，但与对衰老不敏感的认知功能无关。25 名功能完好的健康老年男性参与了这项研究。作者发现，IGF1 水平与数字符号替换测试和概念转换任务的表现（受教育控制）显着相关，这些测试测量感知运动和心理处理速度。IGF1 水平较高的受试者在这些测试中表现更好，众所周知，这些测试的表现会随着年龄的增长而下降。作者得出的结论是，他们的结果支持循环 IGF1 可能在某些认知功能与年龄相关的降低中发挥作用的假设，

衰老过程中血清中的 IGF1 水平降低，而参与阿尔茨海默病（ 104300 ） 发病机制的淀粉样蛋白-β（ 104760 ）在大脑中积累。卡罗等人（2002 年）在具有低循环 IGF1 的突变小鼠中发现了高脑淀粉样蛋白-β 水平，并且通过增加血清 IGF1 可以减少衰老大鼠的淀粉样蛋白-β 负荷。他们指出，血清 IGF1 和脑淀粉样蛋白-β 水平之间的这种相反关系反映了 IGF1 诱导脑内淀粉样蛋白-β 清除的能力，可能是通过增强淀粉样蛋白-β 载体蛋白的转移，例如白蛋白（ 103600 ） 和转甲状腺素蛋白（ 176300 ）），进入大脑。这种效应被肿瘤坏死因子-α（ 191160 ） 所拮抗，这是一种推定与痴呆和衰老有关的促炎细胞因子。因为 IGF1 治疗过表达突变淀粉样蛋白的小鼠显着降低了它们的大脑淀粉样蛋白-β 负荷，Carro 等人（2002）认为循环 IGF1 是具有治疗潜力的脑淀粉样蛋白水平的生理调节剂。

韦斯特加德等人（1999）使用横断面设计来研究血清 IGF 参数（总血清 IGF1、IGF2 和 IGFBP3（ 146732 ））、血清雌二醇和骨矿物质密度（BMD；601884 ）之间的关系） 对潜在的混杂因素进行分层，并进行纵向设计以研究激素替代疗法（HRT） 对 IGF 和 BMD 的影响。在横断面研究中，根据年龄、体重指数和其他变量分层后，血清 IGF1 与前臂远端 BMD 和脊柱 BMD 呈正相关，但与股骨颈 BMD 无关。在后续研究中，HRT 降低了 IGF1 和 IGF2，但并没有显着影响 IGFBP3 与年龄相关的下降。与对照值相比，HRT 期间血清碱性磷酸酶和尿羟脯氨酸/肌酐比均降低，而 BMD 增加。在调整年龄、体重指数、治疗和其他因素后，IGF1 与前臂和股骨颈 BMD 的变化呈正相关，但与脊柱 BMD 的变化无关。

亚诺夫斯基等人（2000）研究了 59 名非洲裔美国人和 59 名 7-10 岁的白人女孩的骨矿物质密度和骨矿物质含量（BMC），发现前者的血浆 IGF1 和游离 IGF1 浓度较高，与 BMD 呈正相关/BMC。亚诺夫斯基等人（2000）还发现，白人女孩的 IGF1 与 IGF2 呈正相关（P = 0.012），但与非洲裔美国女孩的 IGF2 呈负相关（P = 0.015）。

Usala 等人在一名患有胰岛素依赖型糖尿病的患者中，该患者在 3 至 13 岁时经历了一个典型的病程，但此后出现了严重的、危及生命的间歇性胰岛素抵抗（1992）从使用重组人 IGF1 中获益。舍恩勒等人（1991）已成功使用相同的方法治疗 Mendenhall 综合征的极端胰岛素抵抗（ 262190 ）。

早产儿视网膜病（ROP；见133780）是一种致盲疾病，由早产后视网膜血管生长不足引起。Hellstrom 等人（2001）表明，尽管存在对血管发育很重要的血管内皮生长因子（VEGF; 192240 ），但敲除小鼠中缺乏 IGF1 会阻止正常的视网膜血管生长。在体外，低水平的 IGF1 可防止 VEGF 诱导的蛋白激酶 B（AKT1; 164730 ） 激活，这是一种对内皮细胞存活至关重要的激酶。在早产儿的研究中，Hellstrom 等人（2001）获得的结果表明，如果出生后IGF1水平足够，则会发生正常的血管发育并且不会发生早产儿视网膜病变。当 IGF1 持续低时，血管停止生长，成熟的无血管视网膜变得缺氧，并且 VEGF 在玻璃体中积聚。随着 IGF1 升高到临界水平，会触发视网膜新生血管。这些数据表明，早产儿血清 IGF1 水平可以预测哪些婴儿会发生早产儿视网膜病变，并进一步表明早产儿 IGF1 早期恢复到正常水平可以预防这种疾病。

西莫等人（2002）发现患有增殖性糖尿病视网膜病变的糖尿病患者的玻璃体液中游离 IGF1 和 VEGF 均增加（见603933）。在这些患者中，IGF1 的升高与 VEGF 的升高无关。作者认为 VEGF 直接参与增殖性糖尿病视网膜病变的发病机制，而游离 IGF1 的确切作用仍有待确定。

Lambooij 等人（2003）证明 IGF1 和 IGF1R 存在于年龄相关性黄斑变性的脉络膜新生血管膜中的毛细血管内皮细胞、视网膜色素上皮细胞和成纤维细胞样细胞中（见153800）。

普莱福德等人（2000）研究了 IGF1 对人结肠直肠癌细胞中E-钙粘蛋白（ 192090 ） 和 β-连环蛋白（ 116806 ） 之间相互作用的影响。他们的结果表明，IGF1 导致酪氨酸磷酸化和β-连环蛋白的稳定化。这些影响可能有助于转化、细胞迁移和体内转移倾向。

汉金森等人（1998）证明循环 IGF1 浓度与绝经前妇女患乳腺癌的风险之间存在密切关联，但绝经后妇女却没有。在随附的评论中，Holly（1998）讨论了高水平的循环 IGF1 对绝经前妇女构成乳腺癌风险的证据，并指出已报道了与前列腺癌类似的关联。在巴尔的摩衰老纵向研究中使用男性储存的血清，Harman 等人（2000）研究了循环 IGF1 水平是否是前列腺癌的孤立预测因子，并将其预测值与 IGF2（ 147470 ）、IGFBP3（ 146732 ） 和前列腺特异性抗原（PSA;176820）。高 IGF1 和低 IGF2 与前列腺癌风险增加孤立相关，但 PSA 水平比 IGF1 或 IGF2 更能预测前列腺癌。IGF1 与前列腺大小不相关，这与在具有大前列腺的男性中增加的确定性是与 IGF1 相关的更大前列腺癌风险的来源不一致。作者得出结论，IGF2 可能抑制前列腺生长和前列腺癌的发展。

亨伯特等人（2002）发现 IGF1 和 AKT 抑制突变亨廷顿蛋白（ 613004 ） 诱导的细胞死亡和 polyQ 亨廷顿蛋白核内包涵体的形成。AKT 用 23 种谷氨酰胺磷酸化亨廷顿蛋白的 ser421，这种磷酸化降低了大鼠纹状体神经元原代培养物中突变亨廷顿蛋白诱导的毒性。亨伯特等人（2002）得出结论，通过 IGF1/AKT 途径磷酸化亨廷顿蛋白具有神经保护作用，他们假设 IGF1/AKT 途径可能在亨廷顿病中起作用。

在啮齿动物和人类中，GH（ 139250 ） 分泌的两性模式会影响 IGF1 的血清浓度。Geary 等人（2003）研究了从足月出生的 987 名单胎高加索孕妇的后代采集的脐带血中 IGF1、IGF2、IGFBP3 和 GH 的血浆浓度，并将这些值与出生体重、身长和头围相关联。IGF1、IGF2 和 IGFBP3 的脐带血浆浓度受与出生大小相关的因素影响：分娩时的胎龄、分娩方式、母亲身高和母亲的产次。血浆 GH 浓度与血浆 IGF1 和 IGFBP3 浓度呈负相关；脐带血浆 IGF1 浓度的 10.2% 和 IGFBP3 的 2.7% 的变异性由后代的性别和胎次解释。男性的出生体重、身长和头围测量值大于女性（P 小于 0.001）。男性的平均脐带血浆 IGF1 和 IGFBP3 浓度显着低于女性。男性的脐带血浆 GH 浓度高于女性，但 IGF2 在两性之间没有差异。在调整胎龄、胎次和母亲身高后，脐带血浆 IGF1 和 IGFBP3 浓度以及性别解释了 38.0% 的出生体重变异性、25.0% 的出生身长变异性和 22.7% 的头围变异性。

IGF1 包含在人血小板 α 颗粒中，其受体 IGF1R 在血小板表面表达。受刺激后，血小板分泌 IGF1，从而增加局部 IGF1 浓度，这可能在血小板功能的自分泌调节中起作用。Hers（2007）表明 IGF1 释放增强了激动剂诱导的血小板聚集，特别是在激动剂浓度较低的情况下。IGF1 不直接刺激血小板聚集或 IGF1 分泌，但它激活了一个信号通路，包括 IGF1R、IRS1（ 147545 ）、IRS2（ 600797 ）、PI3K（参见 PIK3CA；171834）和 PKB（参见 AKT1；164730）。

金等人（2007）发现 IGF1 释放增强了由包括 ADP 在内的几种激动剂诱导的人血小板聚集。IGF1 通过 PIK3CA 诱导 AKT 磷酸化，并通过 PIK3CA 通路补充 Gi（GNAI1; 139310 ） 信号传导介导其增强作用。

Mayack 等人的出版物（2010）报告称，与年龄相关的生态位细胞缺陷是系统性调节的，并且可以通过暴露于年轻循环或通过中和骨髓微环境中的 IGF1 来逆转，被 Shadrach、Kim 和 Wagers 全部撤回。由于担心报告结论的有效性，特别是骨桥蛋白（166490）阳性小生境细胞在老年小鼠造血干细胞再生中的作用，该论文被撤回。Mayack 坚持认为结论仍然有效，并且没有在撤回文件上签字。

在小鼠中，Takano 等人（2010）发现 IGF1 诱导的磷脂酰肌醇 3-激酶-Akt 信号通过干扰糖原合酶激酶-3-β（GSK3B; 605004 ） 在肌原纤维的 Z 带形成了 nebulin（ 161650 ） 和 N-Wasp（ 605056 ） 的复合物）。尽管已知 N-Wasp 是 Arp2/3 复合物（见604221）形成支化肌节蛋白丝的激活剂，但 nebulin-N-Wasp 复合物导致肌节蛋白成核，从而在没有 Arp2/3 的情况下从 Z 带形成未支化的肌节蛋白丝复杂的。此外，Igf1 诱导的肌肉肥大需要 N-Wasp。高野等人（2010）得出的结论是，他们的研究结果提出了肌肉成熟和肥大所需的肌原纤维形成中 IGF1 诱导的肌节蛋白丝形成的机制以及肌节蛋白成核的机制。

马尔丁利等人（2016 年）证明，将暗室小鼠暴露在光照下会诱导皮层血管活性肠肽（VIP；192320）表达神经元的基因程序，该基因程序明显不同于兴奋性神经元和其他抑制性神经元亚型中诱导的基因程序。马尔丁利等人（2016）将 Igf1 鉴定为几种特定于 Vip 神经元的活性调节基因之一，并证明 Igf1 在 Vip 神经元中自主发挥作用，以增加对这些神经元的抑制性突触输入。作者得出结论，他们的研究结果表明，在皮质 Vip 神经元中，经验依赖性基因转录通过激活 Igf1 的表达来调节视力，从而促进对去抑制神经元的抑制，并影响对皮质锥体神经元的抑制。

韩等人（2016）证明巨噬细胞通过释放可溶性生长因子和微泡，改变非专业吞噬细胞（如上皮细胞）吞噬的颗粒类型并影响其炎症反应。在凋亡细胞的吞噬作用或响应炎症相关细胞因子的过程中，巨噬细胞释放 IGF1。IGF1 与其受体在非专业吞噬细胞上的结合重定向了它们的吞噬作用，从而减少了对较大凋亡细胞的摄取，而对微泡的吞噬增加。IGF1 没有改变巨噬细胞的吞噬。巨噬细胞还释放微泡，IGF1 增强了上皮细胞对微泡的摄取，并导致上皮细胞的炎症反应减少。与这些观察一致，气道上皮细胞中IGF1受体的缺失导致过敏原暴露后肺部炎症加剧。这些遗传和功能研究表明，巨噬细胞和上皮细胞之间依赖 IGF1 和微泡的通讯可以严重影响体内组织炎症的程度。

▼ 分子遗传学

在一名患有严重产前和产后生长障碍、感觉神经性耳聋和与 IGF1 缺乏相关的智力迟钝的患者中（ 608747 ），Woods 等人（1996）确定了部分缺失 IGF1 基因的纯合性（ 147440.0001 ）。Bonapace 等人（2003）在 IGF1 缺乏症患者中 发现了 IGF1 基因（ 147440.0002 ） 多腺苷酸化信号的纯合突变。

拉斯穆森等人（2000）将 IGF1 和 IGF1R 基因视为低出生体重、胰岛素抵抗和 II 型糖尿病的候选基因（ 125853 ）。在来自 82 个丹麦 II 型糖尿病家族先证者的基因组 DNA 中，他们没有发现预测 IGF1 或 IGF1R 基因氨基酸序列变化的突变，尽管发现了几个沉默和内含子多态性。作者得出结论，在丹麦人群中，IGF1 和 IGF1R 编码区的变异性与出生体重降低、胰岛素敏感性指数或 II 型糖尿病无关。

阿伦兹等人（2002）假设 IGF1 基因中的微小遗传变异可能影响出生前和出生后的生长。研究了 124 名小于胎龄儿及其父母的 IGF1 基因中的三个微卫星标记。两个多态性标记显示传输不平衡。IGF1-PCR1 标记的等位基因 191 更频繁地从父母传给孩子，而 737/738 标记的等位基因 198 从父母传给孩子的频率较低。携带 191 等位基因的儿童的 IGF1 水平明显低于不携带该等位基因的儿童。此外，与没有等位基因 191 的儿童相比，具有等位基因 191 的儿童的头围标准差评分仍然较小。作者得出结论，基因决定的低 IGF1 水平可能导致出生体重、身长、和头围，并在以后的生活中持续身材矮小和头围小（成比例地小）。由于低 IGF1 水平与 2 型糖尿病和心血管疾病有关，他们提出 IGF1 基因可能在低出生体重和晚年此类疾病之间提供联系。

低出生体重与后来患 2 型糖尿病和相关疾病的风险有关。瓦森等人（2002）研究了低出生体重与 IGF1 基因多态性之间的关系，该基因会增加 2 型糖尿病和心肌梗塞的风险。他们记录了 463 名成年人的出生体重并获得了 DNA。没有多态性的野生型等位基因的个体的出生体重比野生型等位基因纯合的个体低215克。这些数据支持了这样一个假设，即影响胎儿生长的遗传变异可以解释低出生体重与晚年糖尿病和心血管疾病易感性之间的关联。

里瓦德内拉等人（2003）研究了微卫星重复多态性在 IGF1 基因的 1 个启动子区域中的作用（Arends 等人，2002 年；Vaessen 等人，2002 年）） 与鹿特丹研究中老年女性和男性的股骨骨密度（BMD） 的关系。他们分别在基线和随访（大约 2 年后）研究了 5,648 人和 4,134 人。在女性中，与等位基因的纯合子相比，没有 192-bp（野生型）等位基因的个体的基线 BMD 水平平均较低。对于 192 bp 等位基因，非携带者、杂合子和纯合子的 BMD 从基线到随访的平均变化率分别为 -6.9 mg/cm2、-4.5 mg/cm2 和 -2.3 mg/cm2（P 趋势 = 0.03）。年龄和体重指数的调整并没有从本质上改变这种关系。在男性中没有观察到这种影响。

在来自法国哈格瑙的 113 名小于胎龄儿（SGA） 受试者和来自瑞典哥德堡的 174 名受试者中，Johnston 等人（2003）通过研究 SGA 亚表型和对 IGF1 遗传标记进行更详细的分析，评估了 IGF1 与出生大小的关联。他们发现 IGF1 基因型与 SGA 表型有关，特别是与对称 SGA 和低出生体重有关，并且与 SGA 受试者的 IGF1 水平有关。瑞典受试者根据出生后的生长进行亚表型分析（114 短 SGA 和 60 SGA 追赶）。2 个人群与出生后生长的关联不同，这可能反映了较小亚表型组的力量。瑞典短 SGA 受试者的单倍型分析表明，关联区域位于 IGF1 基因的启动子和内含子 2 之间。

约翰逊等人（2007 年）分析了 IGF1 基因 3-prime 区域中的单倍型和 3 个单倍型标记 SNP，与来自瑞典前列腺癌（CAPS）研究的 698 名对照受试者和来自前瞻性研究的 575 名病例和对照的 IGF1 循环水平相关。瑞典北部健康与疾病队列（NSHDC） 研究。在荟萃分析中，TCC 单倍型和 SNP rs6220与循环 IGF1 水平升高相关（分别为 p = 0.001 和 p = 小于 0.0001）。约翰逊等人（2007）得出的结论是，IGF1 基因的 3-prime 区域的遗传变异似乎影响 IGF1 的循环水平，并且他们的观察结果与 IGF1 基因变异通过影响 IGF1 的循环水平在前列腺癌易感性中起作用的假设一致.

有关 IGF1 基因变异与身高之间可能关联的讨论，请参见606255。

与近视的关联

有关 IGF1 基因变异与近视之间可能关联的讨论，请参见 MYP3（ 603221 ）。

▼ 进化

在比较 IGF1 和胰岛素原的氨基酸序列时，Rinderknecht 和 Humbel（1978）得出结论，这两个基因的共同祖先基因的重复发生在脊椎动物出现之前。

▼ 动物模型

马修斯等人（1986）研究了 lit/lit 小鼠中的 IGF1 mRNA，据信其对生长激素释放因子（GHRH; 139190 ） 具有受体相关的抗性。发现肝脏是 IGF1 合成的主要部位，并且通过向 lit/lit 小鼠施用生长激素（GH； 139250 ），IGF1 mRNA 的水平增加了约 10 倍。马修斯等人（1986）表明 GH 调节部分表现在转录水平。生长激素也影响肝脏 IGF1 mRNA 的大小分布。胰腺表现出最高的非肝脏表达，但分析的每个组织都含有一些 IGF1 mRNA。然而，在大多数非肝组织中，IGF1 表达不依赖于 GH。林等人（1993）发现以垂体前叶发育不全为特征的“小”（lit） 小鼠表型的分子基础是 GHRF 受体的突变（ 139191 ）。

古勒等人（1989）发现重组人 IGF1 对小型贵宾犬的身高没有影响。他们得出结论，重组人 IGF1 的长期输注不会刺激年轻小型贵宾犬的生长。

为了规避 IGF1 完全缺乏的胚胎致死率，Lembo 等人（1996）产生了针对特定位点插入事件的纯合小鼠，该事件产生了突变的 Igf1 等位基因。这些小鼠的 IGF1 水平为野生型的 30%，并且能够存活到成年。研究表明纯合子小鼠有意识的血压升高，左心室收缩力的测量值增加。动物心脏中的腺苷酸环化酶活性增强，而 β-肾上腺素能受体密度没有增加，这表明 IGF1 和 β-肾上腺素能信号通路之间的串扰可能介导收缩性的增加。左心室心肌对主动脉收缩的肥大反应在纯合小鼠中得以保留。伦博等人（1996）得出结论，IGF1 水平的慢性改变可以选择性地调节血压和左心室功能，而不影响体内适应性心肌肥大。

具有 Igf1 基因纯合缺陷的转基因小鼠（IGF1 敲除小鼠）具有严重的胚胎和出生后生长迟缓（Liu 等人，1993；Baker 等人，1993；Powell-Braxton 等人，1993）。

随着纤维化侵入取代收缩组织，老化的骨骼肌质量和功能性能稳步下降，肌肉完整性受损。在许多神经退行性综合征和与疾病相关的恶病质中发现了相同的肌肉结构和功能的程序性缺陷。穆萨罗等人（2001 年）使用组织限制性转基因编码了在骨骼肌中表达的局部作用的 Igf1 同种型，生成了一个持续的功能性肌细胞肥大模型。转基因胚胎发育正常，出生后肌肉质量和力量的增加并未伴随其他 Igf1 转基因模型中出现的额外病理变化。Gata2 的表达（ 137295），一种在骨骼肌中通常未被检测到的转录因子，它标记了肥大的肌细胞，它们逃脱了与年龄相关的肌肉萎缩，并保留了对年轻动物肌肉损伤特征的增殖反应。这些观察结果被认为表明这种转基因的局部表达作为治疗年龄或疾病相关的肌肉虚弱的临床策略是有用的。

在 Duchenne 肌营养不良症（ 310200 ） 中，骨骼肌的正常再生能力无法补偿增加的损伤易感性，导致退化和再生的重复循环，最终导致肌纤维被纤维化组织替代。因为 IGF1 增强了肌肉再生和蛋白质合成途径，Barton 等人（2002）假设 Igf1 的肌肉特异性表达可以在 Duchenne 肌营养不良的 mdx 小鼠模型中保持肌肉功能。与 mdx 小鼠相比，在肌肉中过表达 Igf1 的转基因 mdx 小鼠显示出肌肉质量增加、力量产生增加、纤维化减少和肌坏死减少。此外，与肌肉再生和防止细胞凋亡相关的信号通路显示出显着升高的活性。

鲁伯特等人（2004 年）证明，在视网膜中过度表达 IGF1 的血糖正常/胰岛素正常的转基因小鼠发生了人类糖尿病眼病中的大部分改变。来自 2 个月大的转基因小鼠的眼睛显示出周细胞丢失和视网膜毛细血管基底膜增厚。在 6 个月及以上的小鼠中，观察到小静脉扩张、视网膜内微血管异常以及视网膜和玻璃体腔的新生血管形成。所有的转基因小鼠都患上了白内障。鲁伯特等人（2004）提出 IGF1 在长期糖尿病眼部并发症的发展中起作用。

黑须等人（2005）表明在小鼠中过度表达 klotho（ 604824 ） 可以延长寿命。Klotho 蛋白作为循环激素发挥作用，与细胞表面受体结合并抑制细胞内胰岛素和 IGF1 信号，这是一种延长寿命的进化保守机制。通过干扰胰岛素和 IGF1 信号传导观察到 klotho 缺陷小鼠的衰老样表型减轻，这表明 klotho 介导的胰岛素和 IGF1 信号传导抑制有助于其抗衰老特性。黑须等人（2005）提出 klotho 蛋白可能在哺乳动物中起到抗衰老激素的作用。

植木等人（2006）创造了仅在胰腺 β 细胞中缺乏 Insr（ 147670 ） 和 Ifg1r（ 147370 ） 的小鼠。这些小鼠出生时具有正常的胰岛细胞补充，但在出生后 3 周，它们患上了糖尿病，这与在单个突变体中观察到的轻度表型形成对比。在 2 周龄时，血糖正常的 β 细胞特异性双基因敲除小鼠的 β 细胞质量减少，磷酸化 Akt（ 164730 ） 和转录因子 MafA（610303） 的表达减少，胰岛细胞凋亡增加，β 细胞功能严重受损。化合物敲除的分析表明，胰岛素信号传导在调节 β 细胞质量中起主导作用。植木等人（2006）得出的结论是，依赖胰岛素​​和 IGF1 的途径对 β 细胞的发育并不重要，但这些激素在 β 细胞中的作用丧失会导致糖尿病。

萨特等人（2007）使用一种策略，利用狗的品种结构来研究大小的遗传基础。首先，通过全基因组扫描，Sutter 等人（2007）确定了 15 号染色体上的一个主要数量性状基因座，该基因座影响单个品种的大小变异。其次，作者检查了小型和大型品种数量性状基因座周围 15 兆碱基区间的遗传变异，并发现了跨越单个基因 IGF1 的选择性扫描的明显证据。萨特等人（2007）发现单个 IGF1 SNP 单倍型在所有小型犬种中都很常见，而在大型犬种中几乎不存在，这表明相同的因果序列变异是所有小型犬体型的主要贡献者。

孙等人（2008）发现 Igf1 信号通过 PI3K-Akt 通路保护细胞免受小鼠 Apop1（APOPT1; 616003 ） 诱导的细胞凋亡。

普拉迪等人（2010）研究了 IGF1 通路在介导亨廷顿蛋白（HTT; 613004 ） 作用中的作用） 体重。在表达不同水平的全长野生型 Htt（YAC18 小鼠）、全长突变型 Htt（YAC128 和 BACHD 小鼠）和截短突变型 Htt（游击手小鼠）的转基因小鼠系中检查了 IGF1 表达。Htt 通过调节 IGF1 通路影响体重。在表达人 HTT 的转基因 YAC 小鼠中，血浆 IGF1 水平与体重和 Htt 水平相关。Htt 对 IGF1 表达的影响与 CAG 大小无关。在表达截短的 N 末端 Htt 片段（游击手）的转基因 YAC 小鼠中未观察到对体重的影响，表明调节 IGF1 表达需要全长 Htt。用 17-β-雌二醇（17B-ED） 治疗降低了哺乳动物体内循环 IGF1 的水平。用 17B-ED 治疗 YAC128，而不是安慰剂，降低血浆 IGF1 水平并将 YAC128 动物的体重降低至野生型水平。全长 Htt 水平也影响大脑纹状体组织中 IGF1 的表达。普拉迪等人（2010）得出结论，HTT 在影响 IGF1 表达方面发挥着新的作用。

感染和炎症通常与骨骼肌和脂肪组织的消耗有关。席伯等人（2015 年）发现杰克逊实验室的 C57Bl/6 小鼠（Jax 小鼠）在暴露于炎症性肠病模型（见266600）。施用广谱抗生素混合物（AVNM） 对 Jax 小鼠 DSS 诱导的消瘦没有显着影响。相比之下，来自加州大学伯克利分校的 C57Bl/6 小鼠（CB 小鼠）在 DSS 与 AVNM 治疗相结合时表现出显着减少的消瘦。盲肠细菌培养显示 CB 小鼠中存在 AVNM 抗性大肠杆菌 O21:H+ 菌株，而 Jax 小鼠中不存在这种菌株。将 AVNM 处理的 CB 小鼠与 AVNM 处理的 Jax 小鼠共育或向 Jax 小鼠口服 E.coli O21:H+ 赋予了对 DSS 诱导的消瘦的抵抗力。在暴露于肠道病原体鼠伤寒沙门氏菌或鼻内感染肺炎病原体 Burkholderia thailandensis 的大肠杆菌 O21:H+ 定植的小鼠中也发现了对消瘦的保护作用。606604 ） 和 Murf1（TRIM63; 606131 ），这对肌肉萎缩至关重要，通常发生在鼠伤寒沙门氏菌、泰国芽孢杆菌或 DSS 攻击之后。Igf1 水平的维持由 Nlrc4（ 606831 ） 炎症小体通过 Il18（ 600953 ） 介导，可能与 Il1b（ 147720 ） 一起介导。席伯等人（2015）得出结论，一种共生细菌大肠杆菌 O21:H+ 可以促进对多种疾病的耐受性。

▼ 等位基因变体（ 3 精选示例）：

.0001 胰岛素样生长因子 I 缺乏
IGF1、EX4-5DEL
在一名患有宫内和产后生长障碍、感觉神经性耳聋和与胰岛素样生长因子-1 缺乏相关的智力迟钝的男孩中（ 608747 ），Woods 等人（1996）鉴定了 IGF1 基因外显子 4 和 5 的纯合缺失。直接测序显示IGF1外显子3直接延续到外显子6，完全跳过外显子4和5，导致成熟的IGF1肽从70个氨基酸截短到25个氨基酸，然后是额外的8个残基的框外无义序列和一个过早的终止密码子。男孩的父母都是表亲，一旦被移除，他们都是杂合子，并且身材矮小，IGF1水平处于临界低水平。

.0002 胰岛素样生长因子 I 缺乏
IGF1，聚腺苷酸化信号突变，TA
在一名患有宫内和产后生长障碍、感觉神经性耳聋和与胰岛素样生长因子 I 缺乏相关的智力迟钝的男孩中（ 608747 ），Bonapace 等人（2003 年）在 IGF1 外显子 6 的 3 素非翻译区的多聚腺苷酸化信号中发现了纯合 TA 颠换。患者的相关父母是该突变的杂合子。Bonapace 等人（2003）确定该突变破坏了正常多腺苷酸化途径的正确共有序列，并解除了 mRNA 的剪接和成熟。突变产物的直接测序表明，外显子 6 的起始部分与蛋白激酶基因（ARK5，或 KIAA0537；608130），导致外显子 6 的编码序列被跳过。Bonapace 等人（2003）指出，研究结果证明了 IGF1 在产前和产后生长中的重要性，以及 IGF1 在大脑发育中的作用。

.0003 胰岛素样生长因子 I 缺乏
IGF1、VAL44MET
在一名患有胰岛素样生长因子 I 缺乏症（ 608747 ）的 55 岁男性中， Walenkamp 等人是近亲的第一个孩子（2005）发现 IGF1 基因中的纯合 G 到 A 转变将缬氨酸 44 变为蛋氨酸（V44M）。功能分析表明突变 IGF1 对 IGF1 受体的亲和力降低了 90 倍，证明了该突变的失活性质。表型包括严重的宫内发育迟缓、耳聋和智力低下，反映了宫内 IGF1 的 GH 非依赖性分泌。其他调查显示骨质疏松症、部分性腺功能障碍和相对保存完好的心脏功能。出生后的生长模式，类似于未经治疗的 GH 缺乏或 GH 不敏感儿童的生长，与儿童期 IGF1 分泌主要依赖于 GH 的假设一致。IGF1 单倍体不足会导致宫内和产后生长的细微抑制。