胰岛素样生长因子 1 受体

Flier et al.（1986） 研究了 I 型胰岛素样生长因子（IGF1; 147440 ） 受体的单克隆抗体。

乌尔里希等人（1986）从克隆的 cDNA 中确定了 IGF I 受体的完整一级结构。推导的序列预测了一个 1,367 个氨基酸的受体前体，包括一个 30 个残基的信号肽，该信号肽在新生多肽链的易位过程中被去除。前体的切割产生 α 和 β 亚基，如胰岛素受体（INSR; 147670 ） 的情况。

Salehi-Ashtiani 等人使用体外自我选择技术（2006）鉴定了一种与 IGF1R 基因相关的自切割核酶。

▼ 生化特征

晶体结构

娄等人（2006）报道了 INSR 前 3 个结构域的晶体结构，分辨率为 2.3 埃，并将其与 IGF1R 相应片段的结构进行了比较。他们观察到控制配体特异性和结合的区域存在显着差异。

▼ 基因结构

雅培等人（1992）确定 IGF1R 基因包含 21 个外显子，跨度约为 100 kb。库克等人（1991）分析了启动子区域，发现 5 元侧翼和非翻译区域富含 GC，包含许多潜在的 SP1 和 AP2 结合位点以及甲状腺反应元件，但没有 TATA 或 CCAAT 元件。

▼ 测绘

弗兰克等人（1986）通过在体细胞杂交体中使用 DNA 探针和用于原位杂交，将 IGF1R 基因座分配给 15q25-q26。后一个实验中的大多数谷物都在远端 q26 中。

罗贝克等人（1991）根据一名 15q26.1-qter 缺失和 IGF1R 单合性患者的发现，将 IGF1R 基因定位在染色体 15q26.1 远端。

Poduslo 等人采用将 PCR 和单链构象多态性（SSCP） 分析相结合的方法来识别基因 3 素非翻译区的多态性（1991）确定了 IGF1R 基因的插入/缺失多态性，并证实了定位于染色体 15q25-q26。

Gross（2021）基于 IGF1R 序列（GenBank BC113610 ） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 IGF1R 基因对应到染色体 15q26.3。

▼ 基因功能

普拉格等人（1992）表明突变的人 IGF-I 受体干扰了培养的大鼠垂体细胞中预期的生长激素抑制，从而显示出显性负表型（“显性阴性”概念首先由Herskowitz（1987）明确阐述。他识别出 2 类。第一类包括多聚体蛋白，其活性依赖于寡聚化；多聚体中存在具有完整结合但催化改变的突变亚基域可以取消整个多聚体的功能。第二类涉及单体蛋白质，如果底物受到限制，可能会发生显性负突变；能够结合底物但不能代谢底物的突变体会产生这种效果。）

Dey 等人使用酵母 2 杂交系统（1998）确定了磷脂酰肌醇（PI） 3-激酶的调节亚基 PIK3R3（ 606076 ） 作为 IGF1R 的结合伙伴。他们得出结论，PIK3R3 的 SH2 结构域以激酶依赖性方式与 IGF1R 和 INSR 相互作用，为这两种受体激活 PI 3-激酶提供了替代途径。

Rotem-Yehudar 等人（2001）发现 IGF1R 与突触体相关蛋白 SNAP29（604202） 和EHD1（605888） 相关的证据，EHD1（ 605888 ） 是一种含有对蛋白质-蛋白质相互作用和细胞内分选很重要的基序的蛋白质。通过对大鼠组织的免疫沉淀，他们发现 SNAP29 和 EHD1 存在于与 IGF1R 的复合物中。他们还发现，IGF1 对 EHD1 转染的 CHO 细胞的诱导导致 EHD1 和 IGF1R 在细胞内共定位。

在 15 名胚胎性肿瘤（Wilms 肿瘤、肝母细胞瘤和肾上腺肿瘤）患者中，Howard 等人（1993）检查了 IGF1R 基因表达的印记证据。除了一个正常的幼年肾脏和肝脏及相关肿瘤样本外，所有样本均显示双等位基因表达，这表明人类基因通常不像在小鼠中那样被印记，其中 Igf1r 和 Igf2r 都被印记。霍华德等人的研究中的例外（1993）是一名患有 Beckwith-Wiedemann 综合征（ 130650 ） 的患者，其中在正常肾脏、相关的肾母细胞瘤和外周血淋巴细胞中发现了母体来源的 IGF1R 等位基因的单等位基因表达。通过展示双等位基因表达，Ogawa 等人（1993）同样表明，IGF1R 和 IGF2R（ 147280 ） 基因在人类组织中的母本和父本等位基因中均等表达。

胰岛素样生长因子 I 受体在转化事件中起关键作用。它在大多数恶性组织中高度过表达，在这些组织中它通过提高细胞存活率作为抗凋亡剂发挥作用。p53 基因（ 191170 ） 是人类癌症中最常发生突变的基因，它是一种核转录因子，可阻断细胞周期进程并诱导细胞凋亡。维尔纳等人（1996）报道的实验结果表明突变型 p53 蛋白对启动子活性具有刺激作用，而野生型 p53 抑制 IGF1R 启动子的活性。p53 的这些作用似乎涉及其与基础转录机制成分的相互作用。由于 IGF1R 在细胞周期进程和转化中的核心作用，突变 p53 对 IGF1R 启动子的抑制可能构成肿瘤发生的重要范例（大多数与癌症相关的 p53 突变发生在 p53 分子的中心区域。）

毛尔等人（2000）将 IGF1R 启动子控制下的荧光素酶报告基因与野生型 BRCA1（ 113705 ） 编码表达载体共转染到多个细胞系中。他们观察到所有 3 种测试细胞系中的荧光素酶活性显着降低，表明 BRCA1 以剂量依赖性方式抑制启动子活性。BRCA1 和 SP1（ 189906 ） 在调节 IGF1R 基因中的功能相互作用在施耐德细胞中进行了研究，施耐德细胞是一种缺乏内源性 SP1 的果蝇细胞系。在这些细胞中，BRCA1 抑制了 45% 的 SP1 诱导的 IGF1R 启动子的反式激活。毛尔等人（2000）得出结论，BRCA1 能够抑制许多细胞系中的 IGF1R 启动子，导致受体 mRNA 蛋白水平降低。毛尔等人（2000）假设缺乏反式激活活性的 BRCA1 突变版本可能会抑制 IGF1R 启动子。局部产生或循环的 IGF 激活过表达的受体可能引发肌源性事件，这可能是乳腺癌和卵巢癌病因学中的关键机制。

源自良性前列腺增生的基质细胞（ 600082 ） 合成并分泌可测量水平的胰岛素样生长因子 I 和 II（IGF2; 147470 ）。格兰特等人（1998）使用 RT-PCR 分析证明 I 型受体和 II 型受体的基因在体外由良性基质细胞表达。与 IGF1R 中和抗体 α-IR3（50 microg/mL） 一起孵育可将基质细胞增殖率降低约 60% 至 80%，即使存在刺激性浓度的 IGF 也是如此。添加 IGF1 和 IGF2（500 ng/mL） 可抑制喜树碱诱导的细胞凋亡。作者得出结论，IGF1R 是维持前列腺基质细胞的关键分子，特异性拮抗可能提供一种控制良性前列腺增生的纤维肌肉扩张特征的新方法。

全爱立信等人（2002）研究了 IGF1R 的表达，重点关注其在葡萄膜黑色素瘤细胞生长中的作用（ 155720 ）。他们的数据表明高 IGF1R 表达与转移性疾病导致的死亡之间存在显着关联。由于 IGF1R 主要在肝脏（葡萄膜黑色素瘤转移的优先部位）中产生，因此这些结果表明在治疗上干扰似乎遵循侵袭性临床过程的葡萄膜黑色素瘤中的 IGF1R 的可能性。

Lambooij 等人（2003）证明 IGF1 和 IGF1R 存在于年龄相关性黄斑变性的脉络膜新生血管膜中的毛细血管内皮细胞、视网膜色素上皮细胞和成纤维细胞样细胞中（见153800）。

自我更新和多谱系发育潜力定义了干细胞的独特特性。在体内，这些特性不是自动实现的，有证据表明微环境存在一定程度的外部控制。本德尔等人（2007）证明这两种特性取决于人类胚胎干（ES） 细胞和自体衍生的人类 ES 细胞成纤维细胞样细胞（hdFs） 之间的动态相互作用。ES 细胞和 hdF 均由对胰岛素样生长因子（IGF） 和成纤维细胞生长因子（FGF） 的依赖性定义。IGF1R 表达是人类 ES 细胞独有的，而 FGFR1（ 136350） 表达式仅限于周围的 hdF。阻断 IGF-II/IGF1R 通路降低了人类 ES 细胞的存活率和克隆形成，而抑制 FGF 通路间接导致分化。IGF-II 由响应 FGF 的 hdFs 表达，单独足以维持 ES 细胞培养。这项研究证明了 IGF-II/IGF1R 轴对人类 ES 细胞生理学的直接作用，并确定人类 ES 细胞本身产生的 hdF 定义了多能人类干细胞的干细胞生态位。

乔凡诺等人（2003）发现，含有 GYF 结构域的小鼠 Gigyf1（ 612064 ） 片段与在基础状态下表达 Igf1r 的小鼠成纤维细胞中的 Grb10（ 601523 ） 结合。Igf1 的刺激导致 Gigyf1 与 Grb10 的结合增加，以及 Gigyf1 和 Grb10 与 Igf1r 的瞬时结合，可能是通过 Grb10 的转换因子功能。在稍后的时间点，Gigyf1 解离，但 Grb10 仍与 Igf1r 相关联。Gigyf1 的 Grb10 结合片段的过表达导致 Igf1 刺激的 Igf1r 酪氨酸磷酸化显着增加。乔凡诺等人（2003）得出结论，GRB10 和 GIGYF1 可能协同作用以调节 IGF1R 信号。

使用 PCR，Sun 等人（2014）鉴定了 IRAIN（ 619212 ），一种从人类白血病细胞中的 IGF1R 基因座转录的长链非编码 RNA（lncRNA）。进一步分析表明，IRAIN转录与IGF1R发生反义，起源于IGF1R内含子1的启动子，与IGF1R的启动子和外显子1重叠。等位基因表达分析表明，IRAIN 是印记的，父系等位基因表达而母系等位基因被抑制。IRAIN 在 IGF1R 启动子区域和白血病 KG-1 细胞的内含子增强子中结合染色质 DNA。IRAIN 与这些区域的结合形成了一个染色体内环，这可能允许 IRAIN 积极参与 IGF1R 基因的 2 个远程区域的相互作用。

为了深入了解与核 IGF1R 作用相关的生物学途径，Solomon-Zemler 等人（2019）进行了基于质谱的蛋白质组学分析，确定了良性和恶性乳腺细胞核中 IGF1R 的相互作用物。Solomon-Zemler 等人使用免疫共沉淀和沉默试验的组合（2019）提供了核 IGF1R 和核仁蛋白 NOM1（ 611269 ）之间复杂的双向相互作用的证据。），它在翻译、细胞生长和增殖中起作用。丹磺酰尸胺（一种网格蛋白介导的细胞核内吞作用的抑制剂）对核 IGF1R 易位的抑制降低了 MCF7 细胞核中的 NOM1 水平。另一方面，IGF1R 过表达增强了核部分中的 NOM1 水平。NOM1 沉默导致 IGF1R 生物合成的显着增加。所罗门-泽姆勒等人（2019）得出结论，他们的结果与核 IGF1 信号通路和核仁蛋白 NOM1 之间的生理相关相互作用一致。

格里菲斯等人（2020）显示了 RSV 进入细胞的机制，其中由外向内的信号传导，包括融合前 RSV-F 糖蛋白与 IGF1R 的结合，触发蛋白激酶 C-zeta（PKC-zeta）（PRKCZ; 176982 ） 的激活。这种细胞信号级联将核仁素（NCL; 164035 ） 从细胞核募集到质膜，在质膜上它还与病毒粒子上的 RSV-F 结合。格里菲斯等人（2020）发现抑制 PKC-zeta 激活可防止核仁素向呼吸道类器官培养物中的 RSV 颗粒转移，并减少 RSV 感染小鼠的病毒复制和病理学。

▼ 分子遗传学

参与生长和胰岛素相关表型

大约 10% 的宫内发育迟缓（IUGR） 婴儿仍然很小。阿布扎哈布等人（2003）假设导致 IGF1 抗性（IGF1RES; 270450 ） 的 IGF1R 基因突变可能是某些产前和产后生长失败的基础。在一组 42 名原因不明的 IUGR 和随后身材矮小的患者中，他们发现了一名女孩，该女孩是 IGF1R 错义突变的复合杂合子（R108Q，147370.0001和 K115N，147370.0002）。与对照成纤维细胞相比，从患者身上培养的成纤维细胞的 IGF1 受体功能降低。Abuzzahab 等人在一组 50 名身材矮小且循环 IGF1 浓度升高的儿童中进行了研究（2003）鉴定了 1 个男孩，该男孩在 IGF1R 中具有杂合无义突变（R59X；147370.0003），该突变减少了成纤维细胞上 IGF1 受体的数量。两个孩子都有 IUGR、产后发育不良和轻度发育迟缓；这个男孩还表现出畸形的特征。

川岛等人（2005）对 24 名不明原因的 IUGR 和身材矮小的日本患者进行了 IGF1R 基因突变筛查，并确定了一名错义突变杂合子的女孩（R709Q; 147370.0004 ）。该突变位于切割位点内，导致前体蛋白无法加工成成熟的 IGF1R，也存在于先证者受影响的母亲中。

Inagaki 等人在一名 13.6 岁的 IUGR 和身材矮小的俄罗斯女孩和她身材矮小的姨妈中进行了研究（2007）确定了 IGF1R 基因中错义突变的杂合性（R481Q; 147370.0005 ）。

Fang 等人在患有 IUGR 的黎巴嫩兄弟姐妹中，身材矮小、小头畸形、面部特征畸形、轻度发育迟缓和 IGF1 水平升高（2012）对 IGF1 和 IGF1R 基因进行了测序，并确定了 IGF1R 基因中错义突变的复合杂合性（E121K, 147370.0006和 E234K, 147370.0007）。他们未受影响的近亲父母每个都是杂合子的突变之一。

Gannage-Yared 等人研究了一名 13.5 岁女孩，她的第一代表亲是黎巴嫩人，她患有严重的 IUGR、身材矮小、小头畸形、面部畸形、皮下脂肪减少、轻度发育迟缓和 IGF1 水平升高（2013 年）对 IGF1 和 IGF1R 基因进行了测序，并确定了 IGF1R 基因（R10L；147370.0008）中错义突变的纯合性，她未受影响的父母是杂合子。

Prontera 等人在一名 2 岁意大利女孩中，患有严重的 IUGR、身材矮小、小头畸形、早衰特征、发育迟缓和 IGF1 水平升高（2015）确定了 IGF1R 基因（ 147370.0009 ） 中 c.2201G-T 颠换的纯合性，预计会影响剪接过程。她身材矮小的近亲父母是该突变的杂合子，她的两个祖母也是如此，她们都患有身材矮小和 2 型糖尿病（ 125853 ）。

参与长寿

IGF1 通路或 IGF1 血浆水平的下调与寿命延长有关（见152430）。博纳菲等人（2003 年）检验了 IGF1 反应途径基因的多态性变体的假设，即 IGF1R（G/A，密码子 1013）、PIK3CB（602925）（T/C，-359 bp；A/G，-303 bp）、IRS1（147545）（G/A，密码子 972）和 FOXO1A（136533）（T/C, +97347 bp），在系统性 IGF1 调节和人类长寿中发挥作用。这项调查的主要发现是，在 IGF1R 上至少携带 A 等位基因的受试者的游离血浆 IGF1 水平较低，并且在长寿人群中更具代表性。此外，IGF1R 和 PIK3CB 基因的基因型组合影响游离 IGF1 血浆水平和寿命。IGF1R 基因座的 A 等位基因和 PIK3CB 基因座的 T 等位基因的基因型组合（A+/T+ 受试者）影响 IGF1 血浆水平（A-/T-个体的游离 IGF1 血浆水平最高）以及寿命，以及A+/T+受试者的比例在长寿个体中显着增加。

苏等人（2008）研究了一组德系犹太百岁老人、他们的后代和后代匹配对照的生化、表型和遗传变异，并证明血清 IGF1 的性别特异性增加与百岁女性后代的身材较小有关。IGF1 和 IGF1R 基因的序列分析显示，女性百岁老人中 IGF1R 基因杂合突变的过度表达与对照相关，这与高血清 IGF1 水平和转化淋巴细胞中测量的 IGF1R 活性降低有关。苏等人（2008 年）得出结论，改变 IGF 信号通路的 IGF1R 遗传变异可能在调节人类寿命方面发挥作用。

排除研究

拉斯穆森等人（2000）认为 IGF1 和 IGF1R 基因是低出生体重、胰岛素抵抗和 2 型糖尿病的候选基因。在来自 82 个丹麦 II 型糖尿病家族先证者的基因组 DNA 中，他们没有发现预测 IGF1 或 IGF1R 基因氨基酸序列变化的突变，尽管发现了几个沉默和内含子多态性。作者得出结论，在丹麦人群中，IGF1 和 IGF1R 编码区的变异性与出生体重降低、胰岛素敏感性指数或 II 型糖尿病无关。

▼ 细胞遗传学

罗贝克等人（1991）描述了一名患有染色体 15q26.1-qter 缺失（ 612626 ） 和 IGF1R 基因单合子的患者。患者的临床特征包括宫内发育迟缓（IUGR）、小头畸形、小颌畸形、肾脏异常、肺发育不全和生长发育迟缓。作者回顾了具有相似 15 号染色体缺失的患者的临床发现，并推测 IGF1R 等位基因的缺失可能与在他们的患者和其他具有远端 15q 缺失的患者中观察到的严重 IUGR 和产后生长缺陷有关。

大久保等人（2003）报告了 2 名出现异常生长的 IGF1R 等位基因数量改变的儿童。病例 1 是一名宫内发育迟缓、产后发育迟缓和反复低血糖的女孩。垂体功能测试正常，但核型分析发现 15q26.2 缺失，使用 IGF1R 探针的 FISH 研究显示只有一个 IGF1R 基因。病例 2 胎龄较大，出生体重和身长在 97% 或以上，出生后早期生长迅速。他有一条重组染色体 15，在 15q（q25-qter） 处含有部分重复。使用相同探针的 FISH 研究显示 IGF1R 基因有 3 个拷贝。在线粒体活性测定中，来自仅具有 1 个 IGF1R 等位基因的受试者的皮肤成纤维细胞显示出较慢的生长，

瓦伦坎普等人（2008）报道了一名 15 岁女孩，其 15q26.2-qter 杂合缺失，包括 IGF1R 基因，她的胎龄小于胎龄，表现出持续的出生后生长迟缓、小头畸形和 IGF1 水平升高。她从 5 岁开始接受生长激素治疗，这导致了良好的生长反应和正常的成年身高。

▼ 动物模型

果蝇基因“胰岛素样受体”（InR） 与哺乳动物胰岛素受体同源。鞑靼人等（2001）描述了突变 InR 的异种等位基因亚型基因型，其产生的矮小雌性成年寿命延长高达 85%，而矮小的雄性则降低了晚期特定年龄死亡率。用保幼激素类似物治疗长寿的 InR 侏儒可以恢复野生型对照的预期寿命。鞑靼人等（2001）得出结论，由 InR 信号通路突变引起的保幼激素缺乏足以延长寿命，并且在果蝇中，胰岛素样配体通过延缓生长或激活特定内分泌组织非自主地介导衰老。

为了直接定义 Igf1 的作用，Kulkarni 等人（2002）创造了一只具有 β 细胞特异性敲除 Igf1r 的小鼠。Igf1r -/- 小鼠的 β 细胞生长和发育正常，但胰岛细胞中的葡萄糖转运蛋白 Glut2（SLC2A2; 138160 ） 和编码 β 细胞中葡萄糖激酶的 Gck（ 138079 ） 的表达降低。结果是葡萄糖刺激的胰岛素分泌缺陷和葡萄糖耐量受损。因此，证明 Igf1r 对胰岛 β 细胞发育并不重要，但参与了分化功能的控制。

植木等人（2006）创造了仅在胰腺 β 细胞中缺乏 Insr 和 Igf1r 的小鼠。这些小鼠出生时具有正常的胰岛细胞补充，但在出生后 3 周，它们患上了糖尿病，这与在单个突变体中观察到的轻度表型形成对比。在 2 周龄时，血糖正常的 β 细胞特异性双基因敲除小鼠的 β 细胞质量减少，磷酸化 Akt1（ 164730 ） 和转录因子 MafA（610303） 的表达减少，胰岛细胞凋亡增加，β 细胞功能严重受损。化合物敲除的分析表明，胰岛素信号传导在调节 β 细胞质量中起主导作用。植木等人（2006）得出的结论是，依赖胰岛素​​和 IGF1 的途径对 β 细胞的发育并不重要，但这些激素在 β 细胞中的作用丧失会导致糖尿病。

费尔南德斯等人（2001 年）开发了过表达显性失活 IGF1R 的转基因小鼠，其中包含一种消除 ATP 酶活性的突变，专门针对骨骼肌。他们发现突变 IGF1R 会损害正常内源性 IGF1R 和胰岛素受体的功能，并且过度表达突变 IGF1R 的小鼠会出现胰岛素抵抗和胰腺 β 细胞功能障碍，然后是糖尿病。通过免疫共沉淀实验，Fernandez 等人（2001）显示突变体和正常 IGF1R 半感受器之间以及突变体 IGF1R 和 INSR 之间的相互作用（ 147670），表明形成了非功能性混合受体。通过生化分析，他们表明突变的半感受器不能自磷酸化，从而消除了杂合受体的正常功能。

为了确定缺氧细胞死亡的遗传决定因素，Scott 等人（2002）筛选了秀丽隐杆线虫中的耐缺氧突变体，发现胰岛素/胰岛素样生长因子受体同源基因 daf2 的特定功能降低突变体具有极强的耐缺氧性。缺氧抗性在缺氧暴露前被急性诱导，并且通过 AKT1/PDK1/叉头转录因子通路与调节寿命和抗逆性的信号通路重叠但不同于信号通路介导。daf2 野生型的选择性神经元和肌肉表达恢复了缺氧性死亡，功能突变体的 daf2 减少防止了缺氧诱导的肌肉和神经元细胞死亡，证明了胰岛素/胰岛素样生长因子受体调节在预防神经元和肌细胞缺氧损伤方面的潜力.

刘等人（1993）通过靶向破坏产生了缺乏 Igf1r 的小鼠。纯合突变体在出生时死于呼吸衰竭并表现出严重的生长缺陷（约为正常大小的 45%）。除了包括肌肉在内的 Igf1r -/- 胚胎中的广泛器官发育不全和骨化发育延迟外，在中枢神经系统和表皮中观察到与正常的偏差。霍尔森伯格等人（2003）研究了杂合 Igf1r 基因敲除小鼠（Igf1r +/-），发现它们的寿命比野生型同窝小鼠平均长 26%。雌性 Igf1r +/- 小鼠的寿命比野生型雌性小鼠长 33%，而同等雄性小鼠的寿命增加 16%，这在统计学上并不显着。长寿的 Igf1r +/- 小鼠没有出现侏儒症，它们的能量代谢正常，它们的营养摄取、体力活动、生育能力和繁殖不受影响。Igf1r +/- 小鼠对氧化应激表现出更强的抵抗力，这是一种已知的衰老决定因素。霍尔森伯格等人（2003）得出结论，Igf1 受体可能是哺乳动物寿命的中心调节剂。

内夫等人（2003）证明了胰岛素受体酪氨酸激酶家族，包括 INSR、IGF1R 和 IRR（ 147671 ），是男性性腺出现和男性性别分化所必需的。所有 3 种受体均发生突变的 XY 小鼠发育出卵巢并显示出完全的雌性表型。Sry（ 480000 ） 和早期睾丸特异性标志物 Sox9（ 608160 ） 的表达降低表明胰岛素信号通路是男性性别决定所必需的。

近藤等人（2003）观察到，在相对缺氧后，具有血管内皮细胞特异性敲除胰岛素受体（VENIRKO） 的小鼠与对照组相比，视网膜新生血管减少了 57%，这与血管介质 VEGF 的缓慢上升有关（ 192240 ）、eNOS（NOS3; 163729 ） 和 endothelin-1（EDN1; 131240 ）。具有血管内皮细胞特异性敲除 Igf1 受体（VENIFARKO） 的小鼠仅显示出 34% 的新生血管减少和非常适度的介质生成减少。近藤等人（2003）得出结论，内皮中的胰岛素和 IGF1 信号传导均通过血管介质的表达在视网膜新生血管形成中发挥作用，其中胰岛素具有更大的作用。

胰岛素受体途径的信号转导与多种脊椎动物和无脊椎动物模型的寿命调节有关，因此被认为是控制高等真核生物衰老的一种广泛保守的机制。韦塞尔斯等人（2004）解决了器官特异性基因效应在多大程度上参与寿命的问题。黑腹果蝇被认为非常适合这些研究，不仅因为它的寿命短和遗传多样性，还因为它包含一个与衰老相关的简单器官，即心脏，它由高度保守的分子机制形成并经历，如在人类中，随着年龄的增长，生理会发生变化。韦塞尔斯等人（2004）描述了老化果蝇心脏功能的进行性变化：静息心率降低和压力引起的心力衰竭率增加。当胰岛素样肽的全身水平降低以及唯一受体 IGF1R 的同源物或其底物 Chico 发生突变时，这些与年龄相关的变化在长寿果蝇中被最小化或不存在。此外，通过过度表达磷酸酶 PTEN（ 601728 ） 或叉头转录因子 FOXO（ 136533 ），仅在心脏中干扰胰岛素-IGF 受体信号传导，可防止心脏功能随着年龄的增长而下降。因此，除了对寿命的系统性影响外，胰岛素-IGF 信号还直接和自主地影响依赖于年龄的器官生理和衰老。

▼ 等位基因变体（ 9个精选示例）：

.0001 胰岛素样生长因子 I，抗性
IGF1R、ARG108GLN
在 42 名不明原因的宫内发育迟缓和随后身材矮小的患者中，有 1 名是Abuzzahab 等人（2003）确定了 IGF1R 基因外显子 2 中 2 个突变的复合杂合性：arg108 到 gln（R108Q） 替换和 lys115 到 asn（K115N; 147370.0002 ） 替换。在 4.5 岁时，她的血清 IGF1（147440）浓度正常，但后来发现升高，提示 IGF1 抵抗（IGF1RES；270450）。

.0002 胰岛素样生长因子 I，抗性
IGF1R、LYS115ASN
讨论了在对胰岛素样生长因子-1（IGF1RES; 270450 ）具有抗性的患者中以复合杂合状态发现的 IGF1R 基因中的 lys115 到 asn（K115N） 突变， Abuzzahab 等人（2003），见147370.0001。

.0003 胰岛素样生长因子 I，抗性
IGF1R、ARG59TER
Abuzzahab 等人在 50 名身材矮小儿童中的 1 名男孩循环 IGF1 浓度升高（IGF1RES；270450）（2003）在 IGF1R 基因中发现了一个 arg59-to-ter（R59X） 突变，它减少了成纤维细胞上 IGF1 受体的数量。先证者的母亲和一个半同胞在出生时都小于胎龄，也携带了 R59X 突变。

雷尔等人（2006 年）重新研究了Abuzzahab 等人的 2 个同父异母的兄弟和他们的母亲（2003）已经确定了 R59X 突变。除了身材矮小，两个男孩都表现出原发性小头畸形、畸形面部特征和轻度智力低下；他们的母亲在学校也被耽误了。患者成纤维细胞的体内和体外 IGF1 抗性表明人 IGF1R 基因剂量效应不仅涉及 IGF1R，还涉及 IGF1R/胰岛素受体（INSR; 147670 ） 杂合体。雷尔等人（2006）得出结论，IGF1R 蛋白和 IGF1R/INSR 杂合受体的丰度可能对人体生长、器官功能和葡萄糖代谢产生影响。

.0004 胰岛素样生长因子 I，抗性
IGF1R、ARG709GLN
Kawashima 等人研究了一名 6 岁的日本女孩和她的母亲，她们都出生时患有宫内发育迟缓（IUGR） 并且身材矮小（IGF1RES; 270450 ）（2005）在 IGF1R 基因中发现了一个杂合的 arg709-to-gln（R709Q） 突变，该突变将切割位点从 arg-lys-arg-arg 更改为 arg-lys-gln-arg。女儿也被诊断出智力低下。来自母亲的成纤维细胞含有更多的 IGF1R 前受体蛋白和不太成熟的 β 亚基蛋白，与对照组相比，IGF1 刺激的 [3H] 胸苷掺入和 IGF1R β 亚基自磷酸化均较低（p 小于 0.05）。作者得出的结论是，这种突变导致 IGF1R 前受体无法加工成成熟的 IGF1R，从而导致 IGF1 受体功能障碍。

.0005 胰岛素样生长因子 I，抗性
IGF1R、ARG481GLN
Inagaki 等人在一名患有宫内和产后发育迟缓的 13 岁女孩中表现出血清 IGF I 水平升高（IGF1RES；270450）（2007）确定了 IGF1R 基因外显子 7 中 1577G-A 过渡的杂合性，导致 arg481 到 gln（R481Q） 取代。该突变也出现在女孩的姨妈身上，她身材矮小（-5 SD）；未报告先证者母亲的突变状态。转染的 NIH-3T3 成纤维细胞的功能分析显示 IGF1R β-亚基磷酸化以及 ERK1/2（ 601795 / 176948 ） 和 AKT（见164730 ） 的倍数增加水平降低） 磷酸化，伴随着细胞增殖减少，与野生型 IGF1R 相比，突变体过度表达。

.0006 胰岛素样生长因子 I，抗性
IGF1R、GLU121LYS
在一名患有宫内发育迟缓、身材矮小、小头畸形、面部特征畸形、轻度发育迟缓和 IGF1 水平升高（IGF1RES; 270450 ） 的黎巴嫩兄弟姐妹中，Fang 等人（2012）确定了 IGF1R 基因错义突变的复合杂合性：外显子 2 中的 c.361G-A 转换，导致 glu121 到赖氨酸（E121K） 取代，以及外显子 3 中的 c.700G-A 转换，导致 glu234-to-lys（E234K; 147370.0007） 替代。他们未受影响的近亲父母每个都是杂合子的突变之一。对患者成纤维细胞的分析显示，与对照组相比，加工的 α 和 β 亚基减少了 80%；相比之下，他们母亲的成纤维细胞中的 IGF1R 前体和 α 和 β 亚基是 E121K 的杂合子，与对照没有区别。在转染的 HEK293 细胞中，与野生型相比，E121K 突变体的 ERK 活化显着降低，并且 ERK 活化与 E234K 突变体的载体相当。与这些发现一致，患者成纤维细胞对 IGF1 刺激的反应很差，与对照成纤维细胞相比，AKT 活化减少了 85%。哥哥在青春期患上了需要胰岛素的糖尿病（见222100），而姐姐在 5 岁时死于伯基特淋巴瘤（见113970）。

.0007 胰岛素样生长因子 I，抗性
IGF1R、GLU234LYS
讨论 IGF1R 基因外显子 3 中的 c.700G-A 转换，导致 glu234 到赖氨酸（E234K） 取代，在 2 个对胰岛素样生长因子 I 有抗性的同胞中发现了复合杂合状态（IGF1RES；270450），方等人（2012），见147370.0006。

.0008 胰岛素样生长因子 I，抗性
IGF1R、ARG10LEU
Gannage-Yared 等人对一名 13.5 岁的黎巴嫩女孩宫内发育迟缓、身材矮小、小头畸形、五官畸形、皮下脂肪减少、轻度发育迟缓和 IGF1 水平升高（IGF1RES；270450）进行了研究（2013 年）鉴定了 IGF1R 基因外显子 2 中 c.119G-T 颠换（c.119G-T，NM_000875）的纯合性，导致配体内高度保守残基的 arg10 到 leu（R10L）取代-结合 L1 域。她未受影响的堂兄父母都是该突变的杂合子。对患者皮肤成纤维细胞的分析显示，与对照细胞相比，IGF1R 的与 IGF 结合相关的自磷酸化减少但并未消除，并且需要更高的 IGF1 剂量才能达到相似水平的 AKT 磷酸化。

.0009 胰岛素样生长因子 I，抗性
IGF1R，c.2201G-T，EX10
Prontera 等人对一名患有严重宫内发育迟缓、身材矮小、小头畸形、早衰特征、发育迟缓和 IGF1 水平升高（IGF1RES; 270450 ）的 2 岁意大利女孩进行了研究（2015）在 IGF1R 基因中外显子 10 的最后一个核苷酸处鉴定了 c.2201G-T 颠换（c.2201G-T，NM_000875.4）的纯合性。对扩增产物的直接测序揭示了一种异常异构体，该异构体产生了一种含有 25 个额外氨基酸的突变蛋白（Pro733_Arg734ins25）。她身材矮小的近亲父母是该突变的杂合子，她的两个祖母也是如此，她们都患有身材矮小和 2 型糖尿病。与对照组相比，来自患者及其父亲的成纤维细胞系显示出自身磷酸化受损以及 IGF1 和胰岛素-AKT 下游信号通路的激活减少，患者细胞的损伤比她父亲的更大。