包涵体肌炎

散发性包涵体肌炎（IBM）是老年人中最常见的与年龄相关的肌肉疾病，可导致严重残疾。尽管传统上被认为是炎症性肌病，但现在被认为更符合肌退行性疾病（Sugarman 等人，2002 年；Askanas 和 Engel，2006 年）。

▼ 临床特征

IBM 的绝大多数是零星发生的；然而，据报道很少发生家族性事件。包涵体肌炎是一种缓慢进展的炎性肌病，其临床特征是四肢近端无力、深部腱反射减弱、吞咽困难，以及肌电图显示混合性肌病和神经源性改变。鲍姆巴赫等人（1990）报道了第一例家族性病例。2 代中有 6 人受到常染色体显性遗传模式的影响。所有 5 名受影响的男性都有显着的临床表现，发病年龄为 20 至 30 岁。唯一受影响的女性在临床上无症状，但肌肉活检显示与 IBM 一致的轻微变化。加勒普等人（1995）发现下肢股四头肌和上肢前臂屈肌受累特别严重。

病理结果

加勒普等人（1995 年）通过存在特征性边缘空泡和 β-淀粉样蛋白前体蛋白（β-APP； 104760）和泛素（参见 UBB；191339 ）的 β-淀粉样蛋白片段的免疫组织化学证据，在组织学上定义了 IBM 。

阿斯卡纳斯等人（2003）报道了一名 70 岁的非洲裔美国人，他患有散发性 IBM 和与转甲状腺素蛋白基因（TTR; 176300.0009 ）突变相关的心脏淀粉样变性。来自患者的培养的骨骼肌纤维显示出空泡变性、嗜刚果红包涵体以及共定位的 β-淀粉样蛋白和 TTR 免疫反应性簇，在正常培养的肌肉纤维中均未发现这些。APP 基因的过度表达导致加速纤维退化、更大的嗜刚果红内含物和大量β-淀粉样蛋白寡聚体的积累。阿斯卡纳斯等人（2003）提出 TTR 突变可能通过增加骨骼肌中的 β-淀粉样蛋白沉积使患者易患 IBM。

弗拉塔等人（2004）发现，在 10 名散发性包涵体肌炎患者的样本中，70% 至 80% 的空泡肌纤维对突变泛素（UBB+1）具有强烈的免疫反应性，表现为许多明确的斑块状、点状或拉长的聚集体。在 10% 到 15% 的非空泡正常出现的纤维中发现了类似的聚集体。在异常纤维中，这些聚集体同时对野生型 UBB 和 β-淀粉样蛋白或磷酸化 tau（MAPT; 157140 ）具有免疫反应性。没有一个对照活检对 UBB+1 有免疫反应。弗拉塔等人（2004）表明 UBB+1 抑制的蛋白酶体不能正确降解有毒蛋白质，导致它们的积累和聚集。

▼ 发病机制

在对散发性 IBM 发病机制的回顾中，Askanas 和 Engel（2006）指出了与阿尔茨海默病（AD; 104300 ）的惊人相似之处。这两种疾病的肌肉纤维和脑组织分别具有异常的蛋白质积累，包括 β-淀粉样蛋白、磷酸化 tau、泛素、ApoE（ 107741 ）和早老素-1（PSEN1; 104311 ）。作者讨论了 APP 加工异常、细胞内蛋白质折叠异常的作用、氧化应激以及胆固醇在 IBM 致病级联中的潜在作用。

▼ 临床管理

IBM 传统上被认为是一种对治疗有抵抗力的炎症性肌病，即使使用免疫抑制剂也是如此。巴罗恩等人（2006）报道，9 名接受 TNF-α（TNFA; 191160 ）抑制剂治疗的 IBM 患者在 12 个月时的握力有小幅但显着的改善。然而，其他功能测量并没有显示出改善。

▼ 分子遗传学

加勒普等人（1995）发现载脂蛋白 E4 等位基因的频率在 14 名 IBM 患者中为 0.29。这大大高于其他炎症性疾病的对照组（0.15）和普通人群（0.13）。

在某些眼咽营养不良（ 164300 ）病例中观察到与 IBM 中发现的相似的 15 到 18 nm 管丝包涵体，这是由编码 poly（A）结合蛋白的基因中 GCG 三核苷酸重复序列的短扩展引起的。 2（PABP2；602279）。然而，Mezei 等人（1999 年）在 IBM 的 22 个散发或 3 个家族病例中没有观察到 PABP2 的任何扩展。

▼ 动物模型

舒格曼等人（2002）指出，IBM 中受影响的肌肉纤维的特点是许多传统上与阿尔茨海默病等神经退行性脑疾病相关的病理生化改变（ 104300 ）。淀粉样蛋白-β 肽的积累，来源于较大的β-APP 的蛋白水解，似乎是阿尔茨海默病和IBM 的早期病理事件。在后者中，它主要发生在受影响的肌纤维内的细胞内。为了阐明 β-APP 错误代谢在 IBM 发病机制中的可能作用，Sugarman 等人（2002）使用肌肉肌酸激酶启动子选择性地将 β-APP 过度表达靶向转基因小鼠的骨骼肌。他们报告说，年龄较大（超过 10 个月）的转基因小鼠在骨骼肌中表现出对 β-APP 及其蛋白水解衍生物的细胞内免疫反应性。在这个转基因模型中，β-APP 的选择性过表达导致了 IBM 其他组织病理学和临床特征的一个子集的发展，包括中心核、炎症和运动性能缺陷。这些结果被认为与人类 IBM 中 β-APP 错误代谢的致病作用一致。

在 IBM 的转基因小鼠模型中，骨骼肌中 β-淀粉样蛋白 42 的表达增加，Kitazawa 等人（2008）观察到给予脂多糖（LPS）后出现急性和慢性炎症的迹象，以及与未治疗小鼠相比运动能力下降的加剧。LPS 活化的糖原合酶激酶 3-β（GSK3B; 605004 ）伴随着磷酸化 tau 和 β-淀粉样蛋白水平的增加。用特定的 GSK3B 抑制剂或锂治疗可降低肌肉磷酸化 tau 水平并部分挽救运动障碍。人类 IBM 肌肉样本显示 GSK3B 和磷酸化 tau 的共定位。用促炎分子处理的小鼠 C2C12 成肌细胞也显示出活化的 GSK3B 和增加的 tau 磷酸化。北泽等人（2008）提出了 IBM 炎症的作用，并将 GSK3B 确定为关键信号分子。